ES2299692T3 - Terapia combinada contra tumores que comprende derivados de distmicina acriloil sustituido y radioterapia. - Google Patents
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Abstract
Uso de un derivado de a-bromo o a-cloro-acriloil-distamicina para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un mamífero, incluido el ser humano, que sufre de una enfermedad neoplásica, en que el medicamento debe ser administrado a dicho mamífero en combinación con radioterapia, en cantidades efectivas y según un programa de tratamiento efectivo para producir un efecto antineoplásico sinérgico, teniendo el derivado de a-bromo o a-cloro-acriloil-distamicina la fórmula (I) (Ver fórmula) en la que R es un átomo de bromo o cloro, o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos.
Description
Terapia combinada contra tumores que comprende
derivados de distamicina acriloil sustituido y radioterapia.
La presente invención se refiere al campo del
tratamiento contra el cáncer y proporciona una terapia antitumoral
que comprende el uso combinado de un derivado de distamicina
acriloil sustituido, más particularmente un derivado de
\alpha-bromo o
\alpha-cloro-acriloil-distamicina,
con radioterapia.
El tratamiento de tumores con radiación
ionizante, también conocido como radioterapia, se usa extensamente
en la terapia contra el cáncer porque provoca la destrucción de las
células del tumor junto con la inhibición del crecimiento de las
células tumorales, presumiblemente a través del daño causado en su
ADN.
Algunos compuestos terapéuticos conocidos por
ser citotóxicos per se, por consiguiente susceptibles de ser
usados en la terapia contra el cáncer, también están dotados de
actividad radiosensibilizante, al ser capaces de inducir el daño
por radiación en el ADN como respuesta a la radiación ionizante.
Hasta el momento, la posibilidad de combinar los
agentes citotóxicos, por ejemplo un radiosensibilizante dado y
radioterapia, con la expectativa de conseguir un efecto antitumoral
supra-aditivo en comparación con el citotóxico individual
solo, es de suma importancia en la terapia contra el cáncer.
Entre los muchos compuestos dotados de actividad
antitumoral y que también poseen actividad radiosensibilizante
conocida, se encuentran por ejemplo, cisplatino, gemcitabina,
navelbina, tornudex, nicotinamida, paclitaxel, docetaxel,
simvastatina y topotecan.
Además, el uso de ligandos halogenados del ADN
como posibles radiosensibilizantes, incluyendo también varios
derivados de distamicina, fue revelado por R. Martin y col. en la
solicitud de patente internacional WO 90/12321.
Como referencia general a la distamicina, una
sustancia antibiótica con actividad antiviral y antiprotozoica, así
como a varios derivados de ella, que son conocidos como agentes
citotóxicos, véase por ejemplo, Nature 203: 1064 (1964); J. Med.
Chem. 32: 774-778 (1989); y las solicitudes de
patente internacionales WO 90/11277, WO 98/21202, WO 99/50265, WO
99/50266 y WO 01/40181, todas a nombre del propio solicitante.
Entre los varios derivados de distamicina dados
a conocer hasta el momento, se encontró que una clase de
\alpha-bromo o
\alpha-cloro-acriloil-distamicinas,
según la solicitud de patente internacional WO 98/04524 citada
anteriormente, poseían una actividad antineoplásica
significativa.
Ahora se ha encontrado que estos mismos
compuestos también están dotados inesperadamente de una remarcable
actividad radiosensibilizante que les proporciona un uso, en
combinación con la radioterapia, particularmente ventajoso en la
terapia contra el cáncer.
Dichos compuestos se pueden usar en la
preparación de un medicamento con actividad radiosensibilizante.
En la presente descripción, a menos que se
especifique de otro modo, con el término "actividad
radiosensibilizante" se indica la capacidad mencionada
anteriormente de un compuesto o un medicamento de éste, de actuar
como radiosensibilizador. Con el término
"radiosensibilizador", a su vez, nos referimos a un compuesto o
medicamento que es capaz de aumentar o mejorar de cualquier modo la
destrucción de células tumorales en respuesta a la radiación
ionizante.
Finalmente, el término "radiación
ionizante" es el adoptado convencionalmente en el campo
terapéutico del tratamiento del cáncer e incluye a los fotones con
energía suficiente para ionizar enlaces, como por ejemplo, los
rayos \alpha-, \beta- y \gamma, a partir de núcleos
radioactivos, así como los rayos X.
El derivado de \alpha-bromo o
\alpha-cloro-acriloil-distamicina
usado según la presente invención es un compuesto de la fórmula (I)
indicada abajo
en la que R es un átomo de bromo o
cloro, más preferiblemente bromo, o una sal farmacéuticamente
aceptable de
ellos.
Las sales farmacéuticamente aceptables del
compuesto de fórmula (I) son las sales con ácidos orgánicos o
inorgánicos farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo, ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, acético, propiónico,
succínico, malónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico,
p-toluenosulfónico y similares, siendo preferible
la sal del ácido clorhídrico.
Incluso más preferiblemente, el derivado de
acriloil-distamicina para el uso como
radiosensibilizante es el compuesto clorhidrato de
N-[5-[[[5-[[[2-{(aminoiminometil)amino]etil]amino]carbonil]-1-metil-1H-pirrol-3-il]amino]carbonil]-1-metil-1H-pirrol-3-il]-4-[[[4-[(2-bromo-1-oxo-2-propenil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-il]carbonil]amino]-1-
metil-1H-pirrol-2-carboxamida (código interno PNU 166196A).
metil-1H-pirrol-2-carboxamida (código interno PNU 166196A).
La terapia combinada es apropiada para el
tratamiento de varias formas de tumor, como por ejemplo, de mama,
ovario, pulmón, colon (incluyendo recto), riñón, estómago, páncreas,
hígado, cabeza y cuello, esófago, útero (incluyendo cuerpo y
cérvix), vagina, cáncer de piel melanómico y no melanómico, así como
sarcomas.
A partir de lo indicado arriba y si no se
especifica de otro modo, resulta evidente para el experto en la
materia que el derivado de \alpha-bromo o
\alpha-cloro-acriloil-distamicina
puede ser administrado a mamíferos, incluyendo seres humanos, a
través de las rutas usuales, por ejemplo parenteralmente, a modo de
ejemplo por inyección intravenosa o por
infusión.
infusión.
La dosis dependerá de varios factores,
incluyendo también el programa de administración seleccionado, que
puede comprender dosis repetidas, por ejemplo, una vez al día, una
vez a la semana, dos veces a la semana y similares, según el
caso.
Como ejemplo no limitante, las dosis adecuadas
pueden encontrarse en el rango desde aproximadamente 0,05 mg/m^{2}
hasta aproximadamente 10 mg/m^{2}.
Para cualquier indicación concerniente a las
formas farmacéuticas apropiadas para la administración de los
derivados de acriloil-distamicina según lo
discutido, incluyendo por lo tanto cualquier excipiente
farmacéuticamente aceptable, véase la solicitud de patente
internacional WO 98/04524 mencionada anteriormente.
De este modo, la presente invención proporciona
el uso de un derivado de \alpha-bromo o
\alpha-cloro-acriloil-distamicina
de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un mamífero, incluido el ser humano, que sufre de
una enfermedad neoplásica, por administración a dicho mamífero de
dicho derivado de \alpha-bromo o
\alpha-cloro-acriloil-distamicina
en combinación con radioterapia, en cantidades efectivas y según un
programa de tratamiento efectivo para producir un efecto
antineoplásico sinérgico.
Con el término "efecto sinérgico", como se
usa aquí, se indica la inhibición del crecimiento del tumor,
preferiblemente la completa regresión del tumor, mediante la
administración a mamíferos, incluidos los seres humanos, de una
cantidad efectiva del derivado de acriloil distamicina de arriba y
radiación ionizante. El término "administrado" o
"administración", como se usa aquí, indica administración
parenteral (por ejemplo, intravenosa).
En lo concerniente al programa de tratamiento,
la exposición a radioterapia se puede realizar simultáneamente a la
administración del medicamento que comprende el derivado de
\alpha-bromo o
\alpha-cloro-acriloil-distamicina
o, de forma alternativa, se puede realizar secuencialmente, en
cualquier orden.
Preferiblemente, el programa de tratamiento
comprende primero la administración del fármaco al paciente, el
cuál sólo posteriormente se somete a la exposición a
radioterapia.
Según la presente invención, el derivado de
acriloil distamicina también puede ser administrado con agentes
antitumorales adicionales, como por ejemplo, inhibidores de la
topoisomerasa I o II, por ejemplo CPT-11, topotecan,
9-amino-camptotecina,
10,11-metilendioxi-camptotecina,
doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, nemorubicina,
idarubicina, etoposide, teniposide, mitoxantrona, losoxantrona,
amsacrina, actinomicina D; agentes alquilantes, por ejemplo,
melfalan, clorambucil, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida,
busulfan, carmustina, lormustina, semustina, fotermustina,
decarbazina, ternozolida, thitepa, mitomicina C, cisplatino,
carboplatino, oxaliplatino, nedaplatino, lobaplatino; agentes
antimicrotúbulos, por ejemplo, paclitaxel, docetaxel, vincristina,
vinblastina, vindesina, vinoralbina, estramustina; antimetabolitos,
por ejemplo, metotrexato, trimetrexato, tomudex,
5-FU, floxuridina, ftorafur, capecitabina,
citarabina, azacitidina, gemcitabina; inhibidores de la
proteinquinasa, por ejemplo ST1571 (Gleevec),
ZD-1839 (Ireasa), OSI-774 (Tarceva),
SU 5416 (Semaxanib), SU 6668, SU 11248; derivados de retinoides, por
ejemplo, ácidos cis-retinoicos, ácidos
trans-retinoicos; inhibidores de la ciclooxigenasa,
como inhibidores COX-2, por ejemplo celecoxib,
rofecoxib, parecoxib, valdecoxib; agentes hormonales, por ejemplo,
exemestano, formestano, atamestano, letrozol, fadrozol,
anastrozol.
Preferiblemente, el tratamiento de dicho
mamífero comprende el uso de un derivado de
\alpha-bromo o
\alpha-cloro-acriloil-distamicina
junto con radioterapia y la administración de un agente alquilante
de platino, más preferiblemente cisplatino.
El remarcable efecto de radiosensibilización
ejercido por los derivados de \alpha-bromo o
\alpha-cloro-acriloil-distamicina,
en particular los compuestos de fórmula (I), se muestra según los
ensayos clonogénicos in vitro en las líneas celulares SQ20B
(célula escamosa humana de carcinoma de laringe resistente a la
radiación) y A431 (carcinoma de vulva humano). Respecto a esto, se
evaluaron dos programas de tratamiento diferentes, bien
comprendiendo simultáneamente la exposición al compuesto de fórmula
(I) estudiado y a la radiación, o bien una exposición secuencial a
ambos agentes citotóxicos en cualquier orden, es decir,
fármaco/radiación o radiación/fármaco (ver los detalles abajo).
Como control, se ha estudiado el efecto del cisplatino en
combinación con radioterapia, en las mismas condiciones
operativas.
Para definir la Relación de Sensibilización
(SR), la supervivencia clonogénica de las células tratadas con una
combinación de exposición a la irradiación y al fármaco (S_{X+D})
se comparó con el producto de la supervivencia para el fármaco solo
(S_{D}) y la irradiación sola (S_{X}), como sigue
SR = S_{X+D}
/ S_{D} +
S_{X}
A partir de lo indicado arriba, resulta evidente
para el experto en la materia que si tanto la radiación como el
fármaco ejercen su efecto citotóxico independientemente uno de otro,
los valores de SR se acercarán a 1, mientras que por el contrario,
un efecto de radiosensibilización indicando sinergismo entre la
radiación ionizante y el fármaco se caracterizará por valores de SR
inferiores a 1 (SR < 1).
El análisis de los resultados obtenidos en
cualquiera de los experimentos llevados a cabo indica claramente que
el compuesto de fórmula (I) estudiado ejerce un efecto
radiosensibilizante remarcable y estadísticamente
significativo.
En particular, mientras la sensibilización es
comparable sustancialmente a la del cisplatino en la línea celular
SQ20B, es inesperada y significativamente superior a la del
cisplatino en la línea celular A431, indicando por tanto un posible
intervalo de aplicación más amplio para los compuestos de fórmula
(I), en combinación con radioterapia.
Además de lo indicado arriba, hallamos
inesperadamente que el efecto de radiosensibilización del compuesto
de fórmula (I) incluso se podría aumentar más, hasta un punto
estadísticamente significativo, si la exposición al fármaco tiene
lugar antes del tratamiento de radiación, de acuerdo con uno de los
programas de tratamiento secuenciales.
Para ilustrar mejor la presente invención, sin
imponer ninguna limitación a la misma, se presentan ahora los
ejemplos siguientes.
Para ambos compuestos PNU 166196A y cisplatino,
las exposiciones fueron simultáneas a la radiación ionizante tanto
en la línea celular SQ20B como en la A431. El programa consistió en
2 h de tratamiento con el fármaco con un periodo de irradiación (10
minutos) que empieza al inicio de la 2ª hora de tratamiento.
Se obtuvieron cuatro grupos de datos para PNU
166196A y cisplatino en cada línea celular (véase Tabla 1),
comprendiendo duplicados de dos concentraciones de fármaco
diferentes escogidas para rendir valores de citotoxicidad
correspondientes al 80% (C_{80}) y el 20% (C_{20}) de
supervivencia para el tratamiento con el fármaco solo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Según lo indicado arriba, la SR para PNU 166196A
es inferior a 1 para las dos líneas celulares investigadas; en
A431, la SR para PNU 166196A es marcadamente inferior a la del
cisplatino, indicando así un efecto radiosensibilizante
superior.
PNU 166196A fue estudiado tanto en la línea
celular SQ20B como en la A431, según dos programas de tratamiento
secuencial que comprenden: 2 h de tratamiento con el fármaco,
acabando 60 minutos antes de la irradiación (programa
fármaco-antes) y 2 h de tratamiento con el fármaco,
empezando 40 minutos después de la irradiación (programa
fármaco-después), siendo el periodo de irradiación
de 10 minutos en cada caso. Para cada línea celular, se ensayó PNU
166196A a la concentración más elevada (ver Tabla 2) para rendir
valores de citotoxicidad correspondientes al 20% (C_{20}) de
supervivencia para el tratamiento con el fármaco solo.
A partir de lo indicado arriba, incluso si los
valores de SR son inferiores a 1 en ambas líneas celulares y de
acuerdo con ambos programas, la actividad radiosensibilizante de PNU
166196A es significativamente mayor (SR<<1) cuando el
tratamiento con el compuesto se realiza antes de la irradiación.
Claims (9)
1. Uso de un derivado de
\alpha-bromo o
\alpha-cloro-acriloil-distamicina
para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un
mamífero, incluido el ser humano, que sufre de una enfermedad
neoplásica, en que el medicamento debe ser administrado a dicho
mamífero en combinación con radioterapia, en cantidades efectivas y
según un programa de tratamiento efectivo para producir un efecto
antineoplásico sinérgico, teniendo el derivado de
\alpha-bromo o
\alpha-cloro-acriloil-distamicina
la fórmula (I)
en la que R es un átomo de bromo o
cloro, o una sal farmacéuticamente aceptable de
ellos.
2. El uso según la reivindicación 1, en que,
dentro de la fórmula (I), R es un átomo de bromo.
3. El uso según la reivindicación 1, en que el
derivado de acriloil-distamicina es el compuesto
clorhidrato de
N-[5-[[[5-[[[2-[(aminoiminometil)amino]etil]amino]carbonil]-1-metil-1H-pirrol-3-il]amino]carbonil]-1-metil-1H-pirrol-3-il]-4-[[[4-[(2-bromo-1-oxo-2-propenil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-il]carbonil]amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carbo-
xamida.
xamida.
4. El uso según la reivindicación 1, en que la
enfermedad neoplásica se selecciona del grupo comprendido por cáncer
de mama, ovario, pulmón, colon (incluyendo recto), riñón, estómago,
páncreas, hígado, cabeza y cuello, esófago, útero (incluyendo
cuerpo y cérvix), vagina, cáncer de piel melanómico y no melanómico,
así como sarcomas.
5. El uso según la reivindicación 1, en que la
exposición a radioterapia se produce simultáneamente a la
administración del medicamento de la reivindicación 1, o
secuencialmente, en cualquier orden.
6. El uso según la reivindicación 1, en que el
tratamiento de dicho mamífero comprende primero la administración
al paciente del derivado de \alpha-bromo o
\alpha-cloro-acriloil-distamicina
y posteriormente se somete a dicho paciente a radioterapia.
7. El uso según la reivindicación 1, en que el
tratamiento de dicho mamífero comprende además, de forma opcional,
la administración de un agente antitumoral adicional, bien
separadamente, bien simultáneamente o secuencialmente, en cualquier
orden.
8. El uso según la reivindicación 7, en que el
agente antitumoral adicional se selecciona del grupo consistente en
inhibidores de la topoisomerasa I o II, agentes alquilantes, agentes
antimicrotúbulos, antimetabolitos, inhibidores de la
proteinquinasa, derivados de retinoides, inhibidores de la
ciclooxigenasa y agentes hormonales.
9. El uso según la reivindicación 8, en que el
agente antitumoral adicional es cisplatino.
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