EA006709B1 - Комбинированная противоопухолевая терапия, включающая применение производных замещенного акрилоилдистамицина, таксанов и/или антиметаболитов - Google Patents

Комбинированная противоопухолевая терапия, включающая применение производных замещенного акрилоилдистамицина, таксанов и/или антиметаболитов Download PDF

Info

Publication number
EA006709B1
EA006709B1 EA200300059A EA200300059A EA006709B1 EA 006709 B1 EA006709 B1 EA 006709B1 EA 200300059 A EA200300059 A EA 200300059A EA 200300059 A EA200300059 A EA 200300059A EA 006709 B1 EA006709 B1 EA 006709B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
methyl
carbonyl
pyrrol
group
Prior art date
Application number
EA200300059A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300059A1 (ru
Inventor
Мария Кристина Роза Джерони
Паоло Коцци
Итало Берия
Original Assignee
Фармация Италия С.П.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Фармация Италия С.П.А. filed Critical Фармация Италия С.П.А.
Publication of EA200300059A1 publication Critical patent/EA200300059A1/ru
Publication of EA006709B1 publication Critical patent/EA006709B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

В данном изобретении представляют комбинированное применение производных акрилоилдистамицина, в частности производных α-бром- и α-хлоракрилоилдистамицина формулы (I), которая охарактеризована в описании агентов, нарушающих функцию микротрубочек, и/или антиметаболитов. Также предусмотрено применение указанной комбинации для лечения или предупреждения метастаза или лечения опухолей ингибированием ангиогенеза.

Description

Данное изобретение относится к области лечения рака и представляет противоопухолевую композицию, содержащую производное замещенного акрилоилдистамицина, точнее производное α-бром- или α-хлоракрилоилдистамицина, вещество, нарушающее функцию микротрубочек (антимикротрубочковый агент), и/или антиметаболит, проявляющие синергическое противоопухолевое действие.
Дистамицин А и его аналоги, в дальнейшем называемые дистамицин и дистамицинподобные производные, известны в данной области как цитотоксические агенты, используемые в противоопухолевой терапии.
Дистамицин А является антибиотиком с антивирусной и антипротозойной активностью, имеющим полипиррольную структуру (ЫаШге 203: 1064 (1964); 1. Меб. СЬет. 32: 774-778 (1989)). В публикациях международных патентных заявок XVО 90/11277, XVО 98/04524, XVО 98/21202, XVО 99/50265, XVО 99/50266 и ^О 01/40181 (заявляющие приоритет заявки на патент Великобритании № 9928703,9), все от имени заявителя и включенные в заявку в качестве ссылок, описывают производные акрилоилдистамицина, в которых амидино-фрагмент дистамицина необязательно замещен азотсодержащими концевыми группами, такими как, например, цианамидино, Ν-метиламидино, гуанидино, карбамоил, амидоксим, циано и тому подобными, и/или в которых полипиррольная структура дистамицина или ее часть замещена карбоциклическим или гетероциклическим фрагментами.
В первом аспекте данное изобретение представляет фармацевтическую композицию для применения в противоопухолевой терапии млекопитающих, включая человека, содержащую фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель;
производное акрилоилдистамицина формулы (I)
О где
Я! означает атом брома или хлора;
Я2 означает дистамицин или дистамицинподобную структуру;
или его фармацевтически приемлемую соль; и агент, нарушающий функцию микротрубочек, и/или антиметаболит.
В объем данного изобретения включены фармацевтические композиции, содержащие любой из возможных изомеров, соединений формулы (I), рассматриваемых отдельно или в смеси, а также метаболиты и фармацевтически приемлемые биопредшественники (иначе говоря, известные как пролекарства) соединений формулы (I).
Если не указано особо в данном описании изобретения, дистамицин или дистамицинподобная структура Я2 означает любой фрагмент, структурно прочно связанный с самим дистамицином, например, возможно посредством замещения концевого амидино-фрагмента дистамицина и/или его полипиррольной структуры или ее части.
Агенты, нарушающие функцию микротрубочек, и антиметаболиты широко известны в данной области как противоопухолевые агенты; см., Сапсег Ргшс1р1е8 апб Ртасбсе о£ Оисо1оду, ЫрртсоИ-Яауеи Еб. (1997), 432-452 и 467-483.
В соответствии с предпочтительным вариантом изобретения, предлагаются вышеуказанные фармацевтические композиции, в которых агенты, нарушающие функцию микротрубочек, представляют собой, например, таксаны, например паклитаксел или доцетаксел; алкалоиды барвинка, например винкристин, винбластин, виндесин, винорелбин; и эстрамустин, возможно инкапсулированные в липосомы.
Предпочтительными антиметаболитами являются, например, антифолаты, например метотрексат, триметрексат, томудекс; 5-фторпиримидины, например 5-ФУ (5-фторурацил), флоксуридин, фторафур и капецитабин; аналоги цитидина, например цитарабин, азацитидин и гемцитабин.
Особо предпочтительными веществами, нарушающими функцию микротрубочек, являются паклитаксел и эстрамустин, тогда как предпочтительными антиметаболитами являются 5-фторурацил или гемцитабин.
Согласно другому предпочтительному варианту изобретения, представлены вышеуказанные фармацевтические композиции, в которых в производном акрилоилдистамицина формулы (I) Я1 имеет вышеприведенные значения, а Я2 означает группу формулы (II), представленную ниже,
где т означает целое число от 0 до 2; и означает целое число от 2 до 5;
- 1 006709 г равно 0 или 1;
X и Υ, одинаковые или разные и каждый независимо, означает гетероциклическое кольцо, атом азота или СН-группу;
С означает фенилен, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из Ν, О или Б, или группу формулы (III), представленную ниже,
где 0 означает атом азота или группу СН, а означает атом кислорода или серы, или является группой
ΝΚ3, в которой Я3 означает водород или С1-С4-алкил; В выбран из группы, состоящей из
где Я4 означает циано, амино, гидрокси или С1-С4-алкокси; й5. К.6 и Й-. одинаковые или разные, означают водород или С1-С4-алкил.
Если не указано особо, в данном описании под группами С1-С4-алкила или алкокси подразумевают группу с прямой или разветвленной цепью, выбранную из метила, этила, н-пропила, изопропила, нбутила, изобутила, втор-бутила, трет-бутила, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси.
Более предпочтительными являются фармацевтические композиции, содержащие вышеуказанное производное акрилоилдистамицина формулы (I), где Я1 означает бром или хлор; Я2 означает вышеприведенную группу формулы (II), где г равно 0, т равно 0 или 1, η равно 4, а В имеет описанные выше значения.
В пределах названного класса, еще более предпочтительными являются фармацевтические композиции, содержащие соединения формулы (I), где Я1 означает бром или хлор; Я2 является вышеуказанной группой формулы (II), где г равно 0, т равно 0 или 1, η равно 4, а X и Υ оба означают СН-группы, а В выбран из
ΝΗ, ΝΒΛ N1%^ —ΟΝ — ΟΟΝΕ^Ες . —ΝΗΟΟΝ^Ες где Я4 означает циано или гидрокси и Я5, Я6 и Я7, одинаковые или разные, означают водород или С1-С4-алкил.
Фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли фармацевтически подходящих неорганических или органических кислот, таких как, например, хлористо-водородная, бромисто-водородная, серная, азотная, уксусная, пропионовая, янтарная, малоновая, лимонная, винная, метансульфоновая, п-толуолсульфоновая кислоты и тому подобные.
Примерами предпочтительных производных акрилоилдистамицина формулы (I) в композициях изобретения, необязательно в форме фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно хлористо-водородной кислоты, являются:
1. Гидрохлорид №(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[амино(имино)метил]амино}этил)амино]карбонил}-1-метил1Н-пиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)4-[(2-бромакрилоил)амино]-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
2. Гидрохлорид №(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[амино(имино)метил]амино}пропил)амино]карбонил}-1-метил1Н-пиррол-3 -ил)амино]-карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)4-[(2-бромакрилоил)амино]-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
3. Гидрохлорид №(5-{[(5-{[(5-{[(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4-[(2бромакрилоил)амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
4. Гидрохлорид №(5-{[(5-{[(5-{[(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3- 2 006709 ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]- 1-метил-1Н-имидазол-2-карбоксамида;
5. Гидрохлорид Ы-(5-{[(5-{[(5-{[(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-3-[(2-бромакрилоил)амино]- 1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
6. Ν-(5-{ [(5-{ [(5-{ [(3-Амино-3-оксопропил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-3-[(2-бромакрилоил)амино]-1метил-1Н-пиразол-5 -карбоксамид;
7. Гидрохлорид Ν-(5-{ [(5-{ [(5-{ [(2-{ [амино(имино)метил]амино}этил)амино]карбонил}-1-метил1Н-пиррол-3 -ил)-амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)4-[(2-хлоракрилоил)амино]-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
8. Гидрохлорид №(5-{[(5-{[(3-{[амино(имино)метил]амино}пропил)амино]карбонил}-1-метил-1Нпиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1 -метил-1Нпиррол-2-карбоксамида;
9. Гидрохлорид №(5-{[(5-{[(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3- ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1Н-пиррол-2карбоксамида и
10. №{5-{[(5-[({5-[({3-[(аминокарбонил)амино]пропил}амино)карбонил]-1-метил-1Н-пиррол-3-ил} амино)карбонил]-1-метил-1Н-пиррол-3-ил}амино)карбонил]-1 -метил-1Н-пиррол-3-ил}-4-[(2-бромакрилоил)амино]- 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида.
Вьшеупомянутые соединения формулы (I) , или конкретно охарактеризованные как таковые или посредством общей формулы, являются известными или могут быть легко получены известными способами, которые описаны, например, в вышеуказанных публикациях международных патентных заявок АО 90/11277, АО 98/04524, АО 98/ 21202, АО 99/50265 и АО 99/50266, а также в АО 01/40181.
Кроме того, в данном изобретении представляют продукт, содержащий производное акрилоилдистамина формулы (I), которое охарактеризовано выше, агент, нарушающий функцию микротрубочек, и/или антиметаболит, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противоопухолевой терапии.
В этом отношении, особенно предпочтительным является продукт, содержащий гидрохлорид Ν-(5{[(5-{[(5-{[(2-[амино(имино)метил]амино}этил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]-карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида (внутренний код ΡΝυ 166196) и гемцитабин, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в противоопухолевой терапии.
Следующим аспектом данного изобретения является способ лечения млекопитающего, включая человека, страдающего неопластическим заболеванием, включающий введение указанному млекопитающему вышеуказанного производного акрилоилдистамицина формулы (I), агента, нарушающего функцию микротрубочек, и/или антиметаболита в количествах, эффективных для осуществления синергического противоопухолевого действия.
В данном изобретении также предусматривают способ снижения побочных эффектов, вызванных противоопухолевой терапией противоопухолевым агентом, у млекопитающего, включая человека, при необходимости такого снижения, включающий введение указанному млекопитающему комбинированного препарата, содержащего производное акрилоилдистамицина формулы (I), агент, нарушающий функцию микротрубочек, и/или антиметаболит в количестве, эффективном для осуществления синергического противоопухолевого действия.
Под используемым в описании термином синергическое противоопухолевое действие подразумевают ингибирование роста опухоли, предпочтительно полную регрессию опухоли, в результате введения эффективного количества комбинированного препарата, содержащего производное акрилоилдистамицина формулы (I), агент, нарушающий функцию микротрубочек, и/или антиметаболит млекопитающим, включая человека.
Под используемым термином введенный или введение подразумевают парентеральное и/или пероральное применение; термин парентеральное означает внутривенное, подкожное и внутримышечное введение.
Согласно способу данного изобретения, производное акрилоилдистамицина может быть введено одновременно с агентом, нарушающим функцию микротрубочек, или с антиметаболитом. Альтернативно, два лекарственных средства могут быть введены последовательно в любом порядке.
Если производное акрилоилдистамицина вводят как с агентом, нарушающим функцию микротрубочек, так и с антиметаболитом, в соответствии с вариантом изобретения, предпочтительно вводить лекарственные средства последовательно в любом порядке.
В этом отношении очевидно, что фактический, предпочтительный способ и порядок введения изменяются, кроме прочего, в соответствии с используемым определенным препаратом акрилоилдистамицина формулы (I), с используемым определенным агентом, нарушающим функцию микротрубочек,
- 3 006709 и/или антиметаболитом, конкретным видом опухоли, подлежащей лечению, а также субъектом, которого лечат.
Для введения производного акрилоилдистамицина формулы (I) согласно способу изобретения курс обычно применяемой терапии включает дозы, варьирующиеся приблизительно от 0,05 до 100 мг/м2 поверхности тела и, более предпочтительно приблизительно от 0,1 до 50 мг/м2 поверхности тела.
Что касается применения таксанов, согласно способу изобретения курс обычно используемой терапии включает дозы, варьирующиеся приблизительно от 1 до 1000 мг/м2 поверхности тела и, более предпочтительно приблизительно от 10 до 500 мг/м2 поверхности тела.
Согласно способу изобретения, при применении алкалоидов барвинка курс обычно используемой терапии включает дозы, варьирующиеся приблизительно от 0,1 до 1000 мг/м2 поверхности тела и, более предпочтительно приблизительно от 0,5 до 100 мг/м2 поверхности тела.
Согласно способу изобретения, при применении антиметаболита курс обычно используемой терапии включает дозы, варьирующиеся приблизительно от 0,1 до 10 г/м2 поверхности тела и, более предпочтительно приблизительно от 1 до 5 г/м2 поверхности тела.
Противоопухолевая терапия данного изобретения особенно подходит для лечения опухолей молочной железы, яичников, легких, прямой кишки, почек, желудка, поджелудочной железы, печени, меланомы, лейкоза и опухолей мозга у млекопитающих, включая человека.
Следующий аспект данного изобретения относится к композиции, содержащей эффективное количество производного акрилоилдистамицина формулы (I), описанного выше, агента, нарушающего функцию микротрубочек, и/или антиметаболита, для получения лекарственного средства для применения для предупреждения или лечения метастаза или лечения опухолей посредством ингибирования ангиогенеза.
Как сказано выше, действие производного акрилоилдистамицина формулы (I) с агентом, нарушающим функцию микротрубочек, и/или антиметаболитом значительно повышается без параллельного увеличения токсичности. Другими словами, комбинированная терапия согласно данному изобретению повышает противоопухолевое действие производного акрилоилдистамицина и другого лекарственного средства, которое является или агентом, нарушающим функцию микротрубочек, антиметаболитом, или их комбинацией, и, следовательно, обеспечивает наиболее эффективное и наименее токсичное лечение опухолей.
Супераддитивный эффект комбинированных препаратов изобретения продемонстрирован, например, с помощью следующих данных противоопухолевой активности ίη νίνο, которые предназначены для иллюстрации данного изобретения без какого-либо ограничения его.
В табл. 1 представлена антилейкозная активность в отношении диссеминированного лейкоза Б1210 у мышей, полученная комбинированием гидрохлорида Ы-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[амино-(имино)метил]амино} этил)амино] карбонил }-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино] карбонил }-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино] карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида, как репрезентативного соединения формулы (I) - внутренний код ΡΝυ 166196, с гемцитабином.
Гемцитабин в дозе 15 мг/кг (день +1 после инъекции опухоли и через 2 ч после введения ΡΝυ 166196) и ΡΝυ 166196 в дозе 0,7 мг/кг (дни +1,6) были ассоциированы без проявления токсичности со значениями ‘ХЯЬ!? 50 и 58 соответственно. При комбинированном введении гемцитабина и ΡΝυ 166196 в тех же дозах по той же схеме, наблюдали увеличение активности со значением ‘ХЯЬ!? 127, что, таким образом, указывает на синергический эффект.
Таблица 1. Антилейкозная активность производного (I) акрилоилдистамицина в сочетании с гемцитабином в отношении мышиного диссеминированного лейкоза Ы2101
Соединение Схема лечения Доза2 (мг/кг/день) %1Ь53 Токсичность4
ΡΝΠ 166196 Внутривенно+1,6 0,78 58 0/10
Гемцитабин Внутривенно+1(*) 15 50 0/10
ΡΝυ 166196+ Гемцитабин Внутривенно+1,6 внутривенно+1 (*) 0,78+ 15 127 0/10
1) Лейкозные клетки Б1210 (105/мышь СЭ2Г1) вводили внутривенно на 0 день.
2) Лечение начинали на 1 день после трансплантации опухоли (0 день).
3) Увеличение продолжительности жизни: [(среднее время выживания леченых мышей/среднее время выживания контролей) * 100]-100.
4) Количество токсических случаев смерти/количество мышей.
(*) Лечение через 2 ч после введения ΡΝυ 166196.

Claims (23)

1. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель или наполнитель и в качестве активного ингредиента производное акрилоилдистамицина формулы (I) где Κι означает атом брома или хлора; К2 означает группу формулы (II) где т означает целое число от 0 до 2;
η означает целое число от 2 до 5; г означает 0 или 1;
X и Υ, одинаковые или разные и каждый независимо, означают гетероциклическое кольцо, атом азота или СН-группу;
О означает фенилен, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8, или группу формулы (III), представленную ниже в которой О означает атом азота или группу СН и означает атом кислорода или серы или является группой ΝΚ3, в которой К3 означает водород или С1-С4-алкил;
В выбран из группы, состоящей из где К4 означает циано, амино, гидрокси или С1-С4-алкокси;
Κ5, Κ6 и Κ7, одинаковые или разные, означают водород или С1-С4-алкил; или его фармацевтически приемлемую соль; и антимикротрубочковый агент и/или антиметаболит.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой антимикротрубочковый агент выбран из таксанов, включающих паклитаксел и доцетаксел; алкалоидов барвинка, включающих винкристин, винбластин, виндесин, винорелбин; и эстрамустина, необязательно инкапсулированных в липосомы.
3. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой антимикротрубочковый агент представляет собой паклитаксел или эстрамустин.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой антиметаболит выбран из антифолатов, включающих метотрексат, томудекс и триметрексат; производных 5-фторпиримидинов, включающих 5фторурацил, флоксуридин, фторафур и капецитабин; и аналогов цитидина, включающих цитарабин, азацитидин и гемцитабин.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой антиметаболит выбран из 5-фторурацила или гемцитабина.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая производное акрилоилдистамицина формулы (I), где Κ1, Κ2 и В являются такими, как определено в п.1, г равно 0, т равно 0 или 1, а η равно 4.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, содержащая производное акрилоилдистамицина формулы (I), где Κ и К2 являются такими, как определено в п.1, г равно 0, т равно 0 или 1, а η равно 4, X и Υ оба являются группами СН, а В выбран из
- 5 006709
ΝΗ, —ΟΝ . — ΟΟΝίνς , — ΝΗΟΟΝΚ5ϊ% где Яд означает циано или гидрокси и Я5, К6 и Е-. одинаковые или разные, являются водородом или С1С4-алкилом.
8. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая производное акрилоилдистамицина, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, выбранное из группы, состоящей из гидрохлорида Ы-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[амино(имино)метил]амино}этил)амино]карбонил}-1-метил-1Нпиррол-3-ил)амино]-карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4[(2-бромакрилоил)амино]- 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
гидрохлорида Ы-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[амино(имино)метил]амино}пропил)амино]карбонил}-1-метил1Н-пиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)4-[(2-бромакрилоил)амино]-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
гидрохлорида Ν-(5-{ [(5-{ [(5-{ [(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил) амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4-[(2бромакрилоил)амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
гидрохлорида Ν-(5-{ [(5-{ [(5-{ [(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил) амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]- 1-метил-1Н-имидазол-2-карбоксамида;
гидрохлорида Ν-(5-{ [(5-{ [(5-{ [(3-амино-3-иминопропил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил) амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-3-[(2-бромакрилоил)амино]- 1-метил-1Н-пиразол-5-карбоксамида;
^(5-{[(5-{[(5-{[(3-амино-3-оксопропил)амино]-карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-3-[(2-бромакрилоил)амино]-1метил-1Н-пиразол-5-карбоксамид;
гидрохлорида Ν-(5-{ [(5-{ [(5-{ [(2-{ [амино(имино)метил]-амино}этил)амино]карбонил}-1-метил-1Нпиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4[(2-хлоракрилоил)амино]- 1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
гидрохлорида Ν-(5-{ [(5-{ [(3-{ [амино(имино)метил]амино}пропил)амино]карбонил}-1-метил-1Нпиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида;
гидрохлорида Ν-(5-{ [(5-{ [(3 -амино-3-иминопропил)амино]карбонил}-1 -метил-1Н-пиррол-3 -ил) амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида и ^{5-{[(5-[({5-[({3-[(аминокарбонил)амино]пропил}амино)карбонил]-1-метил-1Н-пиррол-3-ил} амино)карбонил]-1-метил-1Н-пиррол-3-ил}амино)карбонил]-1 -метил-1Н-пиррол-3-ил}-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1-метил-1Н-пиррол-2-карбоксамида.
9. Продукты, содержащие производное акрилоилдистамицина формулы (I)
О где Кд означает атом брома или хлора; Я2 означает группу формулы (II) где т означает целое число от 0 до 2;
η означает целое число от 2 до 5;
г означает 0 или 1;
X и Υ, одинаковые или разные и каждый независимо, означают гетероциклическое кольцо, атом азота или СН-группу;
С означает фенилен, 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из Ν, О или 8, или группу формулы (III), представленную ниже:
- 6 006709 в которой О означает атом азота или группу СН, и означает атом кислорода или серы или является группой ΝΚ3, в которой К3 означает водород или С1-С4-алкил; В выбран из группы, состоящей из νη2 νκλ ОТЛ — ΟΝ . —ΝΗ,Ηθ . —СОЫ?у% . —ΝΗΟΟΝΚ,Ββ • » » где К4 означает циано, амино, гидрокси или С1-С4-алкокси;
К5, Кб и К7, одинаковые или разные, означают водород или С1-С4-алкил; или его фармацевтически приемлемую соль; антимикротрубочковый агент и/или антиметаболит в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения опухолей.
10. Продукты по п.9, в которых антимикротрубочковый агент выбран из таксанов, включающих в себя паклитаксел и доцетаксел; алкалоидов барвинка, включающих винкристин, винбластин, виндесин, винорелбин; и эстрамустина, необязательно инкапсулированных в липосомы.
11. Продукты по п.10, в которых антимикротрубочковым агентом является паклитаксел или эстрамустин.
12. Продукты по п.9, в которых антиметаболит выбран из антифолатов, включающих метотрексат, томудекс и триметрексат; производных 5-фторпиримидинов, включающих 5-фторурацил, флоксуридин, фторафур и капецитабин; и аналогов цитидина, включающих цитарабин, азацитидин и гемцитабин.
13. Продукты по п.12, в которых антиметаболит выбран из 5-фторурацила или гемцитабина.
14. Продукты по п.9, в которых производное акрилоилдистамицина выбрано из группы, определенной в п.8.
15. Применение производного акрилоилдистамицина формулы (I), которое определено в п.1 или любом одном из пп.6-8, для получения лекарственного средства для использования в комбинированной терапии с антимикротрубочковым агентом и/или антиметаболитом для лечения опухолей.
16. Применение по п.15, где лекарственное средство дополнительно содержит указанный антимикротрубочковый агент и/или антиметаболит.
17. Применение по п.15 или 16, где производное акрилоилдистамицина выбрано из группы, определенной в п.8.
18. Применение по любому одному из пп.15-17, где опухоль выбрана из опухолей молочной железы, яичников, легкого, прямой кишки, почек, желудка, поджелудочной железы, печени, меланомы, лейкоза и опухолей мозга.
19. Применение производного акрилоилдистамицина формулы (I), определенного в п.1 или в любом одном из пп.6-9, для получения лекарственного средства для использования в комбинированной терапии с антимикротрубочковым агентом и/или антиметаболитом для предупреждения или лечения метастаза или для лечения опухолей посредством ингибирования ангиогенеза.
20. Применение по п.19, где лекарственное средство дополнительно содержит указанный антимикротрубочковый агент и/или антиметаболит.
21. Способ лечения млекопитающего, включая человека, страдающего неопластическим заболеванием, включающий введение указанному млекопитающему производного акрилоилдистамицина формулы (I), которое определено в п.1 или любом одном из пп.6-8, антимикротрубочкового агента и/или антиметаболита в количествах, эффективных для достижения синергического противоопухолевого эффекта.
22. Способ снижения побочных эффектов, вызванных противоопухолевой терапией антибластомным средством, у млекопитающего, включая человека, при необходимости такого снижения, включающий введение указанному млекопитающему комбинированного препарата, содержащего антимикротрубочковый агент, и/или антиметаболит с производным акрилоилдистамицина формулы (I), который определен в п.1 или 7, в количествах, эффективных для достижения синергического противоопухолевого действия.
23. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой производным акрилоилдистамицина, необязательно в форме фармацевтически приемлемой соли, является №(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[амино(имино)метил] амино }этил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3 -ил)амино]карбонил}-1-метил-1Н-пиррол-3-ил)-4-[(2-бромакрилоил)амино]-1 -метил-1Н-пиррол-2-карбоксамид, а антиметаболитом является гемцитабин.
EA200300059A 2000-06-23 2001-06-20 Комбинированная противоопухолевая терапия, включающая применение производных замещенного акрилоилдистамицина, таксанов и/или антиметаболитов EA006709B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015446.8A GB0015446D0 (en) 2000-06-23 2000-06-23 Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites
PCT/EP2001/007060 WO2001097618A2 (en) 2000-06-23 2001-06-20 Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300059A1 EA200300059A1 (ru) 2003-04-24
EA006709B1 true EA006709B1 (ru) 2006-02-24

Family

ID=9894287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300059A EA006709B1 (ru) 2000-06-23 2001-06-20 Комбинированная противоопухолевая терапия, включающая применение производных замещенного акрилоилдистамицина, таксанов и/или антиметаболитов

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7642229B2 (ru)
EP (2) EP1299110B1 (ru)
JP (1) JP2003535874A (ru)
KR (1) KR100861668B1 (ru)
CN (1) CN100479824C (ru)
AT (2) ATE491457T1 (ru)
AU (2) AU2001267553B2 (ru)
BR (1) BR0111814A (ru)
CA (1) CA2412054A1 (ru)
CZ (1) CZ20024107A3 (ru)
DE (2) DE60143681D1 (ru)
EA (1) EA006709B1 (ru)
EE (1) EE05359B1 (ru)
ES (1) ES2317913T3 (ru)
GB (1) GB0015446D0 (ru)
HK (1) HK1054506B (ru)
HU (1) HUP0301334A3 (ru)
IL (2) IL153178A0 (ru)
MX (1) MXPA02012165A (ru)
NO (1) NO329967B1 (ru)
NZ (2) NZ543318A (ru)
PL (1) PL200504B1 (ru)
SK (1) SK287398B6 (ru)
WO (1) WO2001097618A2 (ru)
ZA (1) ZA200209835B (ru)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD24Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод дифференциального лечения неинвазивной карциномы молочной железы
MD23Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод дифференциального лечения неинвазивной лобулярной карциномы in situ молочной железы
MD36Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод дифференциального лечения неинвазивной дуктальной карциномы in situ молочной железы
MD35Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод оценки риска развития неинвазивной карциномы in situ молочной железы

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070249651A1 (en) * 2001-06-20 2007-10-25 Nerviano Medical Sciences S.R.I. Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT387013B (de) 1985-07-16 1988-11-25 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von poly-4-aminopyrrol -2-carboxamidoderivaten
GB8612218D0 (en) 1986-05-20 1986-06-25 Erba Farmitalia Site specific alkylating agents
EP0265719B1 (en) 1986-10-07 1991-03-06 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. Pharmaceutical compositions having antineoplastic activity
GB8906709D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Creighton Andrew M Acryloyl substituted pyrrole derivatives
JP2919867B2 (ja) 1989-09-27 1999-07-19 千寿製薬株式会社 抗腫瘍剤
JPH08502032A (ja) * 1992-07-07 1996-03-05 セプラコア インコーポレーテッド 胃食道逆流疾患およびその他の障害を治療するために▲（−）▼シサプリドを使用する方法
US5633274A (en) * 1993-02-18 1997-05-27 President And Fellows Of Harvard College Cancer treatments
IT1272234B (it) * 1994-05-02 1997-06-16 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli.
GB9416005D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation
US5597830A (en) * 1994-12-20 1997-01-28 Warner-Lambert Company Combination chemotherapy
US5880097A (en) * 1996-01-04 1999-03-09 Terrapin Techologies, Inc. Tethered prodrugs
JP2000503999A (ja) 1996-02-02 2000-04-04 フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー ジスタマイシン誘導体、その調製方法、および抗腫瘍および抗ウイルス剤としてのその使用
GB9610079D0 (en) 1996-05-14 1996-07-17 Pharmacia Spa Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents
GB9615692D0 (en) * 1996-07-25 1996-09-04 Pharmacia Spa Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9623522D0 (en) 1996-11-11 1997-01-08 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents
GB9727524D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
GB9806692D0 (en) * 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents
GB9806689D0 (en) 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents
GB9816652D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9816653D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9928703D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents
GB0011059D0 (en) 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
US6576612B1 (en) * 2000-10-02 2003-06-10 Pharmacia Italia S.P.A. Antitumor therapy comprising distamycin derivatives
US6887851B2 (en) * 2001-09-18 2005-05-03 Bioexpertise, Llc IGF-binding protein-derived peptide
EP1490053B1 (en) * 2002-04-02 2008-01-09 NERVIANO MEDICAL SCIENCES S.r.l. Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and radiotherapy

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD24Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод дифференциального лечения неинвазивной карциномы молочной железы
MD23Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод дифференциального лечения неинвазивной лобулярной карциномы in situ молочной железы
MD36Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод дифференциального лечения неинвазивной дуктальной карциномы in situ молочной железы
MD35Z (ru) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Метод оценки риска развития неинвазивной карциномы in situ молочной железы

Also Published As

Publication number Publication date
ES2317913T3 (es) 2009-05-01
EP1889624A2 (en) 2008-02-20
EP1889624B1 (en) 2010-12-15
EP1889624A3 (en) 2009-02-25
EP1299110A2 (en) 2003-04-09
NZ543318A (en) 2007-11-30
SK18292002A3 (sk) 2003-07-01
ATE491457T1 (de) 2011-01-15
DE60143681D1 (de) 2011-01-27
CN100479824C (zh) 2009-04-22
JP2003535874A (ja) 2003-12-02
NO329967B1 (no) 2011-01-31
MXPA02012165A (es) 2003-04-25
WO2001097618A3 (en) 2002-06-13
HUP0301334A2 (hu) 2003-08-28
CZ20024107A3 (cs) 2003-05-14
US20040092453A1 (en) 2004-05-13
HK1054506B (zh) 2010-06-11
EP1299110B1 (en) 2008-11-26
PL363696A1 (en) 2004-11-29
NO20026076D0 (no) 2002-12-18
GB0015446D0 (en) 2000-08-16
EA200300059A1 (ru) 2003-04-24
NZ523001A (en) 2006-07-28
BR0111814A (pt) 2003-05-27
AU6755301A (en) 2002-01-02
ATE415165T1 (de) 2008-12-15
ZA200209835B (en) 2003-12-04
PL200504B1 (pl) 2009-01-30
WO2001097618A2 (en) 2001-12-27
AU2001267553B2 (en) 2006-02-23
KR100861668B1 (ko) 2008-10-07
NO20026076L (no) 2002-12-18
HUP0301334A3 (en) 2005-05-30
DE60136706D1 (de) 2009-01-08
EE200200688A (et) 2004-06-15
US7642229B2 (en) 2010-01-05
IL153178A (en) 2010-11-30
HK1054506A1 (en) 2003-12-05
SK287398B6 (sk) 2010-08-09
KR20030014721A (ko) 2003-02-19
IL153178A0 (en) 2003-06-24
EE05359B1 (et) 2010-12-15
CA2412054A1 (en) 2001-12-27
CN1437473A (zh) 2003-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6576612B1 (en) Antitumor therapy comprising distamycin derivatives
EA006709B1 (ru) Комбинированная противоопухолевая терапия, включающая применение производных замещенного акрилоилдистамицина, таксанов и/или антиметаболитов
KR100869037B1 (ko) 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 알킬화제를 포함하는 항종양 조성물
EA006684B1 (ru) Комбинированная противоопухолевая терапия, включающая применение производных замещенного акрилоилдистамицина и ингибиторов топоизомераз i и ii
AU2001278463A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase i and ii inhibitors
AU2001281867A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents
AU2001267553A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites
KR20040078118A (ko) 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 단백질 키나제(세린/트레오닌 키나제) 저해제를 포함하는 항종양 조합요법

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU