MXPA03002824A - Terapia antitumoral que comprende derivados de distamicina. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con un esquema de administración que comprende la administración intravenosa de un a-halógeno-acriloil distamicina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La anterior administración permite el tratamiento de una variedad de tumores en los mamífer

Description

TERAPIA ANTITUMORAL QUE COMPRENDE DERIVADOS DE DISTAMICINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención ge relaciona, en general, con el campo de tratamiento del cáncer y, más particularmente, esta se relaciona con una terapia antitumoral que comprende la administración de derivados de a-bromo- y a-cloro-acriloil distamicina . La distamicina A es una sustancia antibiótica con actividad antiviral y antiprotozoaria, que tiene una estructura de polipirrol [Nature 203: 1064 (1964) ; J. Med. Chem. 32: 774-778 (1989)] . Varios análogos de la distamicina A, denominados a continuación en forma abreviada derivados de distamicina, son conocidos en el arte como agentes citotóxicos útiles en el tratamiento antitumoral. La solicitud de patente internacional O 98/04524, a nombre del mismo solicitante y se incorporada a la presente como referencia, revela derivados de acriloil distamicina en donde la mitad amidino de la distamicina se reemplaza opcionalmente por grupos terminales que contienen nitrógeno, tales como, por ejemplo, cianamidino, N-met ilamidino , guanidino, carbamoilo, amidoxima, ciano y los similares. Con la presente se provee un medicamento que comprende los derivados de a-halógeno-acriloil distamicina, que se REF: 145727 usará en la terapia antitumoral, caracterizado porque el medicamento es administrado convenientemente de acuerdo con una dosis y un régimen programado de administración particular, que permiten un tratamiento eficaz de los tumores . Por lo tanto, un primer ob eto de la presente invención es el uso de un derivado de a-halógeno-acriloil distamicina de fórmula (I) : en donde : R es un átomo de bromo o cloro; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores mediante un esquema de dosificación que comprende la infusión intravenosa del medicamento como una sola administración cada tres o cuatro semanas en una cantidad de desde aproximadamente 0.85 mg/m2 a aproximadamente 20 mg/m2 de área superficial corporal, o semanalmente durante tres semanas consecutivas cada cuatro o cinco semanas en una cantidad de desde aproximadamente 0.3 mg/m2/semana a aproximadamente 7 mg/m2/semana . La presente invención incluye dentro de su alcance el uso de los posibles isómeros cubiertos por los compuestos de fórmula (I), considerados separadamente o mezclados, así como también los metabolitos y los bio-precursores farmacéuticamente aceptables, conocidos también como profármacos, de los compuestos de la fórmula (I) . Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son aquellas con ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, acético, propiónico, succínico, malónico, cítrico, tartárico, metansulfónico , p-toluensulfónico y los similares. Ejemplos específicos de los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la presente invención, opcionalmente en forma de sales farmacéuticamente aceptables, preferentemente con ácido clorhídrico, son: clorhidrato de N- (5- { [ (5- { [ (5- { [ (2- { [amino (imino) metil] -amino} etil ) amino] carbonil } - 1 -metil - lH-pi rol -3 - il ) amino] -carbonil } - 1 -metil- lH-pirrol-3 -il ) amino] carbonil } - 1 -metil -1H-pirrol -3-il) -4 - [ (2 -bromoacriloil ) amino] - 1 -metil - lH-pirrol -2 -carboxamida (código interno PNU 166196) ; y clorhidrato de N- (5- { [ (5- { [ (5- { [ (2- { [amino (imino) metil] -amino} etil ) amino] carbonil } - 1 -metil - lH- i rol -3 - il ) amino] -carbonil } - 1 -metil - lH-pirrol- 3 - il ) mino] carbonil } - 1 -metil - 1H-pirrol -3-il) -4 - [ (2 -cloroacriloil ) mino] - 1 -metil -lH-pirrol -2 -carboxamida.

De acuerdo con una modalidad preferida de la invención, se provee con la presente el uso del compuesto de fórmula (I) en donde es un átomo de bromo, es decir, el compuesto de fórmula (I) indicado anteriormente como PNU 166196. Los compuestos anteriores indicados son conocidos o se preparan fácilmente de acuerdo con métodos conocidos como se informa, por ejemplo, en la solicitud de patente internacional anterior mencionada, WO 98/04524, que se incorpora a la presente como referencia. Un aspecto adicional de la presente invención es proveer un método para tratar a un mamífero, incluyendo a los seres humanos, que presenta un tumor, que comprende administrar los derivados de distamicina de fórmula (I) al mamífero, por infusión intravenosa como una sola administración cada tres o cuatro semanas en una cantidad de desde aproximadamente 0.85 mg/m2 a aproximadamente 20 mg/m2 de área superficial corporal, o semanalmente durante tres semanas consecutivas cada cuatro o cinco semanas en una cantidad de desde aproximadamente 0.3 mg/m2/semana a aproximadamente 7 mg/m/semana . El intervalo de dosis exacto dependerá ciertamente de varios factores incluyendo, por ejemplo, la edad, el peso y las condiciones del paciente que será tratado. Los derivados de distamicina de fórmula (I) son administrados preferentemente como una infusión intravenosa, por ejemplo, durante aproximadamente 10 minutos y mediante el uso de una bomba de infusión continua programable o bolsas de infusión intravenosa continua. El presente régimen de administración es particularmente efectivo contra una variedad de tumores incluyendo, por ejemplo, tumores sólidos tales como los tumores gastrointestinales, p.ej., cáncer colorrectal, cáncer gastroesofágico , cáncer de hígado y cáncer del tracto biliar y pancreático; cáncer prostético, cáncer testicular; cáncer pulmonar, cáncer de mama; melanoma maligno, cáncer ovárico, cáncer uterino incluyendo cáncer cervical; cáncer de la cabeza y del cuello; cáncer de vejiga, sarcomas y osteosarcoma; sarcoma de Kaposi incluyendo el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA; carcinoma renal; tumores malignos hematopoyét icos tales como leucemia y linfoma, incluyendo linfornas relacionados con el SIDA. Como se indicó anteriormente, los compuestos de fórmula (I) se usan en la preparación de un medicamento, en forma de una composición f rmacéutica, para usarlas en el tratamiento de tumores. Las composiciones farmacéuticas pueden contener una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) , como el ingrediente activo, en asociación con uno o más vehículos y/o excipientes f rmacéuticamente aceptables y se preparan generalmente siguiendo métodos convencionales conocidos en el arte.

Como un ejemplo, las soluciones para infusión o inyección intravenosa pueden contener agua estéril como un vehículo, o, preferentemente, pueden encontrarse en forma de soluciones salinas isotónicas acuosas estériles. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser suministrados también como unidades de polvo liofilizado para inyección que contienen una cantidad apropiada de ingrediente activo, que se reconstituirá antes del uso. Además, los compuestos de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden ser administrados de acuerdo con el régimen de tratamiento indicado anteriormente, de manera opcional con otros agentes antitumorales , como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia anticáncer. Los agentes antitumorales adicionales indicados anteriormente, incluyen, por ejemplo, agentes de alquilación, inhibidores de la topoisomerasa I y II, agentes antimicrotubulares y antimetabolitos . Como un ejemplo, los agentes antitumorales específicos son mostazas tales como melfalán, clorambucil, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida y busulfán; nitrosoureas tales como carmustina, lormustína, semustina y fotemustina; tetrazinas tales como dacarbazina y temozolomid ; aziridinas tales como tiotepa y mitomicina C; derivados de platino, tales como cisplatino, carboplatino , oxaliplatino , nedaplatino y lobaplatino; derivados de camptotecina tales como CPT-11, Topotecan, 9-aminocamptotecina, 9-nitro-camptotecina y 10 , 11-metilendioxi-camptotecina ; derivados de antraciclina tales como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina , nemorrubicina e idarrubicina los compuestos de podofilotoxina , etopósido y tenipósido; derivados de antraquinona como mitoxantrona y losoxantrona ; derivados de acridina como amsacrina y actinomaicina D; taxanos tales como paclitaxel o docetaxel; alcaloides de vinca tales como vincristina, vinblastina, vindesina, vinorrelbina; estramustina; antifolatos tales como metotrexato, trimetrexato , tomudex; 5 -fluoropiri idinas tales como 5-FU, floxuridina, ftorafur y capecitabina ; análogos de citidina tales como citarabina, azacitidina y gemcitabina. Con el objeto de ilustrar la presente invención, sin limitarla, se proveen en la presente los siguientes ejemplos. Ej emplo 1 Infusión intravenosa de clorhidrato de N- (5- { [ (5- { [ (5- { [ (2-{ [amino (imino) metil] aminojetil) amino] carbonil} -1-metil-lH-pirrol-3 -il ) amino] carbonil }-l-metil- lH-pirrol-3 -il ) amino] -carbonil }- 1 -metil- lH-pirrol-3 - il ) -4- [ (2 -bromoacriloil ) -amino] -1 -metil -lH-pirrol -2 -carboxamida (código interno P U 166196) como una sola administración cada tres semanas. Se realizó un ensayo farmacológico fase I para investigar la administración intravenosa del compuesto del titulo dado como una sola administración cada tres semanas a pacientes con tumores sólidos. La dosis inicial de 0.85 mg/m2 se aumentó inicialmente en un modelo acelerado (100% aumento de la dosis; 1 paciente/nivel de dosis) y luego mediante un aumento de dosis convencional en grupos de 3 a 6 pacientes. Se han estudiado 11 pacientes hasta ahora y se han evaluado 25 ciclos con respecto a la toxicidad a niveles de dosis de 0.85, 1.7, 3.4, 5.1 y 7.5 mg/m2. Un paciente que presentaba un sarcoma gastrointestinal y que se trató con un nivel de dosis de 5.1 mg/m2 obtuvo una respuesta parcial. Ejemplo 2 Infusión intravenosa de clorhidrato de N- (5- { [ (5- { [ (5- { [ (2-{ [amino ( imino) metil ] amino ) et il ) amino] carbonil } - 1 -metil - 1H-pirrol-3-il) amino] carbonil } -l-metil-lH-pirrol-3-il) mino] -carbonil }-l-metil- lH-pirrol-3 -il ) -4 - [ (2 -bromoac iloil ) -amino] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxamida (código interno PNU 166196) administrado semanalmente durante tres semanas consecutivas cada cuatro semanas. Se realizó un ensayo farmacológico fase I para investigar la administración intravenosa del compuesto del título administrado semanalmente durante tres semanas consecutivas cada cuatro semanas a pacientes con tumores sólidos . La dosis inicial de 0.3 mg/m2/semana se aumentó inicialmente en un modelo acelerado (100% aumento de dosis; 1 paciente/nivel de dosis) y luego por un aumento de dosis convencional en grupos de 3 a 6 de pacientes. Se han estudiado 6 pacientes hasta ahora y se han evaluado 17 ciclos con respecto a la toxicidad con niveles de dosis de 0.3, 0.6, 1.2, 2.4 y 4.8 mg/m2/semana . Se hace constar que con relación a este fecha, el mejor método conocido por el solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente invención .

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El uso de un derivado de a-halógeno-acriloil distamicina de fórmula (I) caracterizado porque: R es un átomo de bromo o cloro; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores mediante un esquema de dosificación que comprende la infusión intravenosa del medicamento como una sola administración cada tres o cuatro semanas en una cantidad de desde 0.85 mg/m2 a 20 mg/m3 de área superficial corporal, o semanalmente durante tres semanas consecutivas cada cuatro o cinco semanas en una cantidad de desde 0,3 mg/m2/semana a 7 mg/m2/semana . 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) son aquellas con ácidos orgánicos o inorgánicos f rmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico , sulfúrico, nítrico, acético, propiónico, succínico, malónico, cítrico, tartárico, metansulfónico , p-toluensulfónico y los similares.
3. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de fórmula (I) es la sal de clorhidrato.
4. 4. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I), opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, es: N- (5- { [ (5 - { [ (5- { [ (2 - { [amino (imino) metil] amino} etil ) amino] -carbonil } - 1 -metil-lH-pirrol-3 - il ) amino] carbonil }-l-metil-lH-pirrol-3-il) amino] carbonil }- 1 -metil - ??-pirrol - 3 -il ) -4- [ (2-bromoacriloil ) amino] -1-metil- lH-pirrol- 2 -carboxamida .
5. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el tumor es seleccionado entre el grupo que consiste en tumores gastrointestinales, incluyendo cáncer colorrectal, cáncer gastroesof gico , cáncer de hígado y cáncer del tracto biliar y pancreático; cáncer de próstata, cáncer testicular; cáncer pulmonar; cáncer de mama; melanoma maligno; cáncer ovárico, cáncer uterino incluyendo cáncer cervical; cáncer de la cabeza y del cuello; cáncer de vejiga, sarcomas y osteosarcoma ; sarcoma de Kaposi incluyendo el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA; carcinoma renal; tumores malignos hematopoyéticos tales como leucemia y linfoma, incluyendo linfomas relacionados con el SIDA.
6. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además un agente antitumoral adicional como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia anticáncer.
7. 7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el agente antitumoral adicional es seleccionado entre el grupo que consiste en melfalán, clorambucil, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, busulfán, carmustina, lormustina, semustina, fotemustina, dacarbazina, temozolomida , tiotepa, mitomicina c, cisplatino, carboplatino , oxaliplatino , nedaplatino, lobaplatino, camtotecina, CPT-11, Topotecan, 9-amino-camptotecina, 9-nitro-camptotecina, 10 , 11 -metilenodioxi -camptotecina, doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicin , nemorrubicina, idarrubicina, etopósito, tenipósido, mitoxantrona, losoxantrona , amsacrina, actinomaicina D, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorrelbina, estramustina, metotrexato, trimetrexato, tomudex, 5-FU, floxuridina, ftorafur, capecitabina , citarabina, azacitidina y gemcitabina, y derivados de los mismos.
8. 8. Un método para tratar a un mamífero, incluyendo a los seres humanos, que presenta un tumor, caracterizado porque comprende administrar los derivados de distamicina de fórmula (I) como se definieron en la reivindicación 1, al mamífero, por infusión intravenosa como una sola administración cada tres o cuatro semanas en una cantidad de desde aproximadamente 0.85 mg/m2 a aproximadamente 20 mg/m2 de área superficial corporal, o semanalmente durante tres semanas consecutivas cada cuatro o cinco semanas en una cantidad de desde aproximadamente 0.3 mg/m2/semana a aproximadamente 7 mg/m2/semana .
9. 9. Un método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el derivado de distamicina de fórmula (I) , opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, es: N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{ [amino (imino) metil] amino} etil) amino] -carbonil } - 1 -metil- lH-pirrol-3 - il ) amino] carbonil } -1 -metil- 1H-pirrol -3 -il ) amino] carbonil }-l-metil- lH-pirrol- 3 -il) -4 - [ (2 -bromoacriloil ) amino] -l-metil-lH-pirrol-2-carboxamida .
10. 10. El método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el tumor es seleccionado entre el grupo que consiste de tumores gastrointestinales, incluyendo cáncer colorrectal, cáncer gastroesofágico , cáncer de hígado y cáncer del tracto biliar y pancreático; cáncer de próstata; cáncer testícular; cáncer pulmonar; cáncer de mama; melanoma maligno; cáncer ovárico; cáncer uterino incluyendo cáncer cervical; cáncer de la cabeza y del cuello; cáncer de vejiga, sarcomas y osteosarcom ; sarcoma de Kaposi incluyendo el sarcoma de Kaposi relacionado con el SIDA; carcinoma renal; tumores malignos hematopoyéticoa tales como leucemia y linfoma, incluyendo linfomas relacionados con el SIDA.