ES2317913T3 - Tratamiento antitumoral combinado que comprende un derivado de la distamicina sustituida por acriloilo y un antimetabolito. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, un derivado de la distamicina sustituida por acriloilo de fórmula (I): en donde: R1 es un átomo de bromo o cloro; R 2 es un grupo de fórmula (II) en donde r es 0, m es 0 ó 1, n es 4, X e Y son ambos grupos CH y B se selecciona de: en donde R 4 es ciano o hidroxi y R 3, R 4 y R 7, iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo C1-C4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un antimetabolito, en donde el derivado de la distamicina sustituida por acriloilo y el antimetabolito están presentes en cantidades eficaces para producir un efecto antineoplásico sinérgico.
Description
Tratamiento antitumoral combinado que comprende
un derivado de la distamicina sustituida por acriloilo y un
antimetabolito.
La presente invención se refiere al campo del
tratamiento del cáncer y proporciona una composición antitumoral
que comprende un derivado de la distamicina sustituida por
acriloilo, más en particular un derivado de la
\alpha-bromo o
\alpha-cloro-acriloil distamicina
y un antimetabolito que tienen un efecto antineoplásico
sinérgico.
La distamicina A y sus análogos, en adelante
mencionados como distamicina y derivados de tipo distamicina, son
conocidos en el estado de la técnica como agentes citotóxicos útiles
para la terapia antitumoral.
La distamicina A es una sustancia antibiótica
con acción antiviral y antiprotozoal, que tiene una estructura
polipirrol [ Nature 203: 1064 (1964); J. Med. Chem.
32: 774-778 (1989)].
Las solicitudes de patente internacional WO
90/11277, WO 98/04524, WO 99/21202, WO 99/50265, WO 99/50266 y WO
01/40181 (que reivindican como prioridad la solicitud de patente
británica GB 9928703.9), todas ellas en nombre del propio
solicitante, describen derivados de la distamicina sustituida por
acriloilo en donde el resto amidino de la distamicina está
opcionalmente sustituido por grupos terminales que contienen
nitrógeno tales como, por ejemplo, cianamidino,
N-metilamidino, guanidino, carbamoil, amidoxima,
ciano y similares, y/o en donde la estructura polipirrol de la
distamicina, o parte de la misma, está sustituida por diferentes
grupos carbocíclicos o heterocíclicos.
La presente invención proporciona, en un primer
aspecto, una composición farmacéutica para ser utilizada como
terapia antineoplásica en mamíferos, incluidos humanos, que
comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable;
- un derivado de la distamicina sustituida por
acriloilo de fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R_{1} es un átomo de bromo o cloro;
R_{2} es un grupo de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
r es 0, m es 0 ó 1, n es 4, X e Y son ambos
grupos CH y B se selecciona de:
en donde R_{4} es ciano o hidroxi y R_{5},
R_{6} y R_{7}, iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo
C1-C4 o una sal farmacéuticamente aceptable de los
mismos.
- y un antimetabolito.
La presente invención incluye dentro de su
ámbito las composiciones farmacéuticas que comprenden cualquiera de
los isómeros posibles cubiertos por los compuestos de fórmula (1),
considerados tanto separados como mezclados.
Los antimetabolitos son ampliamente conocidos en
la técnica como agentes antitumorales.
Lippincott-Raven Ed. (1997), 432-452
y 467-483.
De acuerdo con una realización preferida de la
invención, se proporcionan las composiciones farmacéuticas
anteriores en donde los antimetabolitos preferidos son, por ejemplo,
antifolatos, p. ej., metotrexato, trimetrexato, tomudex;
5-fluoropirimidinas, p. ej., 5-FU,
floxuridina, ftorafur y capecitabina; análogos de la citidina, p.
ej., citarabina, azacitidina y gemcitabina.
Los antimetabolitos especialmente preferidos son
5-fluorouracil o gemcitabina.
Según otra realización preferida de la
invención, se proporcionan productos que comprenden derivados de la
distamicina de fórmula I y su uso para fabricar un medicamento para
tratar tumores.
En la presente descripción, salvo que se indique
lo contrario, el término alquilo C1-C4 o grupo
alcoxi significa un grupo lineal o ramificado seleccionado de
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi o
terc-butoxi.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (I) son aquellas con ácidos inorgánicos u
orgánicos farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo,
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, acético,
propiónico, succínico, malónico, cítrico, tartárico,
metanosulfónico, p-toluensulfónico y similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos de derivados de la distamicina
sustituida por acriloilo preferidos de fórmula (I), dentro de las
composiciones objeto de la presente invención y opcionalmente en
forma de sales farmacéuticamente aceptables, preferiblemente con
ácido clorhídrico, son:
1. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)
amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
2. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}propil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
3. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]car-
bonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
bonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
4. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]car-
bonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida
bonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida
5. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]car-
bonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-3-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pira-
zol-5-carboxamida
bonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-3-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pira-
zol-5-carboxamida
6. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-oxopropil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]car-
bonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-3-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pira-
zol-5-carboxamida
bonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-3-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pira-
zol-5-carboxamida
7. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)
amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-cloroacriloil)amino]-1-metil-
1H-pirrol-5-carboxamida
amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-cloroacriloil)amino]-1-metil-
1H-pirrol-5-carboxamida
8. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(3-{[amino(imino)metil]amino}propil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-
pirrol-2-carboxamida
9. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
y
10.
N-{5-{[(5-{[(5-{[(3-{[aminocarbonil)amino]propil}amino]carbonil]-1-metil-1H-pirrol-3-il}amino)carbonil]-1-metil-1H-pirrol-3-il}amino)carbonil]-1-metil-1H-pirrol-3-il}-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
Los compuestos anteriores de fórmula (I),
identificados específicamente como tales o mediante la fórmula
general, son conocidos o fácilmente preparados utilizando métodos
conocidos como se describe, por ejemplo, en las solicitudes de
patente internacional WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO
99/50265, WO 99/50266 y WO 01/40181, antes mencionadas.
La presente invención también proporciona un
producto que comprende un derivado de la distamicina sustituida por
acriloilo de fórmula (I), como se ha definido anteriormente, y un
antimetabolito, en forma de preparación combinada para su uso
simultáneo, separado o secuencial en la terapia antitumoral.
Especialmente preferido, en este contexto, es un
producto que comprende clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
(código interno
PNU 166196) y gemcitabina, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia antitumoral
PNU 166196) y gemcitabina, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en la terapia antitumoral
Otro aspecto de la presente invención es
proporcionar el uso de un derivado de la distamicina sustituida por
acriloilo de fórmula (I) para fabricar un medicamento para su uso en
un método para tratar mamíferos, incluidos humanos, que padecen un
estado patológico neoplásico, en donde el método comprende
administrar a dicho mamífero el anterior derivado de la distamicina
sustituida por acriloilo de fórmula (I) y un antimetabolito, en
cantidades eficaces para producir un efecto antineoplásico
sinérgico.
La presente invención también proporciona el uso
de un derivado de la distamicina sustituida por acriloilo de
fórmula (I) para fabricar un medicamento para su uso en un método
para reducir los efectos secundarios causados por la terapia
antineoplásica con un agente antineoplásico en un mamífero que lo
necesite, incluidos humanos, en donde el método comprende
administrar a dicho mamífero una preparación combinada que comprende
un derivado de la distamicina sustituida por acriloilo de fórmula
(I) y un antimetabolito en cantidades eficaces para producir un
efecto antineoplásico sinérgico.
La expresión "efecto antineoplásico
sinérgico", en la presente memoria, significa la inhibición del
crecimiento del tumor, preferiblemente la completa regresión del
tumor, mediante la administración de una cantidad eficaz de la
combinación que comprende un derivado de la distamicina sustituida
por acriloilo de fórmula (I) y un antimetabolito a mamíferos,
incluidos humanos.
Los términos "administrado" o
"administrar", en la presente memoria, significan una
administración parenteral y/u oral, en donde el término
"parenteral" significa una administración intravenosa,
subcutánea e intramuscular.
En el método de la presente invención, el
derivado de la distamicina sustituida por acriloilo puede ser
administrado de forma simultánea con el antimetabolito. De forma
alternativa, ambas sustancias pueden ser administradas de forma
secuencial en cualquier orden. Cuando el derivado de la distamicina
sustituida por acriloilo se administra con el antimetabolito, según
una realización de la invención, las sustancias se administran
preferiblemente secuencialmente, en cualquier orden.
A este respecto, hay que tener en cuenta que el
método y el orden de administración preferidos pueden variar según,
entre otros, la formulación de la distamicina acriloil sustituida de
fórmula (I) utilizada, la formulación de antimetabolito utilizada,
el modelo de tumor que es tratado o el huésped tratado.
Para administrar el derivado de la distamicina
sustituida por acriloilo de fórmula (I), según el método de la
invención, el régimen de tratamiento utilizado generalmente
comprende dosis que varían de aproximadamente 0,05 a
aproximadamente 100 mg/m^{2} de superficie corporal y, más
preferiblemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50
mg/m^{2} de superficie corporal.
Para la administración del antimetabolito según
la invención, el régimen de tratamiento utilizado generalmente
comprende dosis que oscilan de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
10 g/m^{2} de superficie corporal y, más preferiblemente, de
aproximadamente 1 a aproximadamente 5 g/m^{2} de superficie
corporal.
La terapia antineoplásica de la presente
invención es particularmente adecuada para tratar tumores de pecho,
ovario, pulmón, colon, riñón, estómago, páncreas, hígado, melanoma,
leucemia y cerebro en mamíferos, incluidos los humanos.
En otro aspecto, la presente invención se
refiere a una composición que comprende una cantidad eficaz de un
derivado de la distamicina sustituida por acriloilo de fórmula (I),
según se ha definido anteriormente, y un antimetabolito para
preparar un medicamento de uso en la prevención o el tratamiento de
metástasis o en el tratamiento de tumores mediante la inhibición de
la angiogénesis.
Como se ha mencionado anteriormente, el efecto
de un derivado de la distamicina sustituida por acriloilo de
fórmula (I) con un antimetabolito es potenciado de forma
significativa sin que se produzca un aumento paralelo de la
toxicidad. En otras palabras, la terapia combinada de la presente
invención mejora el efecto antitumoral del derivado de la
distamicina sustituida por acriloilo y de la otra sustancia activa,
que es un antimetabolito, y, por tanto, proporciona un tratamiento
más eficaz y menos tóxico para los tumores.
El efecto aditivo de las preparaciones
combinadas de la invención queda reflejado, por ejemplo, por los
siguientes datos de actividad antitumoral in vivo que
pretenden ilustrar la presente invención sin por ello limitarla.
La Tabla 1 muestra la acción antileucémica en la
leucemia murina L1210 diseminada obtenida mediante la combinación
del clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida,
como un compuesto representativo de fórmula (I) con código interno
PNU 166196, con la gemcitabina.
Con la dosis de 15 mg/kg de gemcitabina sola
(día +1 tras la inyección del tumor, 2 h después de la
administración de PNU 166196) y la dosis de 0,7 mg/kg de PNU 166196
solo (días +1,6) se obtuvieron, sin toxicidad, unos valores ILS% de
50 y 58, respectivamente. Cuando se combinaron la gemcitabina y el
PNU 166196 a las mismas dosis y con la misma pauta de
administración, se observó un aumento de la acción obteniéndose un
valor ILS% de 127, lo que indica la existencia de un efecto
sinérgico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1) Células de leucemia L1210 (10^{5} /ratón)
son inyectadas iv el día 0.
2) El tratamiento se inicia el día 1 después del
trasplante de tumor (día 0).
3) Aumento del tiempo de vida: [ (tiempo medio
de supervivencia de los ratones tratados/tiempo medio de
supervivencia de los controles) x 100]-100
4) Número de muertes tóxicas/número de
ratones.
(*) Tratamiento 2 h después de la administración
de PNU 166196.
Claims (25)
1. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y, como
ingrediente activo,
un derivado de la distamicina sustituida por
acriloilo de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde:
R_{1} es un átomo de bromo o cloro;
R_{2} es un grupo de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
r es 0, m es 0 ó 1, n es 4, X e Y son ambos
grupos CH y B se selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{4} es ciano o hidroxi
y R_{3}, R_{4} y R_{7}, iguales o diferentes, son hidrógeno o
alquilo C1-C4, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un antimetabolito, en donde el derivado de la
distamicina sustituida por acriloilo y el antimetabolito están
presentes en cantidades eficaces para producir un efecto
antineoplásico
sinérgico.
2. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en donde el antimetabolito se selecciona de
antifolatos, incluyendo metotrexato, tomudex y trimetrexato;
derivados de 5-fluoropirimidina, incluyendo
5-fluorouracilo, floxuridina, ftorafur y
capecitabina; y análogos de citidina, incluyendo citarabina,
azacitidina y gemcitabina.
3. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 2, en donde el antimetabolito se selecciona de
5-fluorouracilo o gemcitabina.
4. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende un derivado de la distamicina
sustituida por acriloilo, opcionalmente en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable, seleccionado del grupo que consiste
en:
1. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)
amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
2. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}propil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
3. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]car-
bonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
bonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
4. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]car-
bonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol- 3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida
bonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol- 3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-imidazol-2-carboxamida
5. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]car-
bonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-3-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pi-
razol-5-carboxamida
bonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-3-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pi-
razol-5-carboxamida
6. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-amino-3-oxopropil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]car-
bonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-3-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pi-
razol-5-carboxamida
bonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-3-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pi-
razol-5-carboxamida
7. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)
amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-cloroacriloil)amino]-1-metil-
1H-pirrol-5-carboxamida
amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-cloroacriloil)amino]-1-metil-
1H-pirrol-5-carboxamida
8. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(3-{[amino(imino)metil]amino}propil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
9. Clorhidrato de
N-(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida
y
10.
N-{5-{[(5-{[(5-{[(3-{[aminocarbonil)amino]propil}amino]carbonil]-1-metil-1H-pirrol-3-il}amino)carbonil]-1-metil-1H-pirrol-3-il}amino)carbonil]-1-metil-1H-pirrol-3-il}-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida.
5. Productos que comprenden un derivado de la
distamicina acriloil sustituida de fórmula (I):
en
donde
R_{1} es un átomo de bromo o cloro;
R_{2} es un grupo de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
m es 0 ó 1;
n es 4;
r es 0;
X e Y son un grupo CH;
y
B se selecciona del grupo que consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{4} es ciano, amino,
hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}; R_{5}, R_{6} y
R_{7}, iguales o diferentes, son hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4} o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un antimetabolito como una preparación
combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el
tratamiento de tumores, en donde el derivado de la distamicina
sustituida por acriloilo y el antimetabolito están presentes en
cantidades eficaces para producir un efecto antineoplásico
sinérgico.
sinérgico.
6. Productos según la reivindicación 5, en donde
el antimetabolito se selecciona de antifolatos, incluyendo
metotrexato, tomudex y trimetrexato; derivados de
5-fluoropirimidina, incluyendo
5-fluorouracilo, floxuridina, ftorafur y
capecitabina; y análogos de histidina, incluyendo citarabina,
azacitidina y gemcitabina.
7. Productos según la reivindicación 6, en donde
el antimetabolito se selecciona de 5-fluorouracilo o
gemcitabina.
8. Productos según la reivindicación 5, en donde
el derivado de la distamicina sustituida por acriloilo se selecciona
del grupo definido en la reivindicación 4.
9. Uso de un derivado de la distamicina
sustituida por acriloilo de fórmula (I) según se define en la
reivindicación 1 ó 4, para la preparación de un medicamento de uso
en la terapia combinada con un antimetabolito para tratar tumores,
en donde el derivado de la distamicina sustituida por acriloilo y el
antimetabolito están presentes en cantidades eficaces para producir
un efecto antineoplásico sinérgico.
10. Uso según la reivindicación 9, en donde el
medicamento también comprende dicho antimetabolito.
11. Uso según la reivindicación 9 ó 10, en donde
el derivado de la distamicina sustituida por acriloilo se selecciona
del grupo definido en la reivindicación 4.
12. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
9 a 11, en donde el tumor se selecciona de tumores de pecho,
ovario, pulmón, colon, riñón, estómago, páncreas, hígado, melanoma,
leucemia y cerebro.
13. Uso de un derivado de la distamicina
sustituida por acriloilo de fórmula (I), según se define en la
reivindicación 1 ó 4, para preparar un medicamento de uso en
terapia combinada con un antimetabolito para la prevención o
tratamiento de metástasis o para el tratamiento de tumores mediante
la inhibición de la angiogénesis, en donde el derivado de la
distamicina sustituida por acriloilo y el antimetabolito están
presentes en cantidades eficaces para producir un efecto
antineoplásico sinérgico.
14. Uso según la reivindicación 13, en donde el
medicamento también comprende dicho antimetabolito.
15. Uso de un derivado de la distamicina
sustituida por acriloilo de fórmula (I) según se define en la
reivindicación 1 ó 4, para fabricar una preparación combinada que
comprende un antimetabolito en cantidades eficaces para producir un
efecto antineoplásico sinérgico con el fin de reducir los efectos
secundarios causados por la terapia antineoplásica con un agente
antineoplásico en un mamífero necesitado del mismo, incluidos
humanos.
16. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en donde el derivado de la distamicina sustituida
por acriloilo, opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente
aceptable, es
N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-([amino(imino)metil]amino}etil)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)amino]carbonil}-1-metil-1H-pirrol-3-il)-4-[(2-bromoacriloil)amino]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxamida,
y el antimetabolito es gemcitabina.
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