NO329967B1 - Farmasoytisk preparat og produkter innbefattende akryloyldistamycinderivater og antimetabolitter, samt anvendelse derav - Google Patents
Farmasoytisk preparat og produkter innbefattende akryloyldistamycinderivater og antimetabolitter, samt anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO329967B1 NO329967B1 NO20026076A NO20026076A NO329967B1 NO 329967 B1 NO329967 B1 NO 329967B1 NO 20026076 A NO20026076 A NO 20026076A NO 20026076 A NO20026076 A NO 20026076A NO 329967 B1 NO329967 B1 NO 329967B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- carbonyl
- pyrrol
- antimetabolite
- Prior art date
Links
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 title claims description 33
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 title claims description 33
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 title claims description 33
- -1 acryloyl distamycin derivatives Chemical class 0.000 title claims description 31
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 34
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 10
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 10
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 150000005727 5-fluoropyrimidines Chemical class 0.000 claims description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N cytidine Chemical class O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-ZAKLUEHWSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 claims description 3
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 claims description 3
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 3
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 claims description 3
- HUKJGMULFLBABC-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[[4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-n-[3-(diaminomethylideneamino)propyl]-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCCCNC(N)=N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=2)C)=CN1C HUKJGMULFLBABC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 2
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 2
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- ZAAQBUWPDFZWFW-UHFFFAOYSA-N n-(3-amino-3-iminopropyl)-4-[[4-[[4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(=O)NCCC(N)=N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=2)C)=CN1C ZAAQBUWPDFZWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N n-[5-[[5-[(3-amino-3-iminopropyl)carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]carbamoyl]-1-methylpyrrol-3-yl]-4-formamido-1-methylpyrrole-2-carboxamide Chemical compound CN1C=C(NC=O)C=C1C(=O)NC1=CN(C)C(C(=O)NC2=CN(C)C(C(=O)NCCC(N)=N)=C2)=C1 UPBAOYRENQEPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 6
- IPKHXIAPPAKHTB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[[4-[[4-[[4-(2-bromoprop-2-enoylamino)-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]-1-methylpyrrole-2-carbonyl]amino]ethyl-(diaminomethylidene)azanium;chloride Chemical compound Cl.C1=C(C(=O)NCCN=C(N)N)N(C)C=C1NC(=O)C1=CC(NC(=O)C=2N(C=C(NC(=O)C=3N(C=C(NC(=O)C(Br)=C)C=3)C)C=2)C)=CN1C IPKHXIAPPAKHTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 108010042747 stallimycin Proteins 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000128 polypyrrole Polymers 0.000 description 2
- 229950009902 stallimycin Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører området kreftbehandling og tilveiebringer et antitumorpreparat innbefattende et substituert akryloyldistamycinderivat og en antimetabolitt, som har en synergistisk antineoplastisk effekt. Oppfinnelsen omfatter videre produkter inneholdende komponentene samt anvendelse derav.
Distamycin A og analoger derav, i det følgende referert til som distamycin og distamycinliknende derivater, er kjent innen teknikken som cytotoksiske midler som er nyttige i antitumorterapi.
Distamycin A er en antibiotisk substans med antiviral og antiprotosoaktivitet, som har en polypyrrol-sjelettstruktur [ Nature 203: 1064 (1964); J. Med. Chem. 32: 774-778
(1989)]. De internasjonale patentpublikasjoner WO 90/11277, WO 98/04524. WO 98/21202, WO 99/50265, WO 99/50266 og WO 01/40181 (som krever prioritet fra GB-patentsøknad nr. 9928703.9), alle i den heri angitte søkers navn angir akryloyldistamycinderivater hvor amidinogruppedelen i distamycin eventuelt er erstattet med nitrogenholdig endegruppe, slik som for eksempel cyanamidino, N-metylamidino, guanidino, karbamoyl, amidoksim, cyano og liknende, og/eller hvor polypyrrol-sjelettstrukturen til distamycin, eller del derav, er erstattet med varierende karbosykliske eller heterosykliske grupper.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer, ifølge et første aspekt, et farmasøytisk preparat innbefattende en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens og, som aktiv bestanddel,
et akryloyldistamycinderivat av formel (I):
hvor:
Ri er et brom- eller kloratom;
R2er en gruppe av formel (II)
hvori
r er 0, m er 0 eller 1, n er 4, X og Y er begge CH-grupper og B er velgt fra:
hvori R4er cyano eller hydroksy og R5, R<5og R7, som er like eller forskjellige, er hydrogen eller C1-C4alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en antimetabolitt, hvor akryoloyl distamycinderivatet og antimetabolitten er tilstede i mengder som er effektive for å gi en synergistisk antineoplastisk effekt.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer, innenfor dens omfang, de farmasøytiske preparatene innbefattende hvilke som helst av de mulige isomerene som omfattes av forbindelsene av formel (I), både betraktet separat eller i blanding.
Antimetabolitter er utbredt kjent innen teknikken som antitumormidler; se, med henblikk på generell referanse, Cancer, Principles and Practice of Oncology, Lippincott-Raven Ed. (1997), 432-452 and 467-483.
Ifølge en foretrukket utførelse av oppfinnelsen tilveiebringes de ovenfor angitte farmasøytiske preparatene, hvor foretrukne antimetabolitter for eksempel er antifolater, for eksempel metatreksat, trimetreksat, tomudeks; 5-fluorpyirmidiner, for eksempel 5-FU, floksuridin, ftorafur og kapecitabin; cytidinanaloger, for eksempel cytarabin, azacitidin og gemcitabin. Særlig foretrukne antimetabolitter er 5-fluoruracil eller gemcitabin.
Ifølge en annen foretrukket utførelse av oppfinnelsen tilveiebringes herved produkter omfattende distamycinderivater av formel I og deres anvendelse ved fremstilling av et medikament for behandling av tumorer.
Med mindre annet er angitt menes det med den heri angitte betegnelsen C1-C4eller alkoksygruppe en rettkjedet eller forgrenet gruppe valgt fra metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sec-butoksy eller tert-butoksy.
Farmasøytiske akseptable salter av forbindelsene av formel (I) er de med farmasøytiske akseptable uorganiske eller organiske syrer slik som for eksempel saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, eddiksyre, propionsyre, ravsyre, malonsyre, sitronsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og liknende.
Eksempler på foretrukne akryloyldistamycinderivater av formel (I), innenfor foreliggende oppfinnelses preparatformål, eventuelt i form av farmasøytiske akseptable salter, fortrinnsvis med saltsyre, er: 1. N-(5 - {[(5 - {[(5 - {[(2- {[amino(imino)metyl]amino} etyl)amino]karbonyl} -1 - metyl- lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromacryloyl)amino]-l-metyl- lH-pyrrol-2-karboksamid hydroklorid; 2. N-(5 - {[(5 - {[(5- {[(2- {[amino(imino)metyl]amino} propyl)amino]karbonyl} -1 - metyl- lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl- lH-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 - metyl- lH-pyrrol-2-karboksamid hydroklorid; 3. N-(5 - {[(5 - {[(5 - {[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl- lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1H-pyrrol-3-yl)-4- [(2-bromakryloyl)amino]-1 -metyl- lH-pyrrol-2-karboksamid hydroklorid; 4. N-(5 - {[(5 - {[(5 - {[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1H-pyrrol-3-yl)-4- [(2-bromacryloyl)amino]-1 -metyl- lH-imidazol-2-karboksamid hydroklorid; 5. N-(5 - {[(5 - {[(5 - {[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl- lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1H-pyrrol-3-yl)-3-[(2-bromacryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrazol-5-karboksamid hydroklorid; 6. N-(5 - {[(5 - {[(5- {[(3-amino-3-oksypropyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3 - yl)amino]karbonyl} -1 -metyl- lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1H-pyrrol-3-yl)-3-[(2-bromakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrazol-5-karboksamid; 7. N-(5- {[(5- {[(5- {[(2- {[amino(imino)metyl]amino} etyl)amino]karbonyl} -1 - metyl-1H -pyrrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3 - yi)amino]karbonyl} -1 -metyl- lH-pyrrol-3-yl)-4-[(2-klorakryloyl)amino]-1 - metyl- lH-pyrrol-2-karboksamid hydroklorid; 8. N-(5- {[(5- {[(3- {[amino(imino)metyl]amino}propyl)amino]karbonyl}-l-metyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -metyl-1 H-pyrrol-2-karboksamid hydroklorid; 9. N-(5- {[(5- {[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl} -1 -metyl- lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl- lH-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -
metyl-lH-pyrrol-2-karboksamid hydroklorid; og
10. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3- [(aminokarbonyl)amino]propy 1} amino)karbonyl] -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl} amino)karbonyl]-1 -metyl- lH-pyrrol-3-yl} amino)karbonyl]-1 -
metyl-lH-pyrrol-3-yl}-4-[(2-bromakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrrol-2-karboksamid.
Forbindelsene ovenfor av formel (I), enten identifisert spesifikt som sådan eller ved hjelp av den generelle formelen, er kjente eller lar seg lett fremstille ifølge kjente fremgangsmåter som rapportert for eksempel i de ovennevnte internasjonale patentpublikasjonene WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265 og WO 99/50266 samt WO 01/40181.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre et produkt innbefattende et akryloyldistamycinderivat av formel (I), som definert ovenfor, og en antimetabolitt, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell bruk i antitumorterapi.
Spesielt foretrukket i dette henseende er et produkt innbefattende N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-[amino(imino)metyl]amino} etyl)amino]karbonyl} -1 -metyl- lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrrol-2-karboksamid hydroklorid (intern kode PNU 166196) og gemcitabin, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell bruk i antitumorterapi.
Et ytterligere aspekt ved foreliggende oppfinnelse er anvendelsen av et akryloyldistamycinderivat av formel I for fremstilling av et medikament for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av et pattedyr, inkludert mennesker, som lider av en neoplastisk sykdomstilstand, og denne fremgangsmåten innbefatter administrasjon til nevnte pattedyret av det ovenfor angitte akryloyldistamycinderivatet av formel (I), og en antimetabolitt, i mengder som er effektive med hensyn til å gi en synergistisk antineoplastisk effekt.
Foreliggende oppfinnelse omfatter også anvendelsen av et akryloyldistamycinderivat av formel I for fremstilling av et medikament for anvendelse i en fremgangsmåte for å nedsette de bivirkninger som forårsakes av neoplastisk terapi med et antineoplastisk middel i et pattedyr som har behov for dette, inkludert mennesker, og denne fremgangsmåten innbefatter administrasjon til pattedyret av et kombinert preparat innbefattende et akryloyldistamycinderivat av formel (I), og en antimetabolitt, i mengder som er effektive med hensyn til å gi en synergistisk antineoplastisk effekt.
Med den heri benyttede angivelsen "synergistisk antineoplastisk effekt" menes inhibering av tumorveksten, fortrinnsvis den fullstendige regresjon av tumoren, ved administrasjon av en effektiv mengde av kombinasjonen innbefattende et akryloyldistamycinderivat av formel (I), og en antimetabolitt til pattedyr, inkludert mennesker.
Med den heri benyttede betegnelsen "administrert" eller "administrering" menes parenteral og/eller oral administrasjon; betegnelsen "parenteral" betyr intravenøs, subkutan og intramuskulær administrasjon.
I foreliggende fremgangsmåte kan akryloyldistamycinderivatet administreres samtidig med antimetabolitten. De to legemidlene kan alternativt administreres sekvensielt i hvilken som helst rekkefølge. Når akryloyldista-mycinderivatet administreres med antimetabolitten blir, ifølge en utførelse, legemidlene fortrinnsvis administrert sekvensielt, i en hvilken som helst rekkefølge.
I dette henseendet vil det forstås at den aktuelle foretrukne administrasjonsmetoden og -rekkefølgen vil variere i overensstemmelse med blant annet den spesielle formuleringen av akryloyldistamycinforbindelsen av formel (I) som benyttes, den spesielle formuleringen av antimetabolitten som benyttes, den spesielle tumormodellen som behandles samt den spesielle verten som behandles.
For å administrere akryloyldistamycinderivatet av formel (I), innbefatter det terapiforløpet som generelt anvendes doser varierende fra ca. 0,05 til ca. 100 mg/m<2>av kroppsoverflateareal og, mer foretrukket, fra ca. 0,1 til ca. 50 mg/m kroppsoverflateareal.
For administrasjon av antimetabolitten som anvendes ifølge oppfinnelsen innbefatter det terapiforløpet som generelt anvendes doser varierende fra ca. 0,1 til ca. 10 g/m<2>av kroppsoverflateareal og, mer foretrukket, fra ca. 1 til ca. 5 g/m<2>av kroppsoverflateareal.
Den omtalte antineoplastiske terapien er særlig egnet for behandling av bryst-, ovarie-, lunge-, kolon-, nyre-, mage-, pankreas-, lever-, melanom-, leukemi- og hjernetumorer i pattedyret, inkludert mennesker.
I et ytterligere aspekt er foreliggende oppfinnelse rettet mot et preparat som innbefatter en effektiv mengde av et akryloyldistamycinderivat av formel (I), som definert ovenfor, og en antimetabolitt, i fremstillingen av et medikament for bruk i forebyggelse eller behandling av metastase eller i behandling av tumorer ved inhibering av angiogenese.
Som angitt ovenfor blir effekten av et akryloyldistamycinderivat av formel (I) med en antimetabolitt signifikant forøket uten en parallell økning i toksisitet. Den kombinerte terapien som muliggjøres ved foreliggende oppfinnelse forøker med andre ord antitumoreffektene til akryloyldistamycinderivatet og til det andre legemiddelet, som er en antimetabolitt eller en kombinasjon derav og tilveiebringer således den mest effektive og minst toksiske behandlingen for tumorer.
De superadditive effektene til de kombinerte preparatene ifølge oppfinnelsen vises for eksempel av følgende in v/'vo-antitumoraktivitetsdata som skal illustrere foreliggende oppfinnelse.
Tabell 1 viser antileukemiaktiviteten på disseminert L1210 murin leukemi oppnådd ved kombinasjon av N-(5-{[(5- {[(5- {[(2-[amino(imino)metyl]amino}etyl)amino]karbonyl}-1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl- lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 - metyl-1 H-pyrrol-3 -yl)-4- [(2-bromakryloyl)amino] -1 -metyl-1 H-pyrrol-2-karboksamid hydroklorid, som en representativ forbindelse av formel (I) - intern kode PNU 166196, med gemcitabin.
Ved dosen på 15 mg/kg av gemcitabin alene (dag +1 etter tumorinjeksjon, 2 timer etter PNU 166196 administrasjon) og ved dosen på 0,7 mg/kg av PNU 166196 alene (dager + 1,6) var forenede, uten toksisitet, ILS%-verdier henholdsvis 50 og 58. Ved kombinasjon av gemcitabin og PNU 166196 ved de samme dosene med den samme kurplanen ble det observert en aktivitetsøkning med ILS%-verdier på 127, hvilket således indikerer en
synergistisk effekt.
Claims (16)
1.
Farmasøytisk preparat,karakterisert vedat det innbefatter en farmasøytisk akseptabel bærer eller eksipiens og, som aktiv bestanddel,
et akryloyldistamycinderivat av formel (I):
hvor:
Ri er et brom- eller kloratom; R2er en gruppe av formel (II)
hvori
r er 0, m er 0 eller 1, n er 4, X og Y er begge CH-grupper og B er velgt fra:
hvori R4er cyano eller hydroksy og R5, R<5 og R7, som er like eller forskjellige, er hydrogen eller C1-C4alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en antimetabolitt, hvor akryoloyl distamycinderivatet og antimetabolitten er tilstede i mengder som er effektive for å gi en synergistisk antineoplastisk effekt.
2.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat antimetabolitten er valgt fra antifolater, inkludert metotreksat, tomudeks og trimetreksat; 5-fluorpyrimidinderivater, inkludert 5-fluoruracil, floksuridin, ftorafur og kapecitabin; og cytidinanaloger, inkludert cytarabin, azacitidin og gemcitabin.
3.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 2,karakterisert vedat antimetabolitten er valgt fra 5-fluoruracil eller gemcitabin.
4.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat det innbefatter et akryloyldistamycinderivat, eventuelt i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, valgt fra gruppen bestående av:
1. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{ [amino(imino)metyl] amino} etyl)amino]karbonyl} -1 - metyl-1H -pyrrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3 - yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromacryloyl)amino]-l-metyl- lH-pyrrol-2-karboksamid hydroklorid;
2. N-(5 - {[(5- {[(5 - {[(2- {[amino(imino)metyl]amino} propyl)amino]karbonyl} -1 - metyl-1H -pyrrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3 - yl)amino]karbonyl} -1 -metyl- lH-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 - metyl- lH-pyrrol-2-karboksamid hydroklorid;
3. N-(5 - {[(5 - {[(5 - {[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1-metyl-1H-pyrrol-3-yl)-4- [(2-bromakryloyl)amino]-1 -metyl- lH-pyrrol-2-karboksamid hydroklorid;
4. N-(5 - {[(5 - {[(5 - {[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1-metyl-1H-pyrrol-3-yl)-4- [(2-bromacryloyi)amino] -1 -metyl-1 H-imidazol-2-karboksamid hydroklorid;
5. N-(5 - {[(5 - {[(5 - {[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl- lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} - 1-metyl-1H-pyrrol-3-yl)-3-[(2-bromacryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrazol-5-karboksamid hydroklorid;
6. N-(5 - {[(5 - {[(5- {[(3-amino-3-oksypropyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3 - yl)amino]karbonyl} -1 -metyl- lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl- 1H-pyrrol-3-yl)-3-[(2-bromakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrazol-5-karboksamid;
7. N-(5- {[(5- {[(5- {[(2- {[amino(imino)metyl]amino} etyl)amino]karbonyl} -1 - metyl-1H -pyrrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3 - yl)amino]karbonyl} -1 -metyl- lH-pyrrol-3-yl)-4-[(2-klorakryloyl)amino]-1 - metyl- lH-pyrrol-2-karboksamid hydroklorid;
8. N-(5- {[(5- {[(3- {[amino(imino)metyl]amino}propyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -metyl-1 H-pyrrol-2-karboksamid hydroklorid;
9. N-(5- {[(5- {[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl} -1 -metyl- lH-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl- lH-pyrrol-3-yl)-4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 - metyl-lH-pyrrol-2-karboksamid hydroklorid; og
10. N-(5 - {[(5 - {[(5 - {[(3 -[(aminokarbonyl)amino]propy 1} amino)karbonyl] -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl} amino)karbonyl]-1 -metyl- lH-pyrrol-3-yl} amino)karbonyl]-1 - metyl-1 H-pyrrol-3 -yl} -4-[(2-bromakryloyl)amino]-1 -metyl-1 H-pyrrol-2-karboksamid.
5.
Produkter,karakterisert vedat de innbefatter et akryloyldistamycinderivat av formel (I):
hvor:
Ri er et brom- eller kloratom; R2er en gruppe av formel (II)
hvori
m er 0 eller 1;
n er 4;
r er 0;
X og Y er en CH-gruppe; og B er valgt fra gruppen bestående av hvori Pm er cyano, amino, hydroksy eller C1-C4alkoksy; R5, R<5, og R7, som er like eller forskjellige, er hydrogen eller C1-C4alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en antimetabolitt, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller trinnvis anvendelse ved behandlingen av tumorer, hvori acryloyl distaminderivatet og antimetabolitten er tilstede i mengder som er effektive for å gi en synergistisk antineoplastisk effekt.
6.
Produkter ifølge krav 5,karakterisert vedat antimetabolittene er valgt fra antifolater, inkludert metotreksat, tumudeks og trimetreksat; 5-fluorpyrimidinderivater, inkludert 5-fluoruracil, floksuridin, ftorafur og kapecitabin; og cytidinanaloger, inkludert cytarabin, azacitidin og gemcitabin.
7.
Produkter ifølge krav 6,karakterisert vedat antimetabolitten er valgt fra 5-fluoruracil eller gemcitabin.
8.
Produkter ifølge krav 5,karakterisert vedat akryloyldistamycinderivatet er valgt fra gruppen som definert i krav 4.
9.
Anvendelse av et akryloyldistamycinderivat av formel (I), som definert i krav 1 eller 4 i fremstillingen av et medikament for bruk i kombinasjonsterapi med en antimetabolitt i behandlingen av tumorer, hvor akryloyldistamycinderivatet og antimetabolitten er tilstede i mengder som er effektive for å gi en synergistisk effekt.
10.
Anvendelse ifølge krav 9, hvor medikamentet ytterligere innbefatter nevnte antimetabolitt.
11.
Anvendelse ifølge krav 9 eller 10, hvor akryloyldistamycinderivatet er valgt fra gruppen som definert i krav 4.
12.
Anvendelse ifølge hvilket som helst ett av krav 9 eller 10, hvor tumoren er valgt fra bryst-, ovarie-, lunge-, kolon-, nyre-, mage-, pankreas-, lever-, melanom-, leukemi- og hjernetumorer.
13.
Anvendelse av et akryloyldistamycinderivat av formel (I), som definert i krav 1 eller 4 i fremstillingen av et medikament for bruk i kombinasjonsterapi med en antimetabolitt i forebyggelse eller behandling av metastase eller i behandling av tumorer ved inhibering av angiogenese, hvor akryloyldistamycinderivatet og antimetabolitten er tilstede i mengder som er effektive for å gi en synergistisk effekt.
14.
Anvendelse ifølge krav 13, hvor medikamentet ytterligere innbefatter nevnte antimetabolitt.
15.
Anvendelse av et akryloyldistamycinderivat av formel (I) som definert i krav 1 eller 4 i fremstillingen av et kombinert preparat omfattende en antimetabolitt i mengder som er effektive for å gi en synergistisk antineoplastisk effekt for reduksjon av bivirkningene forårsaket av antineoplastisk terapi med et antineoplastisk middel, i et pattedyr som har behov for dette, innbefattende mennesker.
16.
Farmasøytisk preparat ifølge krav 1,karakterisert vedat akryloyldistamycinderivatet, eventuelt i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, er N-(5- {[(5- {[(5- {[(2- {[amino(imino)metyl]amino} etyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1H-
PyrroJ-3-yJ)-4-ln h 139&
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0015446.8A GB0015446D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-06-23 | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
| PCT/EP2001/007060 WO2001097618A2 (en) | 2000-06-23 | 2001-06-20 | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20026076D0 NO20026076D0 (no) | 2002-12-18 |
| NO20026076L NO20026076L (no) | 2002-12-18 |
| NO329967B1 true NO329967B1 (no) | 2011-01-31 |
Family
ID=9894287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20026076A NO329967B1 (no) | 2000-06-23 | 2002-12-18 | Farmasoytisk preparat og produkter innbefattende akryloyldistamycinderivater og antimetabolitter, samt anvendelse derav |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7642229B2 (no) |
| EP (2) | EP1299110B1 (no) |
| JP (1) | JP2003535874A (no) |
| KR (1) | KR100861668B1 (no) |
| CN (1) | CN100479824C (no) |
| AT (2) | ATE415165T1 (no) |
| AU (2) | AU6755301A (no) |
| BR (1) | BR0111814A (no) |
| CA (1) | CA2412054A1 (no) |
| CZ (1) | CZ20024107A3 (no) |
| DE (2) | DE60136706D1 (no) |
| EA (1) | EA006709B1 (no) |
| EE (1) | EE05359B1 (no) |
| ES (1) | ES2317913T3 (no) |
| GB (1) | GB0015446D0 (no) |
| HK (1) | HK1054506B (no) |
| HU (1) | HUP0301334A3 (no) |
| IL (2) | IL153178A0 (no) |
| MX (1) | MXPA02012165A (no) |
| NO (1) | NO329967B1 (no) |
| NZ (2) | NZ543318A (no) |
| PL (1) | PL200504B1 (no) |
| SK (1) | SK287398B6 (no) |
| WO (1) | WO2001097618A2 (no) |
| ZA (1) | ZA200209835B (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070249651A1 (en) * | 2001-06-20 | 2007-10-25 | Nerviano Medical Sciences S.R.I. | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors |
| MD35Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de apreciere a riscului dezvoltării carcinomului neinvaziv in situ al glandei mamare |
| MD36Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului ductal in situ neinvaziv al glandei mamare |
| MD23Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului lobular in situ neinvaziv al glandei mamare |
| MD24Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului neinvaziv al glandei mamare |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE468642B (sv) | 1985-07-16 | 1993-02-22 | Erba Farmitalia | Poly-4-aminopyrrol-2-karboxamidoderivat och foerfarande foer deras framstaellning och en farmaceutisk komposition |
| GB8612218D0 (en) | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
| KR950013762B1 (en) | 1986-10-07 | 1995-11-15 | Boehringer Mannheim Italia | Pharmaceutical compositions having antineoplastic activity |
| GB8906709D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
| JP2919867B2 (ja) | 1989-09-27 | 1999-07-19 | 千寿製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
| WO1994001112A1 (en) * | 1992-07-07 | 1994-01-20 | Sepracor Inc. | Methods of using (-) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders |
| US5633274A (en) * | 1993-02-18 | 1997-05-27 | President And Fellows Of Harvard College | Cancer treatments |
| IT1272234B (it) * | 1994-05-02 | 1997-06-16 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli. |
| GB9416005D0 (en) | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation |
| US5597830A (en) * | 1994-12-20 | 1997-01-28 | Warner-Lambert Company | Combination chemotherapy |
| US5880097A (en) * | 1996-01-04 | 1999-03-09 | Terrapin Techologies, Inc. | Tethered prodrugs |
| AU1596097A (en) | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB9610079D0 (en) | 1996-05-14 | 1996-07-17 | Pharmacia Spa | Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB9615692D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Pharmacia Spa | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
| GB9623522D0 (en) * | 1996-11-11 | 1997-01-08 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9727524D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound |
| GB9806689D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents |
| GB9806692D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents |
| GB9816653D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| GB9816652D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
| GB9928703D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents |
| GB0011059D0 (en) * | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
| US6576612B1 (en) * | 2000-10-02 | 2003-06-10 | Pharmacia Italia S.P.A. | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives |
| US6887851B2 (en) * | 2001-09-18 | 2005-05-03 | Bioexpertise, Llc | IGF-binding protein-derived peptide |
| RU2314807C2 (ru) * | 2002-04-02 | 2008-01-20 | НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. | Комбинированная противоопухолевая терапия, включающая использование замещенных акрилоилпроизводных дистамицина и лучевой терапии |
-
2000
- 2000-06-23 GB GBGB0015446.8A patent/GB0015446D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-06-20 PL PL363696A patent/PL200504B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 MX MXPA02012165A patent/MXPA02012165A/es active IP Right Grant
- 2001-06-20 WO PCT/EP2001/007060 patent/WO2001097618A2/en active Application Filing
- 2001-06-20 KR KR1020027017409A patent/KR100861668B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 AU AU6755301A patent/AU6755301A/xx active Pending
- 2001-06-20 CN CNB018116078A patent/CN100479824C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-20 IL IL15317801A patent/IL153178A0/xx unknown
- 2001-06-20 ES ES01945297T patent/ES2317913T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 JP JP2002503104A patent/JP2003535874A/ja not_active Withdrawn
- 2001-06-20 NZ NZ543318A patent/NZ543318A/en unknown
- 2001-06-20 AT AT01945297T patent/ATE415165T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 EE EEP200200688A patent/EE05359B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 DE DE60136706T patent/DE60136706D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 NZ NZ523001A patent/NZ523001A/en unknown
- 2001-06-20 SK SK1829-2002A patent/SK287398B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 EA EA200300059A patent/EA006709B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 BR BR0111814-5A patent/BR0111814A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-20 AT AT07122497T patent/ATE491457T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 EP EP01945297A patent/EP1299110B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 CA CA002412054A patent/CA2412054A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-20 HU HU0301334A patent/HUP0301334A3/hu unknown
- 2001-06-20 DE DE60143681T patent/DE60143681D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 EP EP07122497A patent/EP1889624B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 AU AU2001267553A patent/AU2001267553B2/en not_active Ceased
- 2001-06-20 US US10/297,620 patent/US7642229B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-20 CZ CZ20024107A patent/CZ20024107A3/cs unknown
-
2002
- 2002-11-28 IL IL153178A patent/IL153178A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 ZA ZA200209835A patent/ZA200209835B/xx unknown
- 2002-12-18 NO NO20026076A patent/NO329967B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-22 HK HK03106774.6A patent/HK1054506B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2320903B1 (en) | THERAPEUTIC COMBINATION COMPRISING A CDKs INHIBITOR AND AN ANTINEOPLASTIC AGENT | |
| KR100853955B1 (ko) | 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 국소이성화효소 ⅰ 및ⅱ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| NO329967B1 (no) | Farmasoytisk preparat og produkter innbefattende akryloyldistamycinderivater og antimetabolitter, samt anvendelse derav | |
| SK5032003A3 (en) | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives | |
| NO329782B1 (no) | Farmasoytisk preparat innbefattende substituerte akryloyldistamycinderivater og alkyleringsmidler, produkter samt anvendelser derav. | |
| AU2001267553A1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites | |
| AU2001281867A1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents | |
| AU2002352090B2 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and protein kinase (serine/threonine kinase) inhibitors | |
| KR20100131457A (ko) | 시티딘 유도체 및 카르보플라틴을 함유하는 항종양제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |