JP2004510734A - ディスタマイシン誘導体を含む抗腫瘍療法 - Google Patents
ディスタマイシン誘導体を含む抗腫瘍療法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004510734A JP2004510734A JP2002532214A JP2002532214A JP2004510734A JP 2004510734 A JP2004510734 A JP 2004510734A JP 2002532214 A JP2002532214 A JP 2002532214A JP 2002532214 A JP2002532214 A JP 2002532214A JP 2004510734 A JP2004510734 A JP 2004510734A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- amino
- methyl
- acid
- pyrrol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical class CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 5
- -1 2-bromoacryloyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 14
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 claims description 5
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims description 2
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 claims description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010062878 Gastrooesophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 2
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 claims description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 2
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 claims description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 claims description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 claims description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 claims description 2
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000006974 gastroesophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 claims description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 claims description 2
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 claims description 2
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 2
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 2
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 claims description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 claims description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 2
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 claims 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 claims 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 230000009033 hematopoietic malignancy Effects 0.000 claims 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims 2
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 claims 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 claims 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims 1
- RPFYDENHBPRCTN-NRFANRHFSA-N mdo-cpt Chemical compound C1=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=CC2=C1OCO2 RPFYDENHBPRCTN-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 claims 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 claims 1
- IPKHXIAPPAKHTB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[4-[[4-[[4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]ethyl-(diaminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(C(=O)NCCN=C(N)N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C IPKHXIAPPAKHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229950009902 stallimycin Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- UMLZCUKQMIDQJY-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CN1 UMLZCUKQMIDQJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- 241000219193 Brassicaceae Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 150000001251 acridines Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N anthraquinone Natural products CCC(=O)c1c(O)c2C(=O)C3C(C=CC=C3O)C(=O)c2cc1CC(=O)OC PYKYMHQGRFAEBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940044684 anti-microtubule agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940027998 antiseptic and disinfectant acridine derivative Drugs 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 229920000128 polypyrrole Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 150000004905 tetrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(N)=O)N4C)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 HHJUWIANJFBDHT-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Abstract
本発明は、α−ハロゲン−アクリロイルディスタマイシン誘導体またはその薬学的に許容される塩を静脈内投与することを含む投与スケジュールに関する。前記の投与は、哺乳類における様々な腫瘍の治療を可能にする。
Description
【0001】
本発明は、一般に、癌治療の分野に関し、より詳細には、α−ブロモ−およびα−クロロ−アクリロイルディスタマイシン誘導体を投与することを含む抗腫瘍療法に関する。
【0002】
ディスタマイシンAは、ポリピロール骨格を有し、抗ウイルス活性および抗原虫活性をもつ抗生物質である[Nature 203:1064(1964);J.Med.Chem.32:774〜778(1989)]。ディスタマイシンAのいくつかの類似体(以下、ディスタマイシン誘導体と短縮して記す)は、抗腫瘍療法に有用な細胞毒として当技術分野において公知である。
【0003】
参照により本明細書に組み込む本出願人の名義の国際特許出願WO 98/04524は、ディスタマイシンのアミジノ部分が、例えばシアンアミジノ、N−メチルアミジノ、グアニジノ、カルバモイル、アミドキシム、シアノなどの窒素を含む末端基で場合によっては置き換えられたアクリロイルディスタマイシン誘導体を開示している。
【0004】
本明細書では、上記のα−ハロゲン−アクリロイルディスタマイシン誘導体を含み、腫瘍の効果的な治療を可能にする特定の用量および投与計画に従って好都合に投与されることが特徴である、抗腫瘍療法で使用される薬物が提供される。
【0005】
したがって、本発明の第1の目的は、3または4週ごとに、体表面積について約0.85mg/m2〜約20mg/m2の量での単回投与として、あるいは4または5週毎に3週間連続で毎週約0.3mg/m2/週〜約7mg/m2/週の量で、薬物を静脈内注入することを含むスケジュールにより腫瘍を治療するための薬物の製剤中での、式(I)のα−ハロゲン−アクリロイルディスタマイシン誘導体
【0006】
【化2】
(上式で、Rは臭素または塩素原子である)
あるいは薬学的に許容されるその塩の使用である。
【0007】
本発明は、その範囲において、式(I)の化合物によってカバーされる、単独または混合物と考えられる全ての可能な異性体、ならびに式(I)の化合物の代謝産物および薬学的に許容される生体前駆体(あるいはプロドラッグとして知られる)の使用を含む。
【0008】
式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの無機酸または有機酸との薬学的に許容される塩である。
【0009】
場合によっては薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸との塩の形態の、本発明による式(I)の化合物の具体例は、
N−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモアクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド塩酸塩(内部コードPNU 166196)、および、
N−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−クロロアクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド塩酸塩である。
【0010】
本発明の好ましい実施形態によれば、Rが臭素原子である式(I)の化合物、すなわちPNU 166196として先に示した式(I)の化合物の使用が提供される。
【0011】
上記の化合物は公知であり、すなわち、例えば前述の国際特許出願WO 98/04524(参照によって本明細書に組み込む)で報告されている通りの公知の方法に従って容易に調製される。
【0012】
本発明のさらなる態様は、3または4週毎の、体表面積について約0.85mg/m2〜約20mg/m2の量での単回投与として、あるいは4または5週毎に3週間連続で毎週約0.3mg/m2/週〜約7mg/m2/週の量で、静脈内注入することによって、前記哺乳類に式(I)のディスタマイシン誘導体を投与することを含む、ヒトを含む腫瘍を患う哺乳類を治療する方法を提供することである。
【0013】
厳密な用量範囲は、例えば治療される患者の年齢、体重、および状態を含むいくつかの要因に確実に依存することになろう。
【0014】
式(I)のディスタマイシン誘導体を、プログラム可能な持続注入ポンプまたは静脈注入用バッグを使用することによって、例えば約10分間、静脈内注入として投与することが好ましい。
【0015】
本発明の投与計画は、例えば、例えば結腸直腸癌、胃−食道癌、肝臓の癌、ならびに胆道および膵臓癌などの消化管腫瘍;前立腺癌;精巣癌;肺癌;乳癌;悪性黒色腫;卵巣癌;子宮頸癌を含む子宮癌;頭頸部の癌;膀胱癌;肉腫および骨肉腫;AIDS関連カポジ肉腫を含むカポジ肉腫;腎癌;AIDS関連リンパ腫を含む白血病およびリンパ腫などの造血器悪性腫瘍;などの固形腫瘍を含む様々な腫瘍に特に有効である。
【0016】
先に示した通り、式(I)の化合物は、腫瘍の治療に使用するために、薬物の製剤中で、薬剤組成物の形態で使用される。
【0017】
薬剤組成物は、1種または複数の薬学的に許容される担体および/または賦形剤とともに、有効成分として有効量の式(I)の化合物を含むことができ、通常、当技術分野で公知の通常の方法に従って調製される。
【0018】
一例として、静脈内注射または注入のための溶液は、担体として滅菌水を含むことができる、あるいは好ましくはこの溶液は、滅菌した等張食塩水の形態である。
【0019】
式(I)の化合物はまた、使用前に凍結乾燥状態から戻される、適切な量の有効成分を含有する注射用の凍結乾燥粉末の単位として提供できる。
【0020】
さらに、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩は、場合によっては他の抗腫瘍剤とともに、抗癌療法において同時、別々、または逐次に使用するための併用製剤として、上に示した計画治療に従って投与できる。
【0021】
上記の追加の抗腫瘍剤には、例えば、アルキル化剤、トポイソメラーゼIおよびII阻害剤、微小管阻害剤(antimicrotubule agent)、および代謝拮抗剤が含まれる。
【0022】
一例として、具体的な抗腫瘍剤は、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、およびブスルファンなどのマスタード類;カルムスチン、ロームスチン、セムスチン、およびフォテムスチン(fotemustine)などのニトロソウレア類;ダカルバジンおよびテモゾロミド(temozolomide)などのテトラジン類;チオテパおよびマイトマイシンCなどのアジリジン類;シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、およびロバプラチン(lobaplatin)などのプラチナ誘導体;CPT−11、トポテカン(Topotecan)、9−アミノ−カンプトテシン、9−ニトロ−カンプトテシンおよび10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシンなどのカンプトテシン誘導体;ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ネモルビシン、およびイダルビシンなどのアントラサイクリン誘導体;ポドフィロトキシン化合物エトポシドおよびテニポシド;ミトキサントロンおよびロソキサントロン(losoxantrone)のようなアントラキノン誘導体;アムサクリンおよびアクチノメイシンDのようなアクリジン誘導体;パクリタキセルまたはドセタキセルなどのタキサン類;ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどのビンカアルカロイド類;エストラムスチン;メトトレキセート、トリメトレキセート、トムデックス(tomudex)などの葉酸代謝拮抗剤類;5−FU、フロクスウリジン、フトラフール、およびカペシタビンなどの5−フルオロピリミジン;シタラビン、アザシチジン、およびゲムシタビンなどのシチジン類似体である。
【0023】
本発明にいかなる限定を与えることもなく、本発明を例示することを目的に、以下の実施例を提供する。
【0024】
実施例1
N−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモアクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド塩酸塩(内部コードPNU 166196)の、3週間毎の単回投与としての静脈内注入
固形腫瘍患者に、第I期薬理試験を実施し、3週間毎に単回投与される表題化合物の静脈内投与を調査した。
【0025】
開始用量の0.85mg/m2を、最初は加速的な計画(accelerated design)(100%用量増加;1用量レベルにつき患者1人)で、次いで、3〜6人の患者集団に対して通常の段階的増量(dose escalation)によって、段階的に増加させた。11人の患者が、これまでに参加しており、用量レベル0.85、1.7、3.4、5.1、および7.5mg/m2での毒性について25サイクルを評価した。消化管の肉腫を患い、用量レベル5.1mg/m2で治療した1人の患者は、部分的な反応を示した。
【0026】
実施例2
4週毎に3週間連続で毎週投与されるN−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−l−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモアクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド塩酸塩(内部コードPNU 166196)の静脈内注入
固形腫瘍患者に、第I期薬理試験を実施し、4週毎に3週間連続で毎週投与される表題化合物の静脈内投与を調査した。
【0027】
開始用量の0.3mg/m2/週を、最初は加速計画(100%用量増加;1用量レベルにつき患者1人)で、次いで、3〜6人の患者集団に対して通常の段階的増量によって、段階的に増加させた。6人の患者が、これまでに参加しており、用量レベル0.3、0.6、1.2、2.4、および4.8mg/m2/週での毒性について17サイクルを評価した。
本発明は、一般に、癌治療の分野に関し、より詳細には、α−ブロモ−およびα−クロロ−アクリロイルディスタマイシン誘導体を投与することを含む抗腫瘍療法に関する。
【0002】
ディスタマイシンAは、ポリピロール骨格を有し、抗ウイルス活性および抗原虫活性をもつ抗生物質である[Nature 203:1064(1964);J.Med.Chem.32:774〜778(1989)]。ディスタマイシンAのいくつかの類似体(以下、ディスタマイシン誘導体と短縮して記す)は、抗腫瘍療法に有用な細胞毒として当技術分野において公知である。
【0003】
参照により本明細書に組み込む本出願人の名義の国際特許出願WO 98/04524は、ディスタマイシンのアミジノ部分が、例えばシアンアミジノ、N−メチルアミジノ、グアニジノ、カルバモイル、アミドキシム、シアノなどの窒素を含む末端基で場合によっては置き換えられたアクリロイルディスタマイシン誘導体を開示している。
【0004】
本明細書では、上記のα−ハロゲン−アクリロイルディスタマイシン誘導体を含み、腫瘍の効果的な治療を可能にする特定の用量および投与計画に従って好都合に投与されることが特徴である、抗腫瘍療法で使用される薬物が提供される。
【0005】
したがって、本発明の第1の目的は、3または4週ごとに、体表面積について約0.85mg/m2〜約20mg/m2の量での単回投与として、あるいは4または5週毎に3週間連続で毎週約0.3mg/m2/週〜約7mg/m2/週の量で、薬物を静脈内注入することを含むスケジュールにより腫瘍を治療するための薬物の製剤中での、式(I)のα−ハロゲン−アクリロイルディスタマイシン誘導体
【0006】
【化2】
(上式で、Rは臭素または塩素原子である)
あるいは薬学的に許容されるその塩の使用である。
【0007】
本発明は、その範囲において、式(I)の化合物によってカバーされる、単独または混合物と考えられる全ての可能な異性体、ならびに式(I)の化合物の代謝産物および薬学的に許容される生体前駆体(あるいはプロドラッグとして知られる)の使用を含む。
【0008】
式(I)の化合物の薬学的に許容される塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの無機酸または有機酸との薬学的に許容される塩である。
【0009】
場合によっては薬学的に許容される塩、好ましくは塩酸との塩の形態の、本発明による式(I)の化合物の具体例は、
N−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモアクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド塩酸塩(内部コードPNU 166196)、および、
N−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−クロロアクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド塩酸塩である。
【0010】
本発明の好ましい実施形態によれば、Rが臭素原子である式(I)の化合物、すなわちPNU 166196として先に示した式(I)の化合物の使用が提供される。
【0011】
上記の化合物は公知であり、すなわち、例えば前述の国際特許出願WO 98/04524(参照によって本明細書に組み込む)で報告されている通りの公知の方法に従って容易に調製される。
【0012】
本発明のさらなる態様は、3または4週毎の、体表面積について約0.85mg/m2〜約20mg/m2の量での単回投与として、あるいは4または5週毎に3週間連続で毎週約0.3mg/m2/週〜約7mg/m2/週の量で、静脈内注入することによって、前記哺乳類に式(I)のディスタマイシン誘導体を投与することを含む、ヒトを含む腫瘍を患う哺乳類を治療する方法を提供することである。
【0013】
厳密な用量範囲は、例えば治療される患者の年齢、体重、および状態を含むいくつかの要因に確実に依存することになろう。
【0014】
式(I)のディスタマイシン誘導体を、プログラム可能な持続注入ポンプまたは静脈注入用バッグを使用することによって、例えば約10分間、静脈内注入として投与することが好ましい。
【0015】
本発明の投与計画は、例えば、例えば結腸直腸癌、胃−食道癌、肝臓の癌、ならびに胆道および膵臓癌などの消化管腫瘍;前立腺癌;精巣癌;肺癌;乳癌;悪性黒色腫;卵巣癌;子宮頸癌を含む子宮癌;頭頸部の癌;膀胱癌;肉腫および骨肉腫;AIDS関連カポジ肉腫を含むカポジ肉腫;腎癌;AIDS関連リンパ腫を含む白血病およびリンパ腫などの造血器悪性腫瘍;などの固形腫瘍を含む様々な腫瘍に特に有効である。
【0016】
先に示した通り、式(I)の化合物は、腫瘍の治療に使用するために、薬物の製剤中で、薬剤組成物の形態で使用される。
【0017】
薬剤組成物は、1種または複数の薬学的に許容される担体および/または賦形剤とともに、有効成分として有効量の式(I)の化合物を含むことができ、通常、当技術分野で公知の通常の方法に従って調製される。
【0018】
一例として、静脈内注射または注入のための溶液は、担体として滅菌水を含むことができる、あるいは好ましくはこの溶液は、滅菌した等張食塩水の形態である。
【0019】
式(I)の化合物はまた、使用前に凍結乾燥状態から戻される、適切な量の有効成分を含有する注射用の凍結乾燥粉末の単位として提供できる。
【0020】
さらに、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩は、場合によっては他の抗腫瘍剤とともに、抗癌療法において同時、別々、または逐次に使用するための併用製剤として、上に示した計画治療に従って投与できる。
【0021】
上記の追加の抗腫瘍剤には、例えば、アルキル化剤、トポイソメラーゼIおよびII阻害剤、微小管阻害剤(antimicrotubule agent)、および代謝拮抗剤が含まれる。
【0022】
一例として、具体的な抗腫瘍剤は、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、およびブスルファンなどのマスタード類;カルムスチン、ロームスチン、セムスチン、およびフォテムスチン(fotemustine)などのニトロソウレア類;ダカルバジンおよびテモゾロミド(temozolomide)などのテトラジン類;チオテパおよびマイトマイシンCなどのアジリジン類;シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、およびロバプラチン(lobaplatin)などのプラチナ誘導体;CPT−11、トポテカン(Topotecan)、9−アミノ−カンプトテシン、9−ニトロ−カンプトテシンおよび10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシンなどのカンプトテシン誘導体;ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ネモルビシン、およびイダルビシンなどのアントラサイクリン誘導体;ポドフィロトキシン化合物エトポシドおよびテニポシド;ミトキサントロンおよびロソキサントロン(losoxantrone)のようなアントラキノン誘導体;アムサクリンおよびアクチノメイシンDのようなアクリジン誘導体;パクリタキセルまたはドセタキセルなどのタキサン類;ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどのビンカアルカロイド類;エストラムスチン;メトトレキセート、トリメトレキセート、トムデックス(tomudex)などの葉酸代謝拮抗剤類;5−FU、フロクスウリジン、フトラフール、およびカペシタビンなどの5−フルオロピリミジン;シタラビン、アザシチジン、およびゲムシタビンなどのシチジン類似体である。
【0023】
本発明にいかなる限定を与えることもなく、本発明を例示することを目的に、以下の実施例を提供する。
【0024】
実施例1
N−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモアクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド塩酸塩(内部コードPNU 166196)の、3週間毎の単回投与としての静脈内注入
固形腫瘍患者に、第I期薬理試験を実施し、3週間毎に単回投与される表題化合物の静脈内投与を調査した。
【0025】
開始用量の0.85mg/m2を、最初は加速的な計画(accelerated design)(100%用量増加;1用量レベルにつき患者1人)で、次いで、3〜6人の患者集団に対して通常の段階的増量(dose escalation)によって、段階的に増加させた。11人の患者が、これまでに参加しており、用量レベル0.85、1.7、3.4、5.1、および7.5mg/m2での毒性について25サイクルを評価した。消化管の肉腫を患い、用量レベル5.1mg/m2で治療した1人の患者は、部分的な反応を示した。
【0026】
実施例2
4週毎に3週間連続で毎週投与されるN−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−l−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモアクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミド塩酸塩(内部コードPNU 166196)の静脈内注入
固形腫瘍患者に、第I期薬理試験を実施し、4週毎に3週間連続で毎週投与される表題化合物の静脈内投与を調査した。
【0027】
開始用量の0.3mg/m2/週を、最初は加速計画(100%用量増加;1用量レベルにつき患者1人)で、次いで、3〜6人の患者集団に対して通常の段階的増量によって、段階的に増加させた。6人の患者が、これまでに参加しており、用量レベル0.3、0.6、1.2、2.4、および4.8mg/m2/週での毒性について17サイクルを評価した。
Claims (10)
- 式(I)の化合物の薬学的に許容される塩が、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの薬学的に許容される無機酸または有機酸との塩である請求項1に記載の使用。
- 式(I)の化合物の薬学的に許容される塩が、塩酸塩である請求項2に記載の使用。
- 式(I)の化合物が、場合によっては薬学的に許容される塩の形態である、N−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモアクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミドである請求項1に記載の使用。
- 腫瘍が、結腸直腸癌、胃−食道癌、肝臓の癌、ならびに胆道および膵臓癌を含む消化管の腫瘍;前立腺癌;精巣癌;肺癌;乳癌;悪性黒色腫;卵巣癌;子宮頸癌を含む子宮癌;頭頸部の癌;膀胱癌;肉腫および骨肉腫;AIDS関連カポジ肉腫を含むカポジ肉腫;腎癌;AIDS関連リンパ腫を含む白血病およびリンパ腫などの造血器悪性腫瘍からなる群から選択される請求項1に記載の使用。
- 抗癌療法において同時、別々、または逐次に使用するための併用製剤として、追加の抗腫瘍剤をさらに含む請求項1に記載の使用。
- 追加の抗腫瘍剤が、メルファラン、クロラムブシル、メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロームスチン、セムスチン、フォテムスチン、ダカルバジン、テモゾロミド、チオテパ、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、ロバプラチン、カントテシン、CPT−11、トポテカン(Topotecan)、9−アミノ−カンプトテシン、9−ニトロ−カンプトテシン、10,11−メチレンジオキシ−カンプトテシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ネモルビシン、イダルビシン、エトポシド、テニポシド、ミトキサントロン、ロソキサントロン、アムサクリン、アクチノメイシンD、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、エストラムスチン、メトトレキセート、トリメトレキセート、トムデックス、5−FU、フロクスウリジン、フトラフール、カペシタビン、シタラビン、アザシチジン、およびゲムシタビン、ならびにそれらの誘導体からなる群から選択される請求項6に記載の使用。
- 哺乳類に、静脈内注入によって、3または4週毎に、体表面積について0.85mg/m2〜20mg/m2の量で単回投与として、あるいは4または5週毎に3週間連続で毎週0.3mg/m2/週〜7mg/m2/週の量で、請求項1で定義した通りの式(I)のディスタマイシン誘導体を投与することを含む、ヒトを含めて腫瘍を患う哺乳類を治療する方法。
- 場合によっては薬学的に許容される塩の形態の、式(I)のディスタマイシン誘導体が、N−(5−{[(5−{[(5−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−lH−ピロール−3−イル)アミノ]カルボニル}−1−メチル−1H−ピロール−3−イル)−4−[(2−ブロモアクリロイル)アミノ]−1−メチル−1H−ピロール−2−カルボキサミドである請求項8に記載の方法。
- 腫瘍が、結腸直腸癌、胃−食道癌、肝臓の癌、ならびに胆道および膵臓癌を含む消化管の腫瘍;前立腺癌;精巣癌;肺癌;乳癌;悪性黒色腫;卵巣癌;子宮頸癌を含む子宮癌;頭頸部の癌;膀胱癌;肉腫および骨肉腫;AIDS関連カポジ肉腫を含むカポジ肉腫;腎癌;AIDS関連リンパ腫を含む白血病およびリンパ腫などの造血器悪性腫瘍からなる群から選択される請求項8の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US09/676,770 US6576612B1 (en) | 2000-10-02 | 2000-10-02 | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives |
PCT/EP2001/010988 WO2002028389A1 (en) | 2000-10-02 | 2001-09-21 | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004510734A true JP2004510734A (ja) | 2004-04-08 |
Family
ID=24715919
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002532214A Withdrawn JP2004510734A (ja) | 2000-10-02 | 2001-09-21 | ディスタマイシン誘導体を含む抗腫瘍療法 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6576612B1 (ja) |
EP (1) | EP1345604B1 (ja) |
JP (1) | JP2004510734A (ja) |
KR (1) | KR100827560B1 (ja) |
CN (1) | CN1468099A (ja) |
AT (1) | ATE339202T1 (ja) |
AU (2) | AU2162202A (ja) |
BR (1) | BR0114389A (ja) |
CA (1) | CA2424116A1 (ja) |
CZ (1) | CZ299686B6 (ja) |
DE (1) | DE60123117T2 (ja) |
EA (1) | EA006295B1 (ja) |
EE (1) | EE05241B1 (ja) |
ES (1) | ES2267841T3 (ja) |
HU (1) | HUP0301247A2 (ja) |
IL (1) | IL154755A0 (ja) |
MX (1) | MXPA03002824A (ja) |
MY (1) | MY134690A (ja) |
NO (1) | NO20031410L (ja) |
PE (1) | PE20020487A1 (ja) |
PL (1) | PL363926A1 (ja) |
SK (1) | SK5032003A3 (ja) |
WO (1) | WO2002028389A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200303405B (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0015447D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl derivates and alkylating agents |
GB0015446D0 (en) * | 2000-06-23 | 2000-08-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
US6576612B1 (en) * | 2000-10-02 | 2003-06-10 | Pharmacia Italia S.P.A. | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives |
US20070249651A1 (en) * | 2001-06-20 | 2007-10-25 | Nerviano Medical Sciences S.R.I. | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors |
US6969592B2 (en) * | 2001-09-26 | 2005-11-29 | Pharmacia Italia S.P.A. | Method for predicting the sensitivity to chemotherapy |
ES2299692T3 (es) * | 2002-04-02 | 2008-06-01 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Terapia combinada contra tumores que comprende derivados de distmicina acriloil sustituido y radioterapia. |
AU2003288263A1 (en) * | 2002-10-16 | 2004-05-04 | Pharmacia Italia S.P.A. | Use of substituted acrylolyl distamycin derivatives in combination with demethylating agents, in the treatment of cancer |
WO2007074176A1 (es) * | 2005-12-27 | 2007-07-05 | Universidad Del Pais Vasco - Euskal Herriko Unibertsitatea (Upv-Ehu) | Nuevos derivados pirrólicos con actividad inhibidora de desacetilasas de histonas |
MD36Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului ductal in situ neinvaziv al glandei mamare |
MD23Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului lobular in situ neinvaziv al glandei mamare |
MD35Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de apreciere a riscului dezvoltării carcinomului neinvaziv in situ al glandei mamare |
MD24Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului neinvaziv al glandei mamare |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8906709D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
GB9615692D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Pharmacia Spa | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
GB9806689D0 (en) * | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents |
GB9928703D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents |
US6576612B1 (en) * | 2000-10-02 | 2003-06-10 | Pharmacia Italia S.P.A. | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives |
-
2000
- 2000-10-02 US US09/676,770 patent/US6576612B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-09-21 HU HU0301247A patent/HUP0301247A2/hu unknown
- 2001-09-21 EP EP01986259A patent/EP1345604B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 DE DE60123117T patent/DE60123117T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 WO PCT/EP2001/010988 patent/WO2002028389A1/en active IP Right Grant
- 2001-09-21 CA CA002424116A patent/CA2424116A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-21 KR KR1020037004710A patent/KR100827560B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 AT AT01986259T patent/ATE339202T1/de active
- 2001-09-21 US US10/381,272 patent/US7399748B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-21 EE EEP200300129A patent/EE05241B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 ES ES01986259T patent/ES2267841T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-21 JP JP2002532214A patent/JP2004510734A/ja not_active Withdrawn
- 2001-09-21 PL PL01363926A patent/PL363926A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-09-21 MX MXPA03002824A patent/MXPA03002824A/es unknown
- 2001-09-21 AU AU2162202A patent/AU2162202A/xx active Pending
- 2001-09-21 EA EA200300427A patent/EA006295B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 IL IL15475501A patent/IL154755A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 CZ CZ20030909A patent/CZ299686B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-21 BR BR0114389-1A patent/BR0114389A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-09-21 AU AU2002221622A patent/AU2002221622B2/en not_active Ceased
- 2001-09-21 SK SK503-2003A patent/SK5032003A3/sk unknown
- 2001-09-21 CN CNA018167551A patent/CN1468099A/zh active Pending
- 2001-09-28 MY MYPI20014542A patent/MY134690A/en unknown
- 2001-09-28 PE PE2001000967A patent/PE20020487A1/es not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-03-27 NO NO20031410A patent/NO20031410L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-05-02 ZA ZA200303405A patent/ZA200303405B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60123117T2 (de) | 2007-02-08 |
ES2267841T3 (es) | 2007-03-16 |
EA200300427A1 (ru) | 2003-10-30 |
EP1345604A1 (en) | 2003-09-24 |
EE200300129A (et) | 2003-06-16 |
AU2002221622B2 (en) | 2007-05-17 |
MY134690A (en) | 2007-12-31 |
CN1468099A (zh) | 2004-01-14 |
US6576612B1 (en) | 2003-06-10 |
ZA200303405B (en) | 2004-05-03 |
KR20030096222A (ko) | 2003-12-24 |
PE20020487A1 (es) | 2002-05-23 |
IL154755A0 (en) | 2003-10-31 |
NO20031410D0 (no) | 2003-03-27 |
ATE339202T1 (de) | 2006-10-15 |
US7399748B2 (en) | 2008-07-15 |
EP1345604B1 (en) | 2006-09-13 |
KR100827560B1 (ko) | 2008-05-07 |
EE05241B1 (et) | 2009-12-15 |
WO2002028389A1 (en) | 2002-04-11 |
CA2424116A1 (en) | 2002-04-11 |
CZ299686B6 (cs) | 2008-10-22 |
BR0114389A (pt) | 2004-02-03 |
CZ2003909A3 (cs) | 2003-08-13 |
MXPA03002824A (es) | 2003-07-14 |
AU2162202A (en) | 2002-04-15 |
NO20031410L (no) | 2003-03-27 |
HUP0301247A2 (hu) | 2003-09-29 |
EA006295B1 (ru) | 2005-10-27 |
DE60123117D1 (de) | 2006-10-26 |
PL363926A1 (en) | 2004-11-29 |
SK5032003A3 (en) | 2003-08-05 |
US20040006023A1 (en) | 2004-01-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4991107B2 (ja) | コンブレタスタチンおよび抗癌剤からなる組成物 | |
US6576612B1 (en) | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives | |
AU2002221622A1 (en) | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives | |
KR100853955B1 (ko) | 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 국소이성화효소 ⅰ 및ⅱ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 | |
EP1303307B1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents | |
US20040033271A1 (en) | Methods for contemporaneous administration of levamisole and 5-fluorouracil | |
AU2001281867A1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents | |
US20020115677A1 (en) | Combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer | |
KR100861668B1 (ko) | 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 탁산 및/또는 항대사물질을 포함하는, 항종양 배합 치료제 | |
AU2001267553A1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites | |
TWI311053B (en) | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080903 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20080812 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20110210 |