SK5032003A3 - Antitumor therapy comprising distamycin derivatives - Google Patents

Description

Prihláška sa týka oblasti liečby rakoviny, konkrétnejšie prot in'ádorove j terapie, zahrnujúcej podávanie α-bróm a α-chlorakryloylových aistamycínových derivátov.

Doterajší stav techniky

Distamycín A je antibiotické látka s antivírusovým a antiprotozcélnym účinkom, ktorá obsahuje polypyrolovú kostru (Náture 203: 1064 (1964); J.Med.Chem. 32: 774-778 (1989)). Niekoľko analógov distamycínu A, ďalej skrátené ako distamycinové deriváty, sú známe v odbore ako cytotoxické látky použiteľné v protinádorovej terapii. Medzinárodná patentová žiadosť wo 98/04524 v mene žiadateľa a uvedená ako odkaz opisuje akryioyiové distamycinové deriváty, v ktorých je amidínová skupina distamycínu príp. nahradená koncovými skupinami obsahujúcimi dusík, ako sú napr. kyanamidínová, N-metylamidínová, guanidínová, karbamoyľová, amidooximová, kyanová skupina a podobné.

Uvedené liečivo obsahuje horeuvedené a-halogénakryloylové distamycínové deriváty na použitie v protinádorovej terapii charakteristické tým, že liečivo je podávané konvenčné v určitých dávkach a v režime, ktoré umožňuje účinnú liečbu nádorov.

Preto je prvým predmetom prihlášky použitie α-haIogénakryloylového distamycínového derivátu všeobecného vzorca I:

(I) kde:

R je atóm brómu alebo chlóru, alebo jeho fa rrnaceut icky prijateľné soli;

pre prípravu liečiva na liečenie nádorov v režime zahrnujúcom intravenóznu infúziu liečiva ako jedinej dávky každé tri alebo štyri týždne v množstve približne od 0,85 mg/m² do približne 20 mg/m² telesného povrchu, alebo týždenne počas troch po sebe nasledujúcich týždňov každé štyri alebo päť týždňov v množstve približne od 0,3 mg/m;²/týždeň do približne 7 mg/m²/týždeň.

Žiadosť zahrnuje použitie rôznych izomérov zlúčenín všeobecného vzorca I jednak oddelene, ako aj v zmesi a tiež metabolity a farmaceutický prijateľné bioprekurzory označované ako preliečiva zlúčenín všeobecného vzorca I.

Farmaceutický prijateľné soli. zlúčenín všeobecného vzorca I sú soli s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami, ako sú napr. kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, octová, propiónová, jantárová, malónová, citrónová, vínna, metánsulfonová, p-toluénsulfonová a podobné.

Konkrétnymi príkladmi zlúčenín všeobecného vzorca I podľa tejto prihlášky prípadne vo forme ich farmaceutický prijateľných solí, výhodne s kyselinou chlorovodíkovou, sú: N- í 5-t [ í 5-{ [(5-í[(2-{[amino(imino)metyl]amino}etyl)amino] karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamid-hydroc’nlorid (vnútorný kód PNU 166 196); a

W- (5-( [ (5—{ [ (5-{ [ (2- {[amino(imino)mety1]amino}etyl·)amino] ]karbonyl}-i-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-iH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[í 2-chiorakry i o y i ) amino ] - i -metyl - i H-pyrol-2 -karboxamid-hydrochiorid .

Výhodným uskutočnením vynálezu je použitie zlúčeniny všeooecrého vzorca 1, kde R je atóm brómu, čo je zlúčenina všeobecéno vzorca ľ označená ako PNU 166 196.

Horeuvedené zlúčeniny sú známe alebo ľahko pripraví teľné podľa známych metód, ktoré sú opísané napr. v uvedenej medzinárodnej patentovej prihláške WO 98/04524 uvedené ako

Ďalším, aspektom, prihlášky je poskytnutie metódy liečby l ’ cicavca, vrátane ľudí, trpiacich nádorom, zahrnujúca podávanie distamycinových derivátov všeobecného vzorca I uveoenemu cicavcovi intravenóznu infúziu alebo štyri týždne v množstve približne 20 mg/m² povrchu tela, sebe nasledujúcich týždňov ka v množstve približne od 0,3 mg/m²/týždeň.

ako jedinú dávku každé tri približne od 0,35 mg/m² do alebo týždenne počas troch po :dé štyri alebo päť týždňov mg/m²/týždeň do približne 7

Presné rozmedzie dávky bude závisieť na niekoľkých· faktoroch zahrnujúcich napr. vek, hmotnosť a podmienky, pri ktorých je pacient liečený. Distamycínové deriváty všeobecného vzorca i sú výhodne podávané ako intravenózne infúzie napr. v čase približne 10 minút s použitím programovateľnej kontinuálnej infúznej pumpy alebo intravenóznych infúznych vakov.

kolorektálna rakovina, pečene a žlčovodu -a

Predkladaný režim podávania je zvlášť účinný proti množstvu nádorov zahrnujúcich napr. solídne nádory ako sú gastrointestinálne nádory, napr.

gastroesofágová rakovina, rakovina pankreatická rakovina; rakovina prostaty; rakovina semeníkov; rakovina pľúc; rakovina prsníka; malígny melanóm; rakovina vaječníka; rakovina maternice vr. cervikálnej rakoviny; rakovina hlavy a hrdla; rakovina močového mechúra a osteosarkómy; Kaposiho sarkóm vr. Kaposiho sarkómu súvisiaceho s AIDS; renálny karcinóm; nematopoietické malígne nádory, ako sú leukémia a lymfóm vr. íymfómov súvisiacich s AIDS.

Zlúčeniny všeobecného vzorca í sa používajú na prípravu liečiva vo forme farmaceutického prípravku na použite pri liečení nádorov. Farmaceutické prípravky môžu obsahovať účinné +

množsr.vo zlúčeniny všeobecného vzorca I ako aktívnej látky v zmesi s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi, a./alebo excipientmi a sú bežne pripravované podľa konvenčných metód známych v odbore. Napr. roztoky pre intravenóznu injekciu alebo' infúziu môžu obsahovať sterilnú vodu ako nosič alebo môžu byť výhodné vo forme sterilných vodných fyz iologických roztokov.

Zlúčeniny jednotky môžu byť tiež dodávané ako pred je izotonických všeobecného vzorca I iyoťiiizovaného prášku pre injekciu množstvo aktívnej látky, ktorý re konštituovaný.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli môžu byť podávané podľa hóreuvedeného režimu Jiečby príp. s ďalšími protinádorovými látkami ako kombinovaný prípravok pre simultánne, oddelené alebo následné použitie na liečenie rakoviny.

Horeuvedené prídavné protinádorové látky zahrnujú napr. aikyJačné látky, inhibítory topoľzomerasy I a II, antimikrotubulové látky a antimetabolity. Napr. špecifické protinádorové látky sú izotiokyanáty, ako sú melfalan, chlorambucil, mechloretamín, cyklofosfamid, ifosfamid a obsahujúcu príslušné použitím karmustín, larmustín, ako sú dakarbazín a busulfan; nitrosomočoviny, ako sú semustín a fotemustín; tetrazíny, temozolomid; aziriaíny, ako sú tiotepa a mitomycín C; deriváty platiny, ako sú cisplatina, karboplatina, oxaliplatina, nedaplatina a lobaplatina; deriváty kamptotecínu, ako sú CPT-11, Topotekan, 9-aminokamptotecín, 9-nitrokamptotecín a

10,11-metyléndioxykamptotecín; antracyklínové deriváty ako sú doxorubicín, daunorubicín, epirubicín, nemorubicín a idarubicin; podopyiotoxinové zlúčeniny etoposid a teniposia; antrachinónový derivát ako je mitoxantron a losoxantron;

uridinové deriváty ako sú amsakrin aktinomycín D; taxany ako sú paclitaxeL alebo docetaxel; vinea alkaloidy ako sú v i n ?. r i11 n, vinblast in, vindesin, vinorelbin; estramustin;

antifoláty ako sú metotrexát, trimetrexát, tomudex;

5-fiucrpyrimidíny ako sú 5-FU, floxuridín, ftorafur a kapecitabín; cytidinové analógy ako sú cytarabín, azacytidín a gemcitabín.

Cieľom je ilustrovať žiadosť, avšak bez akýchkoľvek čbmeczeni sa pred k.'.a ô a j ú nasledujúce príklady.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Intravenózna infúzia N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino) metyl] amino}etyl)amino]karbonyl}-1-metyl-ΙΗ-pyrol-3-y1)amino]karbonyl}-1- metyl-lH- pyrol-3-yl) amino] karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-i-[(2-bromakryioyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamid-hydrochloridu (vnútorný kód PNU 166 196); ako jedna dávka každé tri týždne.

Fáza I farmakologickej štúdie sa vykonala za účelom skúmania iv podávania uvedenej zlúčeniny, podávanej ako jednej dávky každé tri týždne pacientom so solídnymi nádormi. Začiatočná dávka 0,85 mg/m² sa zo začiatku zvyšovala akceleračným spôsobom (100% zvýšenie dávky; 1 pacient/výška dávky) a potom konvenčným zvyšovaním dávky v skupinách 3 až 6 pacientov. V štúdii bolo 11 pacientov a bolo vyhodnotených 25 cyklov z hľadiska toxicity pri dávkach 0,85; 1,7; 3,4; 5,1 a

7,5 mg/m². Jeden pacient trpiaci gastrointestinálnym sarkómom a liečený hladinou dávky 5,1 mg/m² bol čiastočne responzívny.

Príklad 2

Intravenózna infúzia N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino) metyl] arnino} etyl) amino ] karbonyl} - l-metyl-lH-pyrol-3-yl) amino] karbonyl} -1- metyl-lH- pyrol-3-yl) amino] karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3- y 1) -4- [ (2-bromakryioyl) amino] -l-rnetyl-lH-pyrol-2-kar'DOxamid-hydrochloridu (vnútorný kód PNU 166 196), podávaného týždenne počas troch po sebe nasledujúcich týždňov každé štyri týždne.

s

Fáza I farmakologickej štúdie sa vykonala za účelom skúmania iv podávania uvedenej zlúčeniny podávanej týždenne počas troch po sebe nasledujúcich týždňov každé štyri týždne solídnymi nádormi. Začiatočná dávka 0,3 zo začiatku zvyšovala akceleračným spôsobom pacientom so mg/'nr/týždeň sa (L 00% zvýšenie dávky; 1 pacient/výška dávky) konvenčným zvyšovaním dávky v skupinách 3 až a potom pacientov.

V štúdii bolo pacientov bolo vyhodnotených ľ? cyklov z hľadiska toxicity pri dávkach 0,3; 0,6; 1,2; 2,4 mg/m²/týždeň.

4,8

Priemyselná využiteľnosť

Liečivo na liečenie nádorov obsahujúce distamycínové deriváty je použiteľné na liečbu rôznych nádorov zahrnujúcich napr. solídne nádory, ako sú gastrointestinálne nádory, napr. kolorektálna rakovina, gastroesofágová rakovina, rakovina pečene a žlčovodu a pankreatická rakovina; rakovina prostaty; rakovina semenikov; rakovina pľúc; rakovina prsníka; malígny melanóm; rakovina vaječníka, rakovina maternice vr. cervikálnej rakoviny; rakovina hlavy a hrdla;rakovina močového mechúra; sarkómy a osteosarkómy; Kaposiho sarkóm vr. Kaposiho sarkómu súvisiaceho s AIDS; renálny karcinóm; hematopoietické malígne nádory ako sú leukémia a lymfóm vr. lymfómov súvisiacich s AIDS.

Claims (10)

1. Patentové nároky

   1. Použitie α-haiogénakryloylového distamycínového derivátu všeobecného vzorca I:

   kde

   R je atóm brómu alebo chlóru;

   alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli;

   pre prípravu liečiva na· liečbu nádorov podľa režimu zahrnujúceho intravenóznu infúziu liečiva ako jednej dávky každé tri alebo štyri týždne v množstve od 0,85 mg/m² do 20 mg/m² telesného povrchu alebo týždňa po troch po sebe nasledujúcich týždňov každé štyri alebo päť týždňov v množstve od 0,3 mg/rrč/týždeň do 7 mg/m²/týždeň.
2. 2. Použitie podľa nároku 1, kde farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca í sú soli s farmaceutický prijateľnými anorganickými alebo organickými kyselinami, ako sú napr. kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, octová, propiónová, jantárová, malónová, citrónová, vínna, metánsulfonová, p-toluénsulfonová a podobné.
3. 3. Použitie podľa nároku 2, kde farmaceutický prijateľnou soľou zlúčenín všeobecného vzorca I je soľ kyseliny chlorovodíkovej.
4. 4. Použitie podľa nároku 1, kde zlúčenina všeobecného vzorca I, prípadne v podobe farmaceutický prijateľnej soli je:

   N- ( 5-{[(5-{[(5-f[(2 - { [amino(imino)metyl]amino}etyl)amino] ka rbonyl}- i-metyi-1H-pyroi-3-yl)amino]karbonyl}-1-metyl-1H-pyrol-3-y 1) ainirio ] ka rbonyl} -1 -rnetyl-lH-pyrol-3-yl) — 4 — [ (2-bromakryloyl) amino]- 1-me cyl-IH-pyro1-2-karboxamid.

   s
5. 5. Použitie podľa nároku 1, kde nádor je vybraný zo skupiny obsahujúcej gastrointestinálné nádory, vr. kolorektálnej rakoviny, gastroesofágovej rakoviny, rakoviny pečene, žlčovodu a pankreatickej rakoviny; rakoviny prostaty; rakoviny semení kov; rakoviny pľúc; rakoviny prsníka; malígny melanóm; rakoviny vaječníkov; rakoviny maternice vr. cervikälnej rakoviny; rakoviny hLavy a hrdia; rakoviny močového mechúra; sarkómy a osteosarkómy; Kaposiho sarkóm vr. Kaposiho sarkómu súvisiaceho s AIDS; renáLny karcinóm; hematopoietické maiígne nádory ako sú leukémia a lymfóm, vr. lymfómov súvisiacich s AIDS.
6. 6. Použitie podľa nároku v .kombinácii s ďalšou prot iľiáaorovou látkou pre prípravu kombinovaného liečiva na simultánne, oddelené alebo následné použitie v protinádorovej terapii.
7. 7. Použitie podľa nároku 6, kde ďalšia protinádorová látka je vybraná zo skupiny obsahujúcej melfalan, ch lorarnbucil, mechloretamín, cyklofosfamid, iťosfamid, busulfan, karmustín, Iormustín, semustín, fotemust.ín, dakarbazín, temozolomid, tiotepu, mitomycín C, cisplatinu, karboplatinu, oxaliplatinu, nedaplatinu, lobaplatinu, kamptotecín, CPT-11, Topotekan, 9-aminokamptotecín, 9-nitrokamptotecín, 10,11-metyléndioxykamptotecín, doxorubicin, daunorubicín, idarubicín, etoposid, teniposid, losoxantron, amsakrin, aktinomycín D, paclitaxel, vinkristin, vinblastin, vindesin, vinorelbin, metotrexát, trimetrexát, tomudex, 5-FU, ftorafur, kapecitabin, cytarabin, azacytidín a gemcitabin a ich deriváty.
8. 8. Metóda liečby cicavca, vrátane ľudí, trpiacich nádorom, v y z n a č u j ú c a sa t ý m, že sa cicavcovi podávajú epirubicín, nemorubicín, mítoxantron, docetaxel, estramustin, floxuridín, distamycínové deriváty všeobecného vzorca definované v .nároku 1 ako i,n t ľ a v e n ó z n a infúzia v podobe jedinej dávky každé tri. alebo štyri týždne v množstve od 0,85 mg/rn² do 20 mq/m² telesného povrchu alebo týždenne po troch po sebe nasledujúcich týždňov každé štyri alebo päť týždňov v množstve od 0,3 mg/m/týždeň do 7 mg/m²/týždeň.
9. 9. Metóda podľa nároku 8, v y z n a č u j ú c a sa tým, že distamycínovým derivátom všeobecného vzorca I, príp. v podobe farmaceutický prijateľnej soli je:

   N- (5-{Ĺ ( 5 —{ ľ ( 5-{ [ (2 - { [amino(imino)mety1]amino}etyl)amino] karbonyl} - i -metyl-lH-pyrol-3-yl) amino] karbonyl} -1-metyl-íH-pyrol -3-yl)aminoj karbonyl}-1-metyl-1H-pyrol-3-y1)-4-[(2-bromakryloyl) amino]-1-netyl-lH-pyrol-2-karboxamid.
10. 10. Metóda podľa nároku 8, vyznačujúca sa tým, že nádor je vybraný zo skupiny obsahujúcej gastrointestinálne nádory, vr. kolorektálnej rakoviny, gastroesofágovej rakoviny, rakoviny pečene, žlčovodu a pankreatickej rakoviny; rakoviny prostaty; rakoviny semenikov; rakoviny pľúc; rakoviny prsníka; maiígny meranom; rakoviny vaječníkov; rakoviny maternice vr. cervikálnej rakoviny; rakoviny hlavy a hrdla; rakoviny močového mechúra; sarkómy a osteosarkómy; Kaposiho sarkóm vr. Kaposiho sarkómu súvisiaceho s AIDS; renálny karcinóm; hematopoietické malígne nádory ako sú leukémia a lymfóm, vr. lyrnŕómov súvisiacich s AIDS.