SK287398B6 - Farmaceutický prostriedok obsahujúci derivát akryloyldistamycínu a gemcitabín - Google Patents
Farmaceutický prostriedok obsahujúci derivát akryloyldistamycínu a gemcitabín Download PDFInfo
- Publication number
- SK287398B6 SK287398B6 SK1829-2002A SK18292002A SK287398B6 SK 287398 B6 SK287398 B6 SK 287398B6 SK 18292002 A SK18292002 A SK 18292002A SK 287398 B6 SK287398 B6 SK 287398B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- pyrrol
- carbonyl
- gemcitabine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje farmaceuticky prijateľný nosič alebo excipient a ako aktívnu látku derivát akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I) a gemcitabín v množstvách účinných na vytvorenie synergického účinku. Výhodným derivátom akryloyldistamycínu vzorca (I) je brostalicin. Opísané sú tiež kombinované prostriedky obsahujúce uvedené aktívne látky na simultánne separátne alebo sekvenčné podanie pri liečbe nádorov a použitie derivátov akryloyldistamycínu vzorca (I) na prípravu lieku na použitie v kombinovanej terapii s gemcitabínom na liečbu nádorov, na prevenciu alebo liečbu metastáz a na liečbu nádorov inhibíciou angiogenézy.
Description
Tento vynález poskytuje protinádorový prostriedok obsahujúci derivát substituovaného akryloyldistamycínu, najmä derivát α-bróm- alebo α-chlórakryloyldistamycínu a gemcitabín, so synergickým antineoplastickým účinkom.
Doterajší stav techniky
Distamycín A a jeho analógy, ďalej uvádzané ako distamycín a distamycínu podobné deriváty, sú v odbore známe ako cytotoxické činidlá použiteľné pri nádorovej terapii.
Distamycín A je antibiotikum s antivírusovou a antiptotozoámou aktivitou, vyznačujúce sa polypyrolovou štruktúrou [Náture 203: 1064 (1964); J. Med. Chem. 32: 774-778 (1989)]. Medzinárodné patentové prihlášky WO 90/11 277, WO 98/21 202, WO 99/50 265, WO 99/50 266 a WO 01/40 181 (nárokujúce prioritu od britskej patentovej prihlášky č. 9 928 703.9), všetky od rovnakého prihlasovateľa a tu zaradené do odkazov, uvádzajú deriváty akryloyldistamycínu, kde amidínová skupina distamycínu je voliteľne nahradená dusíkatými koncovými skupinami, napr. kyánamidino, N-metylamidino, guanidíno, karbamoyl, amidoxím, kyano a pod., a/alebo kde polypyrolová štruktúra distamycínu alebo jej časť je nahradená rôznymi karbocyklickými alebo heterocyklickými skupinami.
Podstata vynálezu
Tento vynález podľa prvého aspektu poskytuje farmaceutický prostriedok na použitie v antineoplastickej terapii cicavcov vrátane ľudí, ktorý obsahuje farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient, a - derivát akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I)
0 (I), v ktorom
R1 je atóm brómu alebo chlóru;
R2 je distamycín alebo distamycínu podobná štruktúra alebo ich farmaceutický prijateľná soľ a
- gemcitabín.
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostriedok obsahujúci akýkoľvek z možných izomérov zahŕňajúcich zlúčeniny všeobecného vzorca (I), samostatne alebo ako prímes, ako aj metabolity a farmaceutický prijateľné bioprekurzory (známe aj ako preliečivá) zlúčenín všeobecného vzorca (I).
V opise tohto vynálezu, pokiaľ nebude inak špecifikované, je termínom distamycín alebo distamycínu podobná štruktúra R2 myslená akákoľvek skupina štruktúrne blízka vlastnému distamycínu, napr. voliteľne nahradzujúca koncovú amidínovú skupinu distamycínu a/alebo jeho polypyrolovú kostru alebo jej časť.
Antimetabolity sú v odbore široko známe ako protinádorové činidlá, pozri odkaz na všeobecnú prácu: Cancer, Principles and Practice of Oncology, Lippincott-Raven Ed. (1997), 432-452 a 467-483.
Preferované metabolity sú napríklad antifoláty, t. j. metotrexát, trimetrexát, tomudex, 5-fluoropyrimidíny, t. j. 5-FU, floxuridín, ftorafur, kapecitabin, cytidínové analógy, t. j. cytarabín, azacitidín a gemcitabín.
Mimoriadne preferované antimetabolity sú 5-fluorouracil alebo gemcitabín.
Podľa iného preferovaného znenia vynálezu sú týmto poskytované uvedené farmaceutické prostriedky, kde v deriváte akryloyldistamycínu (I) má R1 uvedený význam a R2 je skupina všeobecného vzorca (II)
v ktorom m je celé číslo od 0 do 2, n je celé číslo od 2 do 5, r je 0 alebo 1,
X a Y sú rovnaké alebo odlišné a nezávislé pre každý heterocyklický kruh, atóm dusíka alebo CH skupina,
G je fény lén, 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený heterocyklický kruh s 1 až 3 heteroatómami vybranými z N, O alebo S alebo je to skupina všeobecného vzorca (III)
kde Q je atóm dusíka alebo CH skupina, W je atóm kyslíka alebo síry, alebo skupina NR3, v ktorej R3 je vodík alebo CrC4 alkyl,
B je vybrané zo skupiny zahŕňajúcej
-CN; -CONR6Re; -NHCONR5Re kde R4 je skupina kyano, amino, hydroxy alebo CrC4 alkoxy, R5, R6 a R7 sú rovnaké alebo odlišné a môžu byť vodík alebo CrC4 alkyl.
V tomto opise, pokiaľ nebude špecifikované inak, je termínom CrC4 alkyl alebo alkoxy skupina myslená priama alebo rozvetvená skupina, ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek-butyl, terc-butyl, metoxy, etoxy, n-propoxy, izopropoxy, n-butoxy, izobutoxy, sek-butoxy alebo terc-butoxy.
Ešte viac sú preferované farmaceutické prostriedky podľa vynálezu obsahujúce uvedený derivát akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 je bróm alebo chlór, R2 je uvedená skupina všeobecného vzorca (II), kde r je 0, m je 0 alebo 1, n je 4, X a Y sú CH skupiny a B je vybrané z týchto skupín
-CN; -CONRsRe; -NHCONRgRe kde R4 je skupina kyano alebo hydroxy a R5, R6 a R7 sú rovnaké alebo odlišné a môžu byť vodík alebo C1-C4 alkyl.
Farmaceutický prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú soli farmaceutický prijateľných anorganických alebo organických kyselín, ako napríklad kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, sírovej, dusičnej, octovej propiónovej, jantárovej, malónovej, citrónovej, vínnej, metánsulfónovej, p-to-luénsulfónovej a pod.
Príkladmi preferovaných derivátov akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I) v prostriedkoch podľa vynálezu, voliteľne vo forme farmaceutický prijateľných solí, výhodne ako soľ kyseliny chlorovodíkovej sú:
1. N-(5-{[(5-{[5-{[(2-{[amino(imino)metyl]amino}etyl)amino]-karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl- lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl- lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryIoyl)amino]-1 -metyl-1 H-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
2. N-(5-{[(5-{[5-{[(2-{[amino(imino)metyl]amino}propyl)-amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-aminojkarbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)-amino] -1 -metyl-1 H-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
3. N-( 5 - {[(5 - {[ 5 - {[(3 -amino-3 -iminopropyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl- lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-1 -metyl-
-1 H-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
4. N-( 5 - {[(5 - {[5 - {[ (3 -amino-3 -iminopropyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-1 -metyl-
-1 H-imidazol-2-karbox-amid hydrochlorid;
5. N-(5 - {[(5 - {[5- {[(3 -amino-3 -iminopropyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)-3-[(2-brómakryloyl)amino]-1 -metyl-
-1 H-pyrazol-5 -karboxamid hydrochlorid;
6. N-(5 - {[(5 - {[5 - {[(3 -amino-3 -oxopropyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl) - 3 - [(2-brómakryloyl)aminoJ-1 -metyl-1H-pyrazol-5 -karboxamid;
7. N-(5-{[(5-{[5-{[(2-{[amino(imino)metyl]amino}etyl)-amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-chlórakryloyl)amino]-1 -metyl-1 H-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
8. N-(5-{[(5-{[3-{[amino(imino)metyl]amino}propyl)-amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino] -1 -metyl-1 H-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
9. N-(5-{[(5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-me- tyl-1 H-pyrol-3 -yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino] -1 -metyl-1 H-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid; a
10. N-(5-{[(5-{[5-[({3-[(aminokarbonyl)amino]propyl}amino)-karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl}amino)karbonyl]-1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl} amino)karbonyl]-1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl} -4- [(2-brómakryloyl)aminoJ-1 -metyl-1 H-pyrol-2-karboxamid.
Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), buď špecificky identifikované samotné alebo všeobecným vzorcom, sú známe alebo ľahko pripravované spôsobmi uvedenými napr. v uvedených medzinárodných patentových prihláškach WO 90/11 277, WO 98/04 524, WO 98/21 202, WO 99/50 265, WO 99/50 266 a WO 01/40 181.
Tento vynález ďalej poskytuje prostriedok obsahujúci derivát akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I), ako bolo uvedené a antimetabolit ako kombinovaný prípravok na simultánne, separátne alebo sekvenčné použitie v protinádorovej terapii.
Z tohto hľadiska je mimoriadne preferovaný prostriedok obsahujúci N-(5-{[(5-{[5-{[(2-{[amino-(imino)metyljamino} etyl)amino]karbonyl} -1 -metyl- lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol~3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid (interný kód PNU 166196) a gemcitabín, ako kombinovaný prípravok na simultánne, separátne alebo sekvenčné požitie v protinádorovej terapii.
Ďalším aspektom tohto vynálezu je poskytnúť farmaceutický prostriedok na liečenie cicavcov vrátane ľudí trpiacich neoplastickými chorobnými stavmi, ktorý obsahuje uvedený akryloyldistamycín všeobecného vzorca (I) a antimetabolit, v množstve účinnom na vyvolanie synergického antineoplastického účinku.
Tento vynález poskytuje aj farmaceutický prostriedok na použitie pri znižovaní vedľajších účinkov spôsobených antineoplastickou terapiou antineoplastickým činidlom u cicavcov vrátane ľudí, v prípade potreby. Kombinovaný prípravok obsahuje derivát akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I) a anti-metabolit, v množstve účinnom na vyvolanie synergického antineoplastického účinku.
Tu používaným termínom „synergický antineoplastický účinok” je myslená inhibícia rastu nádoru, výhodne kompletná regresia nádoru, vyvolaná účinným množstvom kombinácie obsahujúcej derivát akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I) a antimetabolit podávanej cicavcom, vrátane ľudí.
Tu používaným termínom „podávaný” alebo „podávanie” je myslené parenterálne a/alebo orálne podávanie, termínom „parenterálny” je myslený intravenózny, podkožný alebo intramuskulámy spôsob podávania.
Pri spôsobe podľa tohto vynálezu môže byť derivát akryloyldistamycínu vo forme na simultánne podávanie s antimetabolitom. Alternatívne môžu byť tieto dva lieky vo forme na sekvenčné podávanie, v ľubovoľnom poradí.
Výhodne sú liečivá vo forme na sekvenčné podávanie, v ľubovoľnom poradí.
V tomto ohľade je dôležité, že aktuálny preferovaný spôsob a poradie podávania sa zmení okrem iného podľa toho, ktorá konkrétna receptúra derivátu akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I) bola použitá, ktorá konkrétna receptúra antimetabolitu bola použitá, aký konkrétny nádor je liečený, ako aj aký konkrétny hostiteľ je liečený.
Pri podávaní derivátu akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I) spôsobom podľa vynálezu sa všeobecne používaný postup terapie skladá z dávok, ktoré sa menia asi od 0,05 do 100 mg/m2 povrchu tela, výhodnejšie asi od 0,1 do 50 mg/m2 povrchu tela.
Pri podávaní antimetabolitu spôsobom podľa vynálezu všeobecne uplatňovaná terapia zahŕňa dávky, ktoré sa menia asi od 0,1 do 10 mg/m2 povrchu tela, výhodnejšie asi od 1 do 5 mg/m2 povrchu tela.
Antineoplastická terapia podľa tohto vynálezu je vhodná najmä na liečbu nádorov prsníka, vaječníkov, pľúc, hrubého čreva, ľadvín, žalúdka, pankreasu, pečene, melanómu, leukémie a nádorov mozgu cicavcov vrátane ľudí.
Vynález sa ďalej týka prípravy farmaceutického prostriedku obsahujúceho účinné množstvo definovaného derivátu akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I) a antimetabolitu, s cieľom pripraviť liečivo na prevenciu alebo liečenie metastáz alebo na liečenie nádorov inhibíciou angiogenézy.
Ako bolo predtým konštatované, účinok definovaného derivátu akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I) s antimetabolitom sa podstatne zvyšuje bez paralelného zvýšenia toxicity. Inými slovami, kombinovaná terapia podľa tohto vynálezu zlepšuje protinádorové účinky derivátu akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I) a antimetabolitu alebo a z tohto dôvodu poskytuje najúčinnejšiu a najmenej toxickú liečbu nádorov.
Superaditívne účinky kombinovaných preparátov podľa tohto vynálezu prezentujú napr. nasledujúce testy in vivo, ktoré tento vynález ilustrujú bez akýchkoľvek obmedzení.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Tabuľka 1 znázorňuje protileukemickú aktivitu preparátu, ktorá je sledovaná na roztrúsenej leukémii L1210 u myší. Aktivita preparátu sa získala kombináciou zlúčeniny N-(5-{[(5-{[5-{[(2-[[amino(imino)metyl]amino]etyl)amino]-karbonyl}-1-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-aminojkarbonyl] -1 -metyl- lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl- lH-pyrol-2-karboxamid hydrochloridu, predstavujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca (I) - interný kód PNU 166196, s gemcitabínom. Pri dávke 10 mg/kg gemcitabínu samotného (deň + 1 po vstreknutí nádoru a 2 hodiny po podaní PNU 166196) a pri dávke 0,52 mg/kg PNU 166196 samotného (dni + 1) sa spojili bez toxicity, hodnoty ILS % 58 a 33 resp. Kombináciou gemcitabínu a PNU 166196 pri rovnakých dávkach a pri rovnakom programe bol pozorovaný nárast hodnoty ILS % na 100, čo dokazuje synergický účinok.
Tabuľka 1
Protileukemická aktivita derivátu akryloyldistamycínu I v kombinácii s gemcitabínom pri roztrúsenej leukémii L12101 u myší
Zlúčenina | Liečebný program | Dávka2 (mg/kg/deň) | ILS %’ | Tox4 |
PNU 166196 | iv + 1,6 | 0,78 | 58 | 0/10 |
gemcitabín | iv + 1 (*) | 15 | 50 | 0/10 |
PNU 166196 + gemcitabín | iv + 1,6 iv + 1 (*) | 0,78 + 15 | 127 | 0/10 |
1. Leukemické bunky L 1210 (105/myš) boli vstreknuté intravenózne (IV) v deň 0.
2. Liečba začína v deň 1 po transplantácii nádoru (deň 0).
3. Zvýšenie životnosti (ILS%): [(stredný čas prežitia liečenej myši/stredný čas prežitia kontrolnej vzorky) x
100] - 100.
4. Počet toxických úmrtí/počet myší. (*) liečba 2 hodiny po podaní PNU 166196.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (11)
1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient a ako aktívnu prísadu derivát akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I) v ktorom
R1 je atóm brómu alebo chlóru,
R2 je skupina vzorca (II) v ktorom r je 0, mje 0 alebo 1, n je 4, X a Y sú obidve CH skupiny a B je vybraté z
NH, NR.R, . NR,R,
-''SíR, ; ''Sír, ; xN'^StNR, ;
•CN ; -CONRgRe ; -NHCONRgRg kde R4 je kyano alebo hydroxy a R5, R6 a R7, rovnaké alebo rôzne, sú vodík alebo Ci-C4 alkyl, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a gemcitabín, kde derivát akryloyldistamycínu a gemcitabín sú prítomné v množstvách účinných na vytvorenie synergického účinku.
2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že derivát akryloyldistamycínu, prípadne vo forme farmaceutický prijateľnej soli je N-(5-{[(5-{[5-{[(2-{[amino-(imino)metyl]amino}-etyl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-I-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl- lH-pyrol-3 -yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-1 -metyl-1 H-pyrol-2-karboxamid.
3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát akryloyldistamycínu, prípadne vo forme farmaceutický prijateľnej soli vybranej zo skupiny zahŕňajúcej
1. N-(5-{[(5-{[5-{[(2-{[amino(imino)metyl]amino}etyl)-amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-ami-no]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)-amino]-l-metyl-1 H-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
2. N-(5-{ [(5-{ [5-{ [(2-{[amino(imino)metyl]amino}-propyl)amino]karbonyl}-l -metyl- 1 H-pyrol-3-yl)-amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)-amino]-1 -metyl-1 H-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
3. N-(5-{[(5-{[5-{[(3 -amino-3 -iminopropyl)amino] -karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yljaminojkarbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino] -1 -metyl-1H-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
4. N-(5-{[(5-{[5-{[(3-amino-3-iminopropyl)amino]-karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino] -1 -metyl-1 H-imidazol-2-karboxamid hydrochlorid;
5. N-(5 - {[(5- {[5 - { [(3 -amino-3 -iminopropyljammo] -karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl)-3 -[(2-brómakryloyl)amino] -1 -metyl-1H-pyrazol-5 -karboxamid hydrochlorid;
6. N-(5-{[(5-{[5-{[(3-amino-3-oxopropyl)amino]-karbonyl}-1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-1 -metyl- lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-3-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-IH-pyrazol-5-karboxamid;
7. N-(5-{[(5-{[5-{[(2-{[amino(imino)metyl]amino}etyl)-amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3-yl)-4-[(2-chlórakryloyl)-amino]-1 -metyl-1 H-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
8. N-(5-{[(5-{[3-{[amino(imino)metyl]amino}propyl)-amino]karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)amino]-karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-ÍH-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid;
9. N-(5- {[(5- {[(3-amino-3-iminopropyl)amino]karbonyl} -1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yljaminojkarbonyl} -1 -metyl-lH-pyrol-3-yl)-4-[(2-brómakryloyl)amino]-l-metyl-lH-pyrol-2-karboxamid hydrochlorid; a
10. N-(5-{[(5-{[5-[({3-[(aminokarbonyl)amino]propyl}-amino)karbonyl}-l-metyl-lH-pyrol-3-yl}amino)karbonyl]-1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl} aminojkarbonyl]-1 -metyl-1 H-pyrol-3 -yl} -4-[(2-brómakryloyl)amino]-
-1 -metyl-1 H-pyrol-2-karboxamid.
4. Prostriedky obsahujúce derivát akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I) v ktorom
R1 je atóm brómu alebo chlóru,
R2 je skupina vzorca (II) v ktorom m je 0 alebo 1 n je 4
X a Y sú obidve CH skupiny a
B je vybraté z
NR,
CN; -ΝΗΛ: -CONRSRS; -NHCONRSR6 kde R4 je kyano, amino, hydroxy alebo CrC4 alkoxy; R5, R6 a R7, rovnaké alebo rôzne, sú vodík alebo CrC4 alkyl, alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a gemcitabín ako kombinované prostriedky na simultánne, separátne alebo sekvenčné použitie pri liečbe nádorov, kde derivát akryloyldistamycínu a gemcitabín sú prítomné v množstvách účinných na vytvorenie synergického účinku.
5. Prostriedky podľa nároku 4, vyznačujúce sa tým, že derivát akryloyldistamycínu je vybraný zo skupiny definovanej v nároku 3.
6. Použitie derivátu akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I), definovaného v nároku 1 alebo 4, na prípravu lieku na použitie v kombinovanej terapii s gemcitabínom na liečbu nádorov, kde derivát akryloyldistamycínu a gemcitabín sú prítomné v množstvách účinných na vytvorenie synergického účinku.
7. Použitie podľa nároku 6, kde liečivo ďalej obsahuje gemcitabín.
8. Použitie podľa nároku 6 alebo 7, kde derivát akryloyldistamycínu je vybraný zo skupiny definovanej v nároku 3.
9. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 8, pričom nádor je vybratý z nádoru prsníka, vaječníkov, pľúc, hrubého čreva, ľadvín, žalúdka, pankreasu, pečene, melanómu, leukémie a nádorov mozgu.
10. Použitie derivátu akryloyldistamycínu všeobecného vzorca (I), ako je definovaný v nároku 1 alebo 3, na prípravu lieku na použitie v kombinovanej terapii s gemcitabínom na prevenciu alebo liečbu metastáz alebo na liečbu nádorov inhibíciou angiogenézy, kde derivát akryloyldistamycínu a gemcitabín sú prítomné v množstvách účinných na vytvorenie synergického účinku.
11. Použitie podľa nároku 10, kde liečivo ďalej obsahuje gemcitabín.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0015446.8A GB0015446D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-06-23 | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
PCT/EP2001/007060 WO2001097618A2 (en) | 2000-06-23 | 2001-06-20 | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK18292002A3 SK18292002A3 (sk) | 2003-07-01 |
SK287398B6 true SK287398B6 (sk) | 2010-08-09 |
Family
ID=9894287
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1829-2002A SK287398B6 (sk) | 2000-06-23 | 2001-06-20 | Farmaceutický prostriedok obsahujúci derivát akryloyldistamycínu a gemcitabín |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7642229B2 (sk) |
EP (2) | EP1889624B1 (sk) |
JP (1) | JP2003535874A (sk) |
KR (1) | KR100861668B1 (sk) |
CN (1) | CN100479824C (sk) |
AT (2) | ATE415165T1 (sk) |
AU (2) | AU6755301A (sk) |
BR (1) | BR0111814A (sk) |
CA (1) | CA2412054A1 (sk) |
CZ (1) | CZ20024107A3 (sk) |
DE (2) | DE60143681D1 (sk) |
EA (1) | EA006709B1 (sk) |
EE (1) | EE05359B1 (sk) |
ES (1) | ES2317913T3 (sk) |
GB (1) | GB0015446D0 (sk) |
HK (1) | HK1054506B (sk) |
HU (1) | HUP0301334A3 (sk) |
IL (2) | IL153178A0 (sk) |
MX (1) | MXPA02012165A (sk) |
NO (1) | NO329967B1 (sk) |
NZ (2) | NZ543318A (sk) |
PL (1) | PL200504B1 (sk) |
SK (1) | SK287398B6 (sk) |
WO (1) | WO2001097618A2 (sk) |
ZA (1) | ZA200209835B (sk) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070249651A1 (en) * | 2001-06-20 | 2007-10-25 | Nerviano Medical Sciences S.R.I. | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors |
MD35Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de apreciere a riscului dezvoltării carcinomului neinvaziv in situ al glandei mamare |
MD23Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului lobular in situ neinvaziv al glandei mamare |
MD24Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului neinvaziv al glandei mamare |
MD36Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului ductal in situ neinvaziv al glandei mamare |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT387013B (de) | 1985-07-16 | 1988-11-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von poly-4-aminopyrrol -2-carboxamidoderivaten |
GB8612218D0 (en) | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
IL84114A (en) | 1986-10-07 | 1994-01-25 | Boehringer Mannheim Italia | Anti-neoplastic pharmaceutical compositions containing HSG together with an anti-tumor drug |
GB8906709D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
JP2919867B2 (ja) | 1989-09-27 | 1999-07-19 | 千寿製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
WO1994001112A1 (en) * | 1992-07-07 | 1994-01-20 | Sepracor Inc. | Methods of using (-) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders |
US5633274A (en) * | 1993-02-18 | 1997-05-27 | President And Fellows Of Harvard College | Cancer treatments |
IT1272234B (it) * | 1994-05-02 | 1997-06-16 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli. |
GB9416005D0 (en) | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation |
US5597830A (en) * | 1994-12-20 | 1997-01-28 | Warner-Lambert Company | Combination chemotherapy |
US5880097A (en) * | 1996-01-04 | 1999-03-09 | Terrapin Techologies, Inc. | Tethered prodrugs |
CA2244139C (en) | 1996-02-02 | 2005-06-07 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
GB9610079D0 (en) | 1996-05-14 | 1996-07-17 | Pharmacia Spa | Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents |
GB9615692D0 (en) * | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Pharmacia Spa | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
GB9623522D0 (en) | 1996-11-11 | 1997-01-08 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents |
GB9727524D0 (en) * | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound |
GB9806692D0 (en) * | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents |
GB9806689D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents |
GB9816653D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
GB9816652D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
GB9928703D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents |
GB0011059D0 (en) * | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
US6576612B1 (en) * | 2000-10-02 | 2003-06-10 | Pharmacia Italia S.P.A. | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives |
US6887851B2 (en) * | 2001-09-18 | 2005-05-03 | Bioexpertise, Llc | IGF-binding protein-derived peptide |
KR100968657B1 (ko) * | 2002-04-02 | 2010-07-06 | 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. | 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 방사선요법을포함하는 조합 종양 치료법 |
-
2000
- 2000-06-23 GB GBGB0015446.8A patent/GB0015446D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-06-20 US US10/297,620 patent/US7642229B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-20 IL IL15317801A patent/IL153178A0/xx unknown
- 2001-06-20 NZ NZ543318A patent/NZ543318A/en unknown
- 2001-06-20 EE EEP200200688A patent/EE05359B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 CN CNB018116078A patent/CN100479824C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-20 CZ CZ20024107A patent/CZ20024107A3/cs unknown
- 2001-06-20 PL PL363696A patent/PL200504B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 MX MXPA02012165A patent/MXPA02012165A/es active IP Right Grant
- 2001-06-20 EA EA200300059A patent/EA006709B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 CA CA002412054A patent/CA2412054A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-20 HU HU0301334A patent/HUP0301334A3/hu unknown
- 2001-06-20 ES ES01945297T patent/ES2317913T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 AU AU6755301A patent/AU6755301A/xx active Pending
- 2001-06-20 EP EP07122497A patent/EP1889624B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 KR KR1020027017409A patent/KR100861668B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 JP JP2002503104A patent/JP2003535874A/ja not_active Withdrawn
- 2001-06-20 AT AT01945297T patent/ATE415165T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 EP EP01945297A patent/EP1299110B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 WO PCT/EP2001/007060 patent/WO2001097618A2/en active Application Filing
- 2001-06-20 DE DE60143681T patent/DE60143681D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 DE DE60136706T patent/DE60136706D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 SK SK1829-2002A patent/SK287398B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 NZ NZ523001A patent/NZ523001A/en unknown
- 2001-06-20 AT AT07122497T patent/ATE491457T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 AU AU2001267553A patent/AU2001267553B2/en not_active Ceased
- 2001-06-20 BR BR0111814-5A patent/BR0111814A/pt not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-11-28 IL IL153178A patent/IL153178A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 ZA ZA200209835A patent/ZA200209835B/xx unknown
- 2002-12-18 NO NO20026076A patent/NO329967B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-22 HK HK03106774.6A patent/HK1054506B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK5032003A3 (en) | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives | |
SK287549B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok a produkty obsahujúce ako aktívnu zložku derivát akryloyldistamycínu a použitie tohto derivátu | |
SK287398B6 (sk) | Farmaceutický prostriedok obsahujúci derivát akryloyldistamycínu a gemcitabín | |
CA2410160C (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents | |
AU2001281867A1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents | |
AU2001267553A1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites | |
AU2002352090B8 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and protein kinase (serine/threonine kinase) inhibitors | |
JP2003535874A5 (sk) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20110620 |