KR20030014721A - 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 탁산 및/또는항대사물질을 포함하는, 종양에 대한 배합 치료제 - Google Patents
치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 탁산 및/또는항대사물질을 포함하는, 종양에 대한 배합 치료제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20030014721A KR20030014721A KR1020027017409A KR20027017409A KR20030014721A KR 20030014721 A KR20030014721 A KR 20030014721A KR 1020027017409 A KR1020027017409 A KR 1020027017409A KR 20027017409 A KR20027017409 A KR 20027017409A KR 20030014721 A KR20030014721 A KR 20030014721A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- amino
- methyl
- carbonyl
- formula
- pyrrole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 특히 본 명세서에 기재되어 있는 α-브로모- 및 α-클로로-아크릴로일 디스타마이신 유도체, 항미세관제 및/또는 항대사물질의 병용을 제공한다. 또한, 전이의 치료나 예방 또는 혈관신생 억제에 의한 종양 치료에 있어서의 상기 배합물의 용도를 제공한다.
화학식 I
Description
본 발명은 암 치료분야에 관한 것으로, 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 보다 구체적으로 α-브로모- 또는 α-클로로-아크릴로일 디스타마이신 유도체, 항미세관제(antimicrotubule agent) 및/또는 항대사물질(antimetabolite)을 포함하는, 항종양성 상승효과를 지닌 항종양성 조성물을 제공한다.
디스타마이신 A와 이의 동족체(이후, 디스타마이신 및 디스타마이신계 유도체라고 칭함)는 항종양 치료에 유용한 세포독성제로서 당해 기술분야에 알려져 있다.
디스타마이신 A는 항바이러스성 및 항원충성 활성을 지닌, 폴리피롤 구조의 항생물질이다[참조: Nature 203:1064 (1964); J. Med. Chem. 32:774-778 (1989)]. 본건 출원인명으로 본원에 참조 인용되어 있는 국제 공개특허공보 제WO 90/11277호, 제WO 98/04524호, 제WO 98/21202호, 제WO 99/50265호, 제WO 99/50266호 및 제WO 01/40181호(영국 특허원 제9928703.9호를 우선권으로 주장함)에는, 디스타마이신의 아미디노 잔기가 질소 함유 말단 그룹(예: 시아나미디노, N-메틸아미디노, 구아니디노, 카바모일, 아미독심, 시아노 등)에 의해 임의로 대체되고/되거나 디스타마이신의 폴리피롤 구조물 또는 이의 일부가 카보사이클릭 잔기 또는 헤테로사이클릭 잔기를 변경시킴으로써 대체된 아크릴로일 디스타마이신 유도체가 기재되어 있다.
본 발명은 제1 양상에서, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 항미세관제 및/또는 항대사물질을 포함하는, 사람을 포함한 포유동물에서의 항종양 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
위의 화학식 I에서,
R1은 브롬 또는 염소 원자이고,
R2는 디스타마이신 또는 디스타마이신계 구조물이다.
본 발명은 이의 범주내에, 화학식 I의 화합물의 대사물질 및 약제학적으로 허용되는 생전구체[달리, 프로드럭(pro-drug)이라고 알려져 있음] 뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물에 포함되는 임의의 가능한 이성체를 단독으로 또는 혼합물로 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본원에서, 달리 구체화되지 않는 한, 디스타마이신 또는 디스타마이신계 구조물(R2)은, 예를 들면 디스타마이신의 말단 아미디노 잔기 및/또는 이의 폴리피롤구조물, 또는 이의 일부를 임의로 대체시킴으로써 디스타마이신 그 자체에 구조적으로 밀접하게 관련된 임의의 잔기를 의미한다.
항미세관제 및 항대사물질은 당해 기술분야에서 항종양제로서 널리 알려져 있다[참조: Cancer, Principles and Practice of Oncology, Lippincott-Raven Ed. (1997), 432-452 and 467-483].
본 발명의 바람직한 양태에 따라, 항미세관제가 리포좀내에 임의로 캡슐화되어 있는, 예를 들어, 탁산(예: 파클리탁셀 또는 도세탁셀), 빈카 알칼로이드(예: 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 또는 빈오렐빈) 및 에스트라무스틴인 약제학적 조성물이 제공된다.
바람직한 항대사물질의 예로는, 안티폴레이트(예: 메토트렉세이트, 트리메트렉세이트, 토무덱스), 5-플루오로피리미딘(예: 5-FU, 플록스우리딘, 프토라푸르 및 카페시타빈), 사이티딘 동족체(예: 사이타라빈, 아자시티딘 및 겜시타빈)가 있다. 특히 바람직한 항미세관제는 파클리탁셀 및 에스트라무스틴이며, 바람직한 항대사물질은 5-플루오로우라실 또는 겜시타빈이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양태에 따라, 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체에서 R1이 위에서 정의된 바와 같고 R2가 화학식 II의 그룹인 약제학적 조성물이 제공된다.
위의 화학식 II에서,
m은 0 내지 2의 정수이고,
n은 2 내지 5의 정수이고,
r은 0 또는 1이고,
X 및 Y는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 헤테로사이클릭 환, 질소원자 또는 CH 그룹이고,
G는 페닐렌; N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환이거나, 화학식 III의 그룹이고,
B는,,,,,, -CN, -NR5R6, -CONR5R6및 -NHCONR5R6으로 이루어진 그룹(여기서, R4는 시아노, 아미노, 하이드록시 또는 C1-C4알콕시이고, R5, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4알킬이다)으로부터 선택된다.
위의 화학식 III에서,
Q는 질소원자 또는 CH 그룹이고,
W는 산소 또는 황 원자이거나, NR3그룹(여기서, R3은 수소 또는 C1-C4알킬이다)이다.
본원에서, 달리 구체화되지 않는 한, C1-C4알킬 또는 알콕시 그룹은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시로부터 선택된 직쇄 또는 측쇄 그룹을 의미한다.
R1이 브롬 또는 염소이고 R2가 화학식 II의 그룹(이때, r은 0이고, m은 0 또는 1이고, n은 4이고, B는 위에서 정의된 바와 같다)인 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는, 본 발명의 약제학적 조성물이 보다 더 바람직하다.
본 부류내에서, R1이 브롬 또는 염소이고 R2가 화학식 II의 그룹[이때, r은 0이고, m은 0 또는 1이고, n은 4이고, X 및 Y는 둘 다 CH 그룹이고, B는,,, -CN, -CONR5R6및 -NHCONR5R6(이때, R4는 시아노 또는 하이드록시이고, R5, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4알킬이다)으로부터 선택된다]인 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 보다 더 바람직하다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 말론산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염이다.
본 발명의 조성물내에서, 바람직하게는 염산과의 임의로 약제학적으로 허용되는 염 형태인 화학식 I의 바람직한 아크릴로일 디스타마이신 유도체의 예로는,
1. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;
2. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;
3. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;
4. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;
5. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 하이드로클로라이드;
6. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-옥소프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드;
7. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;
8. N-(5-{[(5-{[(3-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;
9. N-(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드 및
10. N-{5-[({5-[({5-[({3-[(아미노카보닐)아미노]프로필}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드가 있다.
상기와 같이 구체적으로 확인되거나 화학식으로 확인되는 화학식 I의 화합물은 공지되어 있거나, 예를 들어, 상기된 국제 공개특허공보 제WO 90/11277호, 제WO 98/04524호, 제WO 98/21202호, 제WO 99/50265호, 제WO 99/50266호 및 제WO 01/40181호에 기재되어 있는 바와 같은 공지된 방법에 따라 용이하게 제조된다.
본 발명은 상기된 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 항미세관제 및/또는 항대사물질을 종양 치료시에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합 제제로서 포함하는 제품을 추가로 제공한다.
이와 관련하여, N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드(내부 코드 PNU 166196) 및 겜시타빈을 항종양 치료시에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합 제제로서 포함하는 제품이 특히 바람직하다.
본 발명의 추가의 양상은 종양성 질환을 겪고 있는 사람을 포함한 포유동물에게 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 항미세관제 및/또는 항대사물질을 항종양성 상승효과를 일으키기에 효과적인 양으로 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 또한, 항종양제를 사용한 항종양 치료로 유발된 역효과를 감소시킬 필요가 있는 사람을 포함한 포유동물에게 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 항미세관제 및/또는 항대사물질을 포함하는 배합 제제를 항종양성 상승효과를 일으키기에 효과적인 양으로 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에 있어 항종양제를 사용한 항종양 치료로 유발된 역효과를 감소시키는 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "항종양성 상승효과"는 사람을 포함한 포유동물에게 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 항미세관제 및/또는 항대사물질을 포함하는 배합물을 유효량 투여함에 의한, 종양 성장의 억제, 바람직하게는 종양의 완전 퇴화를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "투여"는 비경구 및/또는 경구 투여를 의미하고, 용어 "비경구"는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 의미한다.
본 발명의 방법에서, 아크릴로일 디스타마이신 유도체는 항미세관제 또는 항대사물질과 동시에 투여될 수 있다. 또는, 두 가지 제제가 어떠한 순서로든 순차적으로 투여될 수 있다. 아크릴로일 디스타마이신 유도체가 항미세관제 및 항대사물질 둘 다와 함께 투여될 경우, 본 발명에 따라 당해 제제는 바람직하게는 임의의 순서로 순차적으로 투여된다.
이와 관련하여, 투여의 바람직한 실제 방법 및 순서는 특히 사용될 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신의 특정 제형, 사용될 항미세관제 및/또는 항대사물질의 특정 제형, 치료될 특정 종양 모델 뿐만 아니라 치료될 특정 숙주에 따라 다양할 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 방법에 따라 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 투여하기 위해, 통상적으로 사용되는 치료 경로는 체표면적 1m2당 약 0.05 내지 약 100mg, 보다 바람직하게는 체표면적 1m2당 약 0.1 내지 약 50mg을 투여함을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라 탁산을 투여할 경우, 통상적으로 사용되는 치료 경로는 체표면적 1m2당 약 1 내지 약 1000mg, 보다 바람직하게는 체표면적 1m2당 약 10 내지 약 500mg을 투여함을 포함한다.
본 발명의 방법에 따라 빈카 알칼로이드를 투여할 경우, 통상적으로 사용되는 치료 경로는 체표면적 1m2당 약 0.1 내지 약 1000mg, 보다 바람직하게는 체표면적 1m2당 약 0.5 내지 약 100mg을 투여함을 포함한다.
본 발명에 따른 항대사물질을 투여할 경우, 통상적으로 사용되는 치료 경로는 체표면적 1m2당 약 0.1 내지 약 10g, 보다 바람직하게는 체표면적 1m2당 약 1 내지 약 5g을 투여함을 포함한다.
본 발명의 항종양 치료는 사람을 포함한 포유동물에서 유방, 난소, 폐, 결장, 신장, 위, 췌장, 간, 흑색종, 백혈병 및 뇌 종양을 치료하는 데 특히 적합하다.
추가의 양상에서, 본 발명은 전이의 예방이나 치료 또는 혈관신생 억제에 의한 종양 치료시 사용하기 위한 약제의 제조에 있어, 상기된 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 항미세관제 및/또는 항대사물질을 유효량 포함하는 조성물에 관련된다.
상기된 바와 같이, 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체와 항미세관제 및/또는 항대사물질과의 병용 효과는, 독성이 대등하게 증가되지 않으면서 현저하게 증가된다. 즉, 본 발명의 배합 치료제는 아크릴로일 디스타마이신 유도체의 항종양 효과 및 항미세관제, 항대사물질 또는 이들의 배합물 중의 하나인 기타 제제의 항종양 효과를 강화시켜서 최대한 효과적이고 독성이 최소인 종양 치료제를 제공한다.
본 발명의 배합 제제의 초부가적 효과는, 예를 들어, 다음의 생체내 항종양 활성 데이타에 의해 제시되며, 이는 본 발명을 예시하기 위함이지 이에 한정되지 않는다.
표 1은 화학식 I의 대표 화합물로서의 N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드(내부 코드 PNU 166196)를겜시타빈과 배합시킴으로써 수득된 다발성 L1210 뮤린 백혈병에 대한 항백혈병 활성을 나타낸다. 겜시타민 단독 투여량 15mg/kg(일수 + 종양 주사 1일 후, PNU 166196 투여 2시간 후) 및 PNU 166196 단독 투여량 0.7mg/kg(일수 + 1, 6)에서 독성 없이 ILS% 값은 각각 50 및 58이다. 동일한 일정하에 동일한 투여량으로 겜시타빈과 PNU 166196을 배합시키면 ILS% 값 127과 함께 활성 증가가 관찰되며, 이는 상승효과를 나타낸다.
화합물 | 치료 일정 | 투여량2(mg/kg/일) | ILS%3 | 독성4 |
PNU 166196 | 정맥내+1, 6 | 0.78 | 58 | 0/10 |
겜시타빈 | 정맥내+1(*) | 15 | 50 | 0/10 |
PNU 166196+ 겜시타빈 | 정맥내+1, 6정맥내+1(*) | 0.78+15 | 127 | 0/10 |
1) L1210 백혈구 세포(마우스 1마리당 105개)를 0일째 정맥내 주사한다.2) 종양을 이식(0일째)한 지 1일째에 치료를 시작한다.3) 생명 기간 증가율: [(치료된 마우스의 평균 생존시간/대조군의 평균 생존시간)×100]-100.4) 독성 치사 수/마우스 수(*) PNU 166196 투여 2시간 후 치료 |
Claims (25)
- 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 활성 성분으로서의 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 항미세관제(antimicrotubule agent) 및/또는 항대사물질(antimetabolite)을 포함하는 약제학적 조성물.화학식 I위의 화학식 I에서,R1은 브롬 또는 염소 원자이고,R2는 디스타마이신 또는 디스타마이신계 구조물이다.
- 제1항에 있어서, 항미세관제가 리포좀내에 임의로 캡슐화되어 있는, 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함한 탁산; 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 빈오렐빈을 포함한 빈카 알칼로이드; 및 에스트라무스틴으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제2항에 있어서, 항미세관제가 파클리탁셀 또는 에스트라무스틴인 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 항대사물질이 메토트렉세이트, 토무덱스 및 트리메트렉세이트를 포함한 안티폴레이트; 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 프토라푸르 및 카페시타빈을 포함한 5-플루오로피리미딘 유도체; 및 사이타라빈, 아자시티딘 및 겜시타빈을 포함한 사이티딘 동족체로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 항대사물질이 5-플루오로우라실 및 겜시타빈으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.화학식 I위의 화학식 I에서,R1은 브롬 또는 염소 원자이고,R2는 화학식 II의 그룹이다.화학식 II위의 화학식 II에서,m은 0 내지 2의 정수이고,n은 2 내지 5의 정수이고,r은 0 또는 1이고,X 및 Y는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 헤테로사이클릭 환, 질소원자 또는 CH 그룹이고,G는 페닐렌; N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환이거나, 화학식 III의 그룹이고,B는,,,,,, -CN, -NR5R6, -CONR5R6및 -NHCONR5R6으로 이루어진 그룹(여기서, R4는 시아노, 아미노, 하이드록시 또는 C1-C4알콕시이고, R5, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4알킬이다)으로부터 선택된다.화학식 III위의 화학식 III에서,Q는 질소원자 또는 CH 그룹이고,W는 산소 또는 황 원자이거나, NR3그룹(여기서, R3은 수소 또는 C1-C4알킬이다)이다.
- 제6항에 있어서, R1, R2및 B가 제6항에서 정의된 바와 같고 r이 0이고 m이 0 또는 1이고 n이 4인 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, R1및 R2가 제6항에서 정의된 바와 같고 r이 0이고 m이 0 또는 1이고 n이 4이고 X 및 Y가 둘 다 CH 그룹이고 B가,,, -CN, -CONR5R6및 -NHCONR5R6(여기서, R4는 시아노 또는 하이드록시이고, R5, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4알킬이다)으로부터 선택된 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서,1. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;2. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;3. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;4. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-이미다졸-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;5. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드 하이드로클로라이드;6. N-(5-{[(5-{[(5-{[(3-아미노-3-옥소프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-3-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드;7. N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-클로로아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;8. N-(5-{[(5-{[(3-{[아미노(이미노)메틸]아미노}프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드;9. N-(5-{[(5-{[(3-아미노-3-이미노프로필)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드 하이드로클로라이드 및10. N-{5-[({5-[({5-[({3-[(아미노카보닐)아미노]프로필}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}아미노)카보닐]-1-메틸-1H-피롤-3-일}-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된, 임의로 약제학적으로 허용되는 염 형태인 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는 약제학적 조성물.
- 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 항미세관제 및/또는 항대사물질을 종양 치료시에 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합 제제로서 포함하는 제품.화학식 I위의 화학식 I에서,R1은 브롬 또는 염소 원자이고,R2는 디스타마이신 또는 디스타마이신계 구조물이다.
- 제10항에 있어서, 항미세관제가 리포좀내에 임의로 캡슐화되어 있는, 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함한 탁산; 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 빈오렐빈을 포함한 빈카 알칼로이드; 및 에스트라무스틴으로부터 선택되는 제품.
- 제11항에 있어서, 항미세관제가 파클리탁셀 또는 에스트라무스틴인 제품.
- 제10항에 있어서, 항대사물질이 메토트렉세이트, 토무덱스 및 트리메트렉세이트를 포함한 안티폴레이트; 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 프토라푸르 및 카페시타빈을 포함한 5-플루오로피리미딘 유도체; 및 사이타라빈, 아자시티딘 및 겜시타빈을 포함한 사이티딘 동족체로부터 선택되는 제품.
- 제13항에 있어서, 항대사물질이 5-플루오로우라실 및 겜시타빈으로부터 선택되는 제품.
- 제10항에 있어서, 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체를 포함하는 제품.화학식 I위의 화학식 I에서,R1은 브롬 또는 염소 원자이고,R2는 화학식 II의 그룹이다.화학식 II위의 화학식 II에서,m은 0 내지 2의 정수이고,n은 2 내지 5의 정수이고,r은 0 또는 1이고,X 및 Y는 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 헤테로사이클릭 환, 질소원자 또는 CH 그룹이고,G는 페닐렌; N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 또는 6원의 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 환이거나, 화학식 III의 그룹이고,B는,,,,,, -CN, -NR5R6, -CONR5R6및 -NHCONR5R6으로 이루어진 그룹(여기서, R4는 시아노, 아미노, 하이드록시 또는 C1-C4알콕시이고, R5, R6및 R7은 동일하거나 상이하고, 수소 또는 C1-C4알킬이다)으로부터 선택된다.화학식 III위의 화학식 III에서,Q는 질소원자 또는 CH 그룹이고,W는 산소 또는 황 원자이거나, NR3그룹(여기서, R3은 수소 또는 C1-C4알킬이다)이다.
- 제10항에 있어서, 아크릴로일 디스타마이신 유도체가 제9항에서 정의된 그룹으로부터 선택되는 제품.
- 종양 치료시 항미세관제 및/또는 항대사물질과의 배합 치료제용 약제를 제조하는 데 있어서의, 제1항 또는 제6항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체의 용도.
- 제17항에 있어서, 약제가 항미세관제 및/또는 항대사물질을 추가로 포함하는 용도.
- 제17항 또는 제18항에 있어서, 아크릴로일 디스타마이신 유도체가 제9항에서 정의된 그룹으로부터 선택되는 용도.
- 제17항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, 종양이 유방, 난소, 폐, 결장, 신장, 위, 췌장, 간, 흑색종, 백혈병 및 뇌 종양으로부터 선택되는 용도.
- 전이의 예방이나 치료 또는 혈관신생 억제에 의한 종양 치료시 항미세관제 및/또는 항대사물질과의 배합 치료제용 약제를 제조하는 데 있어서의, 제1항 또는 제6항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신유도체의 용도.
- 제21항에 있어서, 약제가 항미세관제 및/또는 항대사물질을 추가로 포함하는 용도.
- 종양성 질환을 겪고 있는 사람을 포함한 포유동물에게 제1항 또는 제6항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 항미세관제 및/또는 항대사물질을 항종양성 상승효과를 일으키기에 효과적인 양으로 투여함을 포함하는, 상기 포유동물의 치료방법.
- 항종양제를 사용한 항종양 치료로 유발된 역효과를 감소시킬 필요가 있는 사람을 포함한 포유동물에게 제1항, 제6항 또는 제7항에 기재된 화학식 I의 아크릴로일 디스타마이신 유도체와 함께 항미세관제 및/또는 항대사물질을 포함하는 배합 제제를 항종양성 상승효과를 일으키기에 효과적인 양으로 투여함을 포함하는, 상기 포유동물에 있어 항종양제를 사용한 항종양 치료로 유발된 역효과를 감소시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 임의로 약제학적으로 허용되는 염 형태인 아크릴로일 디스타마이신 유도체가 N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[아미노(이미노)메틸]아미노}에틸)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)아미노]카보닐}-1-메틸-1H-피롤-3-일)-4-[(2-브로모아크릴로일)아미노]-1-메틸-1H-피롤-2-카복스아미드이고 항대사물질이 겜시타빈인 약제학적 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0015446.8A GB0015446D0 (en) | 2000-06-23 | 2000-06-23 | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites |
GB0015446.8 | 2000-06-23 | ||
PCT/EP2001/007060 WO2001097618A2 (en) | 2000-06-23 | 2001-06-20 | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20030014721A true KR20030014721A (ko) | 2003-02-19 |
KR100861668B1 KR100861668B1 (ko) | 2008-10-07 |
Family
ID=9894287
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020027017409A KR100861668B1 (ko) | 2000-06-23 | 2001-06-20 | 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 탁산 및/또는 항대사물질을 포함하는, 항종양 배합 치료제 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7642229B2 (ko) |
EP (2) | EP1889624B1 (ko) |
JP (1) | JP2003535874A (ko) |
KR (1) | KR100861668B1 (ko) |
CN (1) | CN100479824C (ko) |
AT (2) | ATE415165T1 (ko) |
AU (2) | AU2001267553B2 (ko) |
BR (1) | BR0111814A (ko) |
CA (1) | CA2412054A1 (ko) |
CZ (1) | CZ20024107A3 (ko) |
DE (2) | DE60136706D1 (ko) |
EA (1) | EA006709B1 (ko) |
EE (1) | EE05359B1 (ko) |
ES (1) | ES2317913T3 (ko) |
GB (1) | GB0015446D0 (ko) |
HK (1) | HK1054506B (ko) |
HU (1) | HUP0301334A3 (ko) |
IL (2) | IL153178A0 (ko) |
MX (1) | MXPA02012165A (ko) |
NO (1) | NO329967B1 (ko) |
NZ (2) | NZ523001A (ko) |
PL (1) | PL200504B1 (ko) |
SK (1) | SK287398B6 (ko) |
WO (1) | WO2001097618A2 (ko) |
ZA (1) | ZA200209835B (ko) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070249651A1 (en) * | 2001-06-20 | 2007-10-25 | Nerviano Medical Sciences S.R.I. | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors |
MD36Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului ductal in situ neinvaziv al glandei mamare |
MD24Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului neinvaziv al glandei mamare |
MD35Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de apreciere a riscului dezvoltării carcinomului neinvaziv in situ al glandei mamare |
MD23Z (ro) * | 2008-12-02 | 2010-01-31 | Василе ЖОВМИР | Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului lobular in situ neinvaziv al glandei mamare |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT387013B (de) | 1985-07-16 | 1988-11-25 | Erba Farmitalia | Verfahren zur herstellung von poly-4-aminopyrrol -2-carboxamidoderivaten |
GB8612218D0 (en) | 1986-05-20 | 1986-06-25 | Erba Farmitalia | Site specific alkylating agents |
DE3768419D1 (de) | 1986-10-07 | 1991-04-11 | Boehringer Biochemia Srl | Pharmazeutische zusammensetzungen mit antineoplastischer wirkung. |
GB8906709D0 (en) | 1989-03-23 | 1989-05-10 | Creighton Andrew M | Acryloyl substituted pyrrole derivatives |
JP2919867B2 (ja) | 1989-09-27 | 1999-07-19 | 千寿製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
EP1145715A3 (en) * | 1992-07-07 | 2004-05-19 | Sepracor Inc. | Methods of using (-) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders |
US5633274A (en) * | 1993-02-18 | 1997-05-27 | President And Fellows Of Harvard College | Cancer treatments |
IT1272234B (it) | 1994-05-02 | 1997-06-16 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli. |
GB9416005D0 (en) | 1994-08-08 | 1994-09-28 | Erba Carlo Spa | Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation |
US5597830A (en) * | 1994-12-20 | 1997-01-28 | Warner-Lambert Company | Combination chemotherapy |
US5880097A (en) | 1996-01-04 | 1999-03-09 | Terrapin Techologies, Inc. | Tethered prodrugs |
CA2244139C (en) | 1996-02-02 | 2005-06-07 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
GB9610079D0 (en) | 1996-05-14 | 1996-07-17 | Pharmacia Spa | Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents |
GB9615692D0 (en) | 1996-07-25 | 1996-09-04 | Pharmacia Spa | Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents |
GB9623522D0 (en) * | 1996-11-11 | 1997-01-08 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents |
GB9727524D0 (en) | 1997-12-31 | 1998-02-25 | Pharmacia & Upjohn Spa | Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound |
GB9806692D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents |
GB9806689D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-05-27 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents |
GB9816652D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
GB9816653D0 (en) | 1998-07-30 | 1998-09-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents |
GB9928703D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Pharmacia & Upjohn Spa | Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents |
GB0011059D0 (en) * | 2000-05-08 | 2000-06-28 | Pharmacia & Upjohn Spa | Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione |
US6576612B1 (en) * | 2000-10-02 | 2003-06-10 | Pharmacia Italia S.P.A. | Antitumor therapy comprising distamycin derivatives |
US6887851B2 (en) * | 2001-09-18 | 2005-05-03 | Bioexpertise, Llc | IGF-binding protein-derived peptide |
ES2299692T3 (es) * | 2002-04-02 | 2008-06-01 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Terapia combinada contra tumores que comprende derivados de distmicina acriloil sustituido y radioterapia. |
-
2000
- 2000-06-23 GB GBGB0015446.8A patent/GB0015446D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-06-20 AT AT01945297T patent/ATE415165T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 EP EP07122497A patent/EP1889624B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 SK SK1829-2002A patent/SK287398B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 NZ NZ523001A patent/NZ523001A/en unknown
- 2001-06-20 PL PL363696A patent/PL200504B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 CZ CZ20024107A patent/CZ20024107A3/cs unknown
- 2001-06-20 AT AT07122497T patent/ATE491457T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 NZ NZ543318A patent/NZ543318A/en unknown
- 2001-06-20 MX MXPA02012165A patent/MXPA02012165A/es active IP Right Grant
- 2001-06-20 DE DE60136706T patent/DE60136706D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 ES ES01945297T patent/ES2317913T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 JP JP2002503104A patent/JP2003535874A/ja not_active Withdrawn
- 2001-06-20 HU HU0301334A patent/HUP0301334A3/hu unknown
- 2001-06-20 IL IL15317801A patent/IL153178A0/xx unknown
- 2001-06-20 WO PCT/EP2001/007060 patent/WO2001097618A2/en active Application Filing
- 2001-06-20 AU AU2001267553A patent/AU2001267553B2/en not_active Ceased
- 2001-06-20 AU AU6755301A patent/AU6755301A/xx active Pending
- 2001-06-20 KR KR1020027017409A patent/KR100861668B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 BR BR0111814-5A patent/BR0111814A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-06-20 EA EA200300059A patent/EA006709B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 EP EP01945297A patent/EP1299110B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 EE EEP200200688A patent/EE05359B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-06-20 US US10/297,620 patent/US7642229B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-20 DE DE60143681T patent/DE60143681D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-06-20 CA CA002412054A patent/CA2412054A1/en not_active Abandoned
- 2001-06-20 CN CNB018116078A patent/CN100479824C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-11-28 IL IL153178A patent/IL153178A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-04 ZA ZA200209835A patent/ZA200209835B/xx unknown
- 2002-12-18 NO NO20026076A patent/NO329967B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-09-22 HK HK03106774.6A patent/HK1054506B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100853955B1 (ko) | 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 국소이성화효소 ⅰ 및ⅱ 억제제를 포함하는 약제학적 조성물 | |
KR100861668B1 (ko) | 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체, 탁산 및/또는 항대사물질을 포함하는, 항종양 배합 치료제 | |
MXPA03002824A (es) | Terapia antitumoral que comprende derivados de distamicina. | |
AU2001278463A1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase i and ii inhibitors | |
KR100869037B1 (ko) | 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 알킬화제를 포함하는 항종양 조성물 | |
AU2001267553A1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites | |
AU2001281867A1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and alkylating agents | |
KR20040078118A (ko) | 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 단백질 키나제(세린/트레오닌 키나제) 저해제를 포함하는 항종양 조합요법 | |
US20070249651A1 (en) | Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
N231 | Notification of change of applicant | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
J201 | Request for trial against refusal decision | ||
B701 | Decision to grant | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |