ES2267841T3 - Uso de una derivado de alfa-halogeno-acriloil distamicina para la preparacion de un medicamento para el tratamiento del cancer. - Google Patents

Uso de una derivado de alfa-halogeno-acriloil distamicina para la preparacion de un medicamento para el tratamiento del cancer. Download PDF

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Abstract

Uso de un derivado a-halógeno-acriloil distamicina seleccionado entre N-(5-{[(5-{[(5-{[(2- {[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1- metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H- pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4- [(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2- carboxamida y N-(5-{[(5-{[(5-{[(2- {[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1- metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H- pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4- [(2-cloroacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2- carboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer gastro-esofágico, cáncer de hígado y tracto biliar y cáncer pancreático; cáncer de próstata; cáncer testicular; melanoma maligno; cáncer cervical; cáncer de cabeza y cuello; sarcoma de Kaposi; carcinoma renal y linfoma mediante un programa que comprende la infusión intravenosa del medicamento como una única administración cada tres o cuatro semanas enuna cantidad desde aproximadamente 0, 85 mg/m2 hasta aproximadamente 20 mg/m2 de área superficial del cuerpo, o semanalmente durante tres semanas consecutivas cada cuatro o cinco semanas en una cantidad desde aproximadamente 0, 3 mg/m2/semana hasta aproximadamente 7 mg/m2/semana.

Description

Uso de un derivado de \alpha-halógeno-acriloil distamicina para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
La presente invención se refiere, en general, al tema del tratamiento del cáncer y, más en particular, se refiere a una terapia antitumoral que comprende la administración de derivados \alpha-bromo - y \alpha-cloro-acriloil distamicina.
La distamicina A es una sustancia antibiótica con actividad antiviral y antiprotozoica, con una estructura polipirrólica [Nature 203: 1064 (1964); J. Med. Chem. 32: 774-778 (1989)]. Varios análogos de la distamicina A, en adelante nos referimos brevemente a ellos como derivados de distamicina, son conocidos por la técnica como agentes citotóxicos útiles en la terapia antitumoral.
La solicitud de patente internacional WO 98/04524, en nombre del mismo solicitante, revela derivados acriloil distamicina en los que la mitad amidino de la distamicina se substituye opcionalmente por grupos terminales que contienen nitrógeno tales como, por ejemplo, cianamidino, N-metilamidino, guanidino, carbamoil, amidoxima, ciano.
Con esto, se indica el uso de derivados \alpha-cloro, bromo acriloil-distamicina según la reivindicación 1 en la terapia antitumoral, caracterizado porque el medicamento se administra convenientemente de acuerdo con una dosis particular y un programa de régimen que permite un tratamiento eficaz de los tumores, según la reivindicación 1.
Por consiguiente, un primer objeto de la presente invención es el uso de un derivado \alpha-halógeno-acriloil distamicina de fórmula (I)
1
en la que:
R es un átomo de bromo o cloro;
o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos;
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores mediante un programa que comprende la infusión intravenosa del medicamento como una única administración cada tres o cuatro semanas en una cantidad desde aproximadamente 0,85 mg/m^{2} hasta aproximadamente 20 mg/m^{2} de área superficial del cuerpo, o semanalmente durante tres semanas consecutivas cada cuatro o cinco semanas en una cantidad desde aproximadamente 0,3 mg/m^{2}/semana hasta aproximadamente 7 mg/m^{2}/semana.
Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) son aquellas con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, acético, propiónico, succínico, malónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico.
Los compuestos de fórmula (I) según la presente invención, opcionalmente en forma de sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente con ácido clorhídrico, son:
Hidrocloruro de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)
amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (código interno PNU 166196); e
hidrocloruro de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-cloroacriloil)amino]-1-metil-1H-
pirrol-2-carboxamida.
Según una realización preferible de la presente invención, en adelante se proporciona el uso del compuesto de fórmula (I) en el que R es un átomo de bromo, es decir, el compuesto de fórmula (I) indicado anteriormente como PNU 166196.
Los compuestos de arriba son conocidos, o se preparan fácilmente según métodos conocidos, como se indica, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional WO 98/04524 mencionada anteriormente.
Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un método de tratamiento para un mamífero, incluyendo humanos, que sufre de tumores según la reivindicación 1, que comprende la administración del derivado distamicina de fórmula (I) a dicho mamífero, por infusión intravenosa como una única administración cada tres o cuatro semanas en una cantidad desde aproximadamente 0,85 mg/m^{2} hasta aproximadamente 20 mg/m^{2} de área superficial del cuerpo, o semanalmente durante tres semanas consecutivas cada cuatro o cinco semanas en una cantidad desde aproximadamente 0,3 mg/m^{2}/semana hasta aproximadamente 7 mg/m^{2}/semana.
Por supuesto, el intervalo exacto de la dosis dependerá de varios factores que incluyen, por ejemplo, la edad, el peso y el estado del paciente tratado.
Los derivados de distamicina de fórmula (I) se administran preferiblemente como una infusión intravenosa, por ejemplo durante aproximadamente 10 minutos y usando una bomba programable de infusión continua o bolsas de infusión intravenosa.
El régimen de administración actual es particularmente efectivo frente una variedad de tumores que incluyen, por ejemplo, tumores sólidos como tumores gastrointestinales, por ejemplo, cáncer colorectal, cáncer gastro-esofágico, cáncer de hígado y tracto biliar y cáncer pancreático; cáncer de próstata; cáncer testicular; cáncer de pulmón; cáncer de mama; melanoma maligno; cáncer ovárico; cáncer uterino incluyendo cáncer cervical; cáncer de cabeza y cuello; cáncer de vejiga; sarcomas y osteosarcoma; sarcoma de Kaposi incluyendo sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA; carcinoma renal; tumores hematopoiéticos malignos tales como leucemia y linfoma; incluyendo los linfomas relacionados con el SIDA.
Como se indica anteriormente, los compuestos de fórmula (I) se usan en la preparación de un medicamento, en forma de una composición farmacéutica, para el uso en el tratamiento de tumores.
Las composiciones farmacéuticas pueden contener una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), como el ingrediente activo, en asociación con uno o varios portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables y se preparan normalmente siguiendo los métodos convencionales conocidos por la técnica.
Como ejemplo, las disoluciones para la inyección o infusión intravenosa pueden contener agua estéril como portador o, preferiblemente, pueden estar en forma de disoluciones acuosas salinas isotónicas estériles.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden suministrar como unidades de polvo liofilizado para la inyección, conteniendo la cantidad apropiada de principio activo, que se tiene que reconstituir antes del uso.
Además, los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de ellos se puede administrar, según el programa de tratamiento indicado arriba, opcionalmente con otros agentes antitumorales, como una preparación combinada para el uso separado, simultáneo o secuencial en la terapia contra el cáncer.
Los agentes antitumorales adicionales de arriba incluyen, por ejemplo, agentes alquilantes, inhibidores topoisomerasa I y II, agentes antimicrotubulares y antimetabolitos.
Por ejemplo, son agentes antitumorales específicos las mostazas como melfalan, clorambucil, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida y busulfan; nitrosoureas como carmustina, lormustina, semustina y fotemustina; tetrazinas tales como dacarbazina y temozolomida; aziridinas como tiotepa y mitomicina C; derivados de platino tales como cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, nedaplatino y lobaplatino; derivados de camptotecina como CPT-11, topotecan, 9-aminocamptotecina, 9-nitro-camptotecina y 10,11-metilendioxi-camptotecina; derivados de antraciclina como doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, nemorubicina e idarubicina; los compuestos de podofilotoxina etopósido y tenipósido; derivados de antraquinona como mitoxantrona y losoxantrona; derivados acridina como amsacrina y actinomicina D; taxanos como paclitaxel o docetaxel; alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina; estramustina; antifolatos como metotrexato, trimetrexato, tomudex; 5-fluoropirimidinas tales como 5-FU, floxuridina, ftorafur y capecitabina; análogos de citidina como citarabina, azacitidina y
gemcitabina.
Con la intención de ilustrar la presente invención, a continuación se proporcionan los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Infusión intravenosa de hidrocloruro de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacri- loil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (código interno PNU 166196) como única administración cada tres semanas
Se llevó a cabo un ensayo farmacológico de fase I para investigar la administración iv del compuesto del título, dada como una única administración cada tres semanas a pacientes con tumores sólidos.
La dosis de partida de 0,85 mg/m^{2} se escaló inicialmente en un diseño acelerado (aumento de dosis del 100%; 1 nivel paciente/dosis) y después mediante un escalado de dosis convencional en cohortes de 3-6 pacientes. Hasta este momento han entrado 11 pacientes y se ha evaluado la toxicidad en 25 ciclos de niveles de dosis 0,85, 1,7, 3,4, 5,1 y 7,5 mg/m^{2}.
Un paciente que sufría de sarcoma gastrointestinal y fue tratado a un nivel de dosis de 5,1 mg/m^{2} obtuvo una respuesta parcial.
Ejemplo 2 Infusión intravenosa de hidrocloruro de N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromo- acriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida (código interno PNU 166196) administrada semanalmente durante tres semanas consecutivas cada cuatro semanas
Se llevó a cabo un ensayo farmacológico de fase I para investigar la administración iv del compuesto del título, administrada semanalmente durante tres semanas consecutivas cada cuatro semanas a pacientes con tumores sólidos.
La dosis de partida de 0,3 mg/m^{2}/semana se escaló inicialmente en un diseño acelerado (aumento de dosis del 100%; 1 nivel paciente/dosis) y después mediante un escalado de dosis convencional en cohortes de 3-6 pacientes. Hasta este momento han entrado 6 pacientes y se ha evaluado la toxicidad en 17 ciclos de niveles de dosis 0,3, 0,6, 1,2, 2,4 y 4,8 mg/m^{2}/semana.

Claims (5)

1. Uso de un derivado \alpha-halógeno-acriloil distamicina seleccionado entre
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-
metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida y
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-
metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-cloroacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos
en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer gastro-esofágico, cáncer de hígado y tracto biliar y cáncer pancreático; cáncer de próstata; cáncer testicular; melanoma maligno; cáncer cervical; cáncer de cabeza y cuello; sarcoma de Kaposi; carcinoma renal y linfoma mediante un programa
que comprende la infusión intravenosa del medicamento como una única administración cada tres o cuatro semanas en una cantidad desde aproximadamente 0,85 mg/m^{2} hasta aproximadamente 20 mg/m^{2} de área superficial del cuerpo, o semanalmente durante tres semanas consecutivas cada cuatro o cinco semanas en una cantidad desde aproximadamente 0,3 mg/m^{2}/semana hasta aproximadamente 7 mg/m^{2}/semana.
2. Uso según la reivindicación 1 en el que las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) son aquellas con ácidos inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, acético, propiónico, succínico, malónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, p-toluenosulfónico.
3. Uso según la reivindicación 2 en el que la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula (I) es la sal de ácido clorhídrico.
4. Uso según la reivindicación 1 que comprende además un agente antitumoral adicional como una preparación combinada para la terapia simultánea, separada o secuencial contra el cáncer.
5. Uso según la reivindicación 4 en el que el agente antitumoral adicional se selecciona del grupo consistente en melfalan, clorambucil, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, busulfan, carmustina, lormustina, semustina, fotemustina, dacarbazina, temozolomida, tiotepa, mitomicina C, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, nedaplatino, lobaplatino, camptotecina, CPT-11, topotecan, 9-aminocamptotecina, 9-nitro-camptotecina, 10,11-metilendioxi-camptotecina, doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, nemorubicina, idarubicina, etopósido, tenipósido, mitoxantrona, losoxantrona, amsacrina, actinomicina D, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, estramustina, metotrexato, trimetrexato, tomudex, 5-FU, floxuridina, ftorafur, capecitabina, citarabina, azacitidina y gemcitabina, y derivados de ellos.
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