KR20100131457A

KR20100131457A - 시티딘 유도체 및 카르보플라틴을 함유하는 항종양제

Info

Publication number: KR20100131457A
Application number: KR1020107020789A
Authority: KR
Inventors: 히로미 가즈노
Original assignee: 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤; 마츠다 아키라; 사사키 타쿠마
Priority date: 2008-03-27
Filing date: 2009-03-26
Publication date: 2010-12-15
Also published as: CA2719202A1; EP2258378A1; JP5581200B2; US8586561B2; EP2258378A4; SG189699A1; RU2010143898A; US20110118205A1; AU2009230499B2; JPWO2009119092A1; CN101980713A; TW200942244A; AU2009230499A1; RU2482855C2; WO2009119092A1

Abstract

현저한 항종양 효과를 나타내고, 부작용이 적은 ECyd 의 신규 병용 요법의 제공.
1-(3-C-에티닐-β-D-리보펜토푸라노실)시토신 또는 그 염과 카르보플라틴을 조합하여 이루어지는 항종양제.

Description

시티딘 유도체 및 카르보플라틴을 함유하는 항종양제{ANTI-TUMOR AGENT COMPRISING CYTIDINE DERIVATIVE AND CARBOPLATIN}

본 발명은 시티딘 유도체 및 카르보플라틴을 병용하여 이루어지는 항종양제 및 카르보플라틴의 항종양 효과 증강제에 관한 것이다.

1-(3-C-에티닐-β-D-리보펜토푸라노실)시토신 (「ECyd」, 하기 구조식 참조) 은, 시티딘의 리보오스의 3'β 위치를 에티닐기로 치환시킨 대사 길항제이다.

[화학식 1]

ECyd 는 일본에서 합성된 시티딘 유도체로, 임상에 있어서 범용되고 있는 피리미딘계 유도체 (5-FU) 또는 디옥시시티딘계 유도체 (겜시타빈) 의 항종양제와 달리 DNA 에 대한 작용은 약하고, 주로 RNA 합성 저해 작용을 갖는다. 상세하게는, ECyd 가 세포 내 우리딘/시티딘키나아제에 의해 인산화되어, 트리인산화체 (ECTP) 를 형성하고, 이것이 RNA 폴리메라아제 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ 을 저해함으로써 세포를 사멸시키는 것으로 생각되고 있다 (특허문헌 1 및 비특허문헌 1).

DNA 합성 저해 작용을 주작용으로 하여 임상에서 범용되고 있는 항종양제의 대부분은, S 기 (期) 저해 작용에 의해 효과를 나타내는데, 동물 시험에서 사용하는 비교적 증식이 빠른 종양과 달리, 임상에 있어서는, 종양의 증식은 느려 S 기의 세포가 적은 것이 판명되어 왔다. DNA 합성 저해제와 달리, ECyd 가 갖는 RNA 합성 저해 작용에 의한 항종양 효과는, 종양의 세포 주기에는 영향을 받지 않으므로, 임상에서 범용되고 있는 DNA 합성 저해제와 차별화할 수 있어, ECyd 가 임상상 유용한 항종양제가 되는 것으로 생각되었다.

또, ECyd 의 항종양 효과를 더욱 증강시키기 위해, 시스플라틴 등의 작용 기전이 상이한 다른 항종양제를 병용하는 시도도 실시되고 있다 (비특허문헌 2). 그러나, 지금까지 만족할 만한 증강 효과는 얻어지지 않아, 보다 강력한 항종양 효과를 나타내고, 또한 부작용이 적은 ECyd 의 신규 병용 요법이 강하게 요망되고 있다.

일본 특허공보 제3142874호

Nucleic Acids Res Suppl. 1, 233-4, (2001) 일본 암 학회 총회 기사 60, 558, (2001)

본 발명은, 현저한 항종양 효과를 나타내고, 부작용이 적은 ECyd 의 신규 병용 요법을 제공하는 것에 관한 것이다.

본 발명자는 이와 같은 현 상황을 감안하여, 보다 환자의 생존 기간 연장에 기여하는 암 치료법을 개발하기 위해 ECyd 와 다른 항종양제를 조합한 신규 병용 요법의 연구를 거듭한 결과, 백금 착물인 시스-디아민(1,1-시클로부탄디카르복실레이트)백금 (Ⅱ) (일반명 : 카르보플라틴, 이하 CBDCA 라고 한다) 를 ECyd 에 병용함으로써, 부작용을 증강시키지 않고 항종양 효과를 현저하게 증강시키는 것, 게다가 당해 항종양 효과는, CBDCA 와 화학 구조 및 작용 기전이 유사한 시스플라틴과의 병용 요법에 의한 항종양 효과보다 우수한 것임을 알아냈다.

즉 본 발명은, 이하의 1) ∼ 8) 의 발명에 관련된 것이다.

1) 1-(3-C-에티닐-β-D-리보펜토푸라노실)시토신 또는 그 염과, 카르보플라틴을 조합하여 이루어지는 항종양제.

2) 배합제인 상기 1) 의 항종양제.

3) 1-(3-C-에티닐-β-D-리보펜토푸라노실)시토신 또는 그 염을 함유하여 이루어지는 약제와 카르보플라틴을 함유하여 이루어지는 약제로 이루어지는 키트인 상기 1) 의 항종양제.

4) 카르보플라틴의 항종양 효과를 유효하게 증강시키는 양의 1-(3-C-에티닐-β-D-리보펜토푸라노실)시토신 또는 그 염을 함유하는 카르보플라틴의 항종양 효과 증강제.

5) 항종양제를 제조하기 위한, 1-(3-C-에티닐-β-D-리보펜토푸라노실)시토신 또는 그 염과 카르보플라틴의 조합의 사용.

6) 1-(3-C-에티닐-β-D-리보펜토푸라노실)시토신 또는 그 염과 카르보플라틴을 조합하여 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.

7) 1-(3-C-에티닐-β-D-리보펜토푸라노실)시토신 또는 그 염과 카르보플라틴을 동시에 또는 간격을 두고 따로 투여하는 상기 6) 의 암의 치료 방법.

8) 카르보플라틴의 항종양 효과를 유효하게 증강시키는 양의 1-(3-C-에티닐-β-D-리보펜토푸라노실)시토신 또는 그 염을, 카르보플라틴 투여 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 카르보플라틴의 항종양 효과 증강 방법.

본 발명의 항종양제에 의하면, 부작용의 발증을 억제하면서, 높은 항종양 효과를 발휘하는 암 치료를 실시할 수 있고, 따라서 환자의 장기간의 생존을 가져온다.

도 1 은 0.3 ㎎/㎏/day ECyd 와 30 ㎎/㎏/day 카르보플라틴 병용시의 생존 기간을 나타낸다.
도 2 는 0.3 ㎎/㎏/day ECyd 와 40 ㎎/㎏/day 카르보플라틴 병용시의 생존 기간을 나타낸다.
도 3 은 0.3 ㎎/㎏/day ECyd 와 5 ㎎/㎏/day 시스플라틴 병용시의 생존 기간을 나타낸다.

본 발명의 ECyd 는 1-(3-C-에티닐-β-D-리보펜토푸라노실)시토신으로 나타내는 공지된 화합물로, RNA 합성 저해 작용에 의해 많은 암 종류에 대하여 항종양 효과를 발휘하는 것이 알려져 있다. 또한, ECyd 와 CBDCA 를 병용함으로써, 부작용의 발증을 억제하면서, 암을 효율적으로 치료할 수 있음은 보고되어 있지 않다.

ECyd 의 염으로는, 약학적으로 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 아세트산염, 프로피온산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 말레산염, 말산염, 시트르산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 트리플루오로아세트산염 등의 유기산염을 들 수 있다.

ECyd 또는 그 염은 공지된 방법, 예를 들어 일본 특허공보 제3142874호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 CBDCA 는, 시스-디아민(1,1-시클로부탄디카르복실레이트)백금 (Ⅱ) 로 나타내는 공지된 백금 착물 화합물이며, DNA 합성 저해 작용에 의해 항종양 효과를 발휘하는 것이 알려져 있다. 또한, CBDCA 는 공지된 방법, 예를 들어 일본 특허공보 소56-029676호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있고, 또한 파라플라틴 (등록 상표, 브리스톨·마이어스사 제조) 등의 시판되는 의약품을 사용하여도 된다.

후술하는 실시예와 같이, ECyd 또는 그 염과 CBDCA 를 병용 투여함으로써, 단제 투여한 경우보다 현저하게 강한 항종양 효과를 발휘한다. 따라서, ECyd 또는 그 염과 CBDCA 를 유효 성분으로서 함유하는 제제는 항종양제로서 유용하다. 또, ECyd 또는 그 염을 유효 성분으로서 함유하는 제제는, CBDCA 의 항종양 효과 증강제로서, CBDCA 를 유효 성분으로서 함유하는 제제는 ECyd 또는 그 염의 항종양 효과 증강제로서 유용하다.

본 발명의 항종양제에 의해 치료할 수 있는 암으로는 특별히 제한되는 것이 아니며, 예를 들어, 두경부암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간장암, 담낭·담관암, 췌장암, 폐암, 유방암, 난소암, 방광암, 전립선암, 고환 종양, 골·연부 육종, 악성 림프종, 백혈병, 자궁경암, 피부암, 뇌종양 등을 들 수 있고, 바람직하게는 두경부암, 폐암이다.

본 발명의 항종양제는, 배합제로서, 상기 ECyd 또는 그 염과 CBDCA 각각의 유효량을 적당한 배합비에서 하나의 제형으로 제제화한 것 (1 제형 형태) 이어도 되고, 동시에 또는 간격을 두고 따로 사용할 수 있도록 상기 각 성분 각각의 유효량을 함유하는 약제를 단독으로 제제화한 것 (2 제형 형태) 이어도 된다.

상기 제제의 투여 형태로는 특별히 제한은 없고, 치료 목적에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 구체적으로는 경구제 (정제, 피복 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제 등), 주사제, 좌제, 첩부제, 연고제 등을 예시할 수 있다. ECyd 또는 그 염과 CBDCA 는, 상이한 투여 형태이어도 되고 동일한 투여 형태이어도 된다.

본 발명에 있어서의 ECyd 또는 그 염, 및/또는 CBDCA 를 함유하는 제제는, 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여, 통상적으로 공지된 방법에 따라 조제할 수 있다. 이러한 담체로는, 통상적인 약제에 범용되는 각종의 것, 예를 들어 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 희석제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, pH 조정제, 완충제, 안정화제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 예시할 수 있다.

부형제로는, 예를 들어, 유당, 자당, 염화나트륨, 포도당, 말토오스, 만니톨, 에리트리톨, 자일리톨, 말티톨, 이노시톨, 덱스트란, 소르비톨, 알부민, 우레아, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산, 메틸셀룰로오스, 글리세린, 알긴산나트륨, 아라비아 고무 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 활택제로는, 예를 들어, 정제 탤크, 스테아르산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 결합제로는, 예를 들어, 단 (單) 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 물, 에탄올, 인산칼륨 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 붕괴제로는, 예를 들어, 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 전분, 유당 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 희석제로는, 예를 들어, 물, 에틸알코올, 마크로골, 프로필렌글리콜, 에톡시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 안정화제로는, 예를 들어, 피로아황산나트륨, 에틸렌디아민 4 아세트산, 티오글리콜산, 티오락트산 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 등장화제로는, 예를 들어, 염화나트륨, 붕산, 포도당, 글리세린 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. pH 조정제 및 완충제로는, 예를 들어, 시트르산나트륨, 시트르산, 아세트산나트륨, 인산나트륨 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 무통화제로는, 예를 들어, 염산프로카인, 염산리도카인 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

또한, 상기 제제 중에 있어서의 ECyd 또는 그 염, 및 CBDCA 의 배합량은 일반적으로는, 제제 중에 ECyd 또는 그 염이 0.1 ∼ 100 ㎎, CBDCA 가 0.01 ∼ 10 g 인 것이 바람직하다.

본 발명의 항종양제를 키트로 하는 경우, 이상과 같이 제제화된 ECyd 또는 그 염, 및 CBDCA 를 함유하여 이루어지는 약제를 각각 별개로 패키지하고, 투여시에 각각의 패키지로부터 각각의 의약품 제제를 꺼내 사용하도록 설계할 수 있다. 또, 각각의 의약품 제제를 1 회마다의 병용 투여에 적합한 형태로 패키지해 둘 수도 있다.

본 발명에 있어서의 ECyd 또는 그 염, 및 CBDCA 의 투여량은, ECyd 또는 그 염, 및 CBDCA 가 상승적 (相乘的) 으로 항종양 효과를 발휘하여 유효하게 암을 치료할 수 있는 양이면 특별히 제한되지 않고, 환자의 연령, 암 종류, 병기 (病期), 전이의 유무, 치료력 (曆), 다른 항종양제의 유무 등에 따라 적절히 설정되는데, ECyd 또는 그 염은 ECyd 환산량으로 약 0.01 ∼ 200 ㎎/㎡/day 를, CBDCA 는 0.01 ∼ 20 g/㎡/day 를 예시할 수 있고, ECyd 또는 그 염은 ECyd 환산량으로 약 0.05 ∼ 100 ㎎/㎡/day 가, CBDCA 는 0.1 ∼ 10 g/㎡/day 가 바람직하다.

본 발명에 있어서의 ECyd 또는 그 염, 및 CBDCA 의 투여 순서나 투여 간격은, 상승 효과가 얻어지는 범위이면 특별히 제한되지 않는다. 또, 키트로 하는 경우에는, 각각 단독의 제제를 동시에 또는 간격을 두고 투여하여도 된다.

실시예

실시예 1

수컷 누드 래트 (F344/N Jcl-rnu) 를 체중으로 군 분류 (1 군 14 마리) 한 후에 인간 두경부암 OCC-1 주의 약 2 ㎜ 의 사각 프래그먼트를 래트의 배부 피하에 이식하였다 (0 일째).

이식 다음날 (1 일째) 부터 약제 투여를 개시하였다. ECyd 는 1, 3, 5, 8, 10 및 12 일째에 0.3 ㎎/㎏ 을 꼬리 정맥 투여하였다. 카르보플라틴은 1 및 8 일째에 30 및 40 ㎎/㎏ 을, 시스플라틴은 1 일째에 5 ㎎/㎏ 을 꼬리 정맥 투여하였다. 또한, 본 시험에 사용한 카르보플라틴 (40 ㎎/㎏/day) 과 시스플라틴 (5 ㎎/㎏/day) 은 거의 동등한 항종양 효과를 발휘하는 용량이다. 대조군은 무처치로 하였다.

그 후, 각 래트의 생존 기간 (일수 (日數)) 을 확인하여, 각 군의 생존율을 수학식 1 로 산출하였다. 일수를 횡축, 생존율을 종축으로 한 그래프를 도 1 ∼ 3 에 나타냈다.

(수학식 1)

생존율 (％) ＝ (생존수/평가에 사용한 마릿수) × 100

이상의 결과, ECyd 단제 투여 및 카르보플라틴 단제 투여에 비해 ECyd 와 카르보플라틴의 병용 투여에 의해 통계학적으로 유의한 생존 연장이 얻어진 점에서, ECyd 와 카르보플라틴의 병용 투여는 상승적인 항종양 효과를 발휘하는 것이 나타났다 (도 1, 2). 한편으로, ECyd 와 시스플라틴의 병용 투여에서는, 70 일째에 있어서 ECyd 단제 투여와 동일한 정도의 생존율을 나타내는 점에서, 그 상승 효과는 매우 한정적이다 (도 3).

또, 70 일째에 있어서 ECyd 와 시스플라틴의 병용 투여에서는 약 10 ％ 의 생존율인 반면, 카르보플라틴과의 병용 투여군에서는 약 40 ∼ 50 ％ 로 현저하게 높은 생존율이 얻어진 점에서도, ECyd 와 카르보플라틴의 병용 투여는 매우 유용한 치료법인 것이 시사되었다. 여기서 카르보플라틴에 있어서의 ECyd 와의 병용에 의한 항종양 효과의 증강이, 시스플라틴의 그것과 비교하여 현저히 강한 것은, 시스플라틴과 카르보플라틴이 화학 구조 (백금 착물) 나 작용 기전 (DNA 합성 저해) 면에서 유사하다는 점에서 당업자라도 예측할 수 없는 놀랄만한 결과이다.

실시예 2

인간 폐암 LX-1 주의 가로 세로 약 2 ㎜ 의 프래그먼트를 수컷 누드 마우스 (BALB/cA jcl-nu) 의 배부 피하에 이식하였다. 이들 마우스의 평균 종양 체적 (장경 [㎜] × 단경 [㎜] × 단경 [㎜] × 1/2) 이 약 200 ㎣ 이 된 단계에서 종양 체적을 기초로 군 분류 (1 군 8 마리) 하였다 (0 일째).

군 분류 다음날 (1 일째) 부터 약제 투여를 개시하였다. ECyd 및 카르보플라틴은 1 및 8 일째에 각각 2 ㎎/㎏ 및 70 ㎎/㎏ 을 꼬리 정맥 투여하였다. 또한, 대조군은 무처치로 하였다.

15 일째에 군 분류시의 종양 체적에 대한 종양 체적비 (Relative Tumor Volume ; RTV) 를 산출하였다. 또한, 대조군에 대한 각 치료군의 종양 증식 저해율 [Inhibition Rate (％) ; IR (％)] 을 수학식 2 로 산출하였다.

15 일째의 종양 체적을 사용하여, Student's t 검정 (양측) 으로 ECyd 및 카르보플라틴 단독 투여군에 대한 병용군의 항종양 효과 상승의 유무에 대해 해석하였다. 어느 단독 투여군에 대한 병용군의 항종양 효과는 유의 확률 (p 값) 이 0.05 미만이었던 점에서 ECyd 와 카르보플라틴의 병용은 통계학적으로 유의한 것으로 판정되었다. 결과를 하기 표 1 에 나타낸다.

(수학식 2)

IR (％) ＝ [1 － 치료군의 평균 종양 체적/대조군의 평균 종양 체적] × 100

약제	용량 (㎎/㎏/day)	RTV Mean ± SD	IR (％)
대조군	-	9.67 ± 2.65	-
ECyd	2	5.43 ± 1.51	43.8
카르보플라틴	70	5.53 ± 1.75	42.8
ECyd ＋ 카르보플라틴	2 ＋ 70	3.77 ± 0.73 *	61.0

* : Student's t 검정 (양측) 에 의한 ECyd 및 카르보플라틴 단독 투여군에 대한 항종양 효과 상승 (p ＜ 0.05)

이상의 결과, ECyd 와 카르보플라틴의 병용 요법은, 두경부암이나 폐암 등 복수의 암 종류에 있어서 부작용의 발생을 억제하면서, 효과적으로 암의 치료를 할 수 있는 유용한 치료법인 것이 시사되었다.

Claims

1-(3-C-에티닐-β-D-리보펜토푸라노실)시토신 또는 그 염과 카르보플라틴을 조합하여 이루어지는 항종양제.

제 1 항에 있어서,
배합제인 항종양제.

제 1 항에 있어서,
1-(3-C-에티닐-β-D-리보펜토푸라노실)시토신 또는 그 염을 함유하여 이루어지는 약제와 카르보플라틴을 함유하여 이루어지는 약제로 이루어지는 키트인 항종양제.

카르보플라틴의 항종양 효과를 유효하게 증강시키는 양의 1-(3-C-에티닐-β-D-리보펜토푸라노실)시토신 또는 그 염을 함유하는 카르보플라틴의 항종양 효과 증강제.

항종양제를 제조하기 위한, 1-(3-C-에티닐-β-D-리보펜토푸라노실)시토신 또는 그 염과 카르보플라틴의 조합의 사용.

1-(3-C-에티닐-β-D-리보펜토푸라노실)시토신 또는 그 염과 카르보플라틴을 조합하여 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법.

제 6 항에 있어서,
1-(3-C-에티닐-β-D-리보펜토푸라노실)시토신 또는 그 염과 카르보플라틴을 동시에 또는 간격을 두고 각각 투여하는 암의 치료 방법.

카르보플라틴의 항종양 효과를 유효하게 증강시키는 양의 1-(3-C-에티닐-β-D-리보펜토푸라노실)시토신 또는 그 염을, 카르보플라틴 투여 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 카르보플라틴의 항종양 효과 증강 방법.