PL200504B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną dystamycyny, produkt zawierający pochodną dystamycyny oraz zastosowanie pochodnej dystamycyny - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną dystamycyny, produkt zawierający pochodną dystamycyny oraz zastosowanie pochodnej dystamycyny

Info

Publication number
PL200504B1
PL200504B1 PL363696A PL36369601A PL200504B1 PL 200504 B1 PL200504 B1 PL 200504B1 PL 363696 A PL363696 A PL 363696A PL 36369601 A PL36369601 A PL 36369601A PL 200504 B1 PL200504 B1 PL 200504B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
gemcitabine
methyl
docetaxel
agent
Prior art date
Application number
PL363696A
Other languages
English (en)
Other versions
PL363696A1 (pl
Inventor
Maria Cristina Rosa Geroni
Paolo Cozzi
Italo Beria
Original Assignee
Nerviano Medical Sciences Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nerviano Medical Sciences Srl filed Critical Nerviano Medical Sciences Srl
Publication of PL363696A1 publication Critical patent/PL363696A1/pl
Publication of PL200504B1 publication Critical patent/PL200504B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/409—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having four such rings, e.g. porphine derivatives, bilirubin, biliverdine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca pochodn a dystamycyny oraz srodek przeciwnowotworowy. Przedmiotem wynalazku s a równie z produkty zawieraj ace te sk lad- niki jako laczony preparat do stosowania w leczeniu nowotworów, a tak ze zastosowanie pochodnej dystamycyny do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu skojarzonym ze srodkiem przeciwnowo- tworowym. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy dziedziny leczenia nowotworów, a jego przedmiotem jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną dystamycyny, produkt zawierający pochodną dystamycyny oraz zastosowanie pochodnej dystamycyny.
Dystamycyna A i jej analogi są znane w medycynie jako środki cytotoksyczne użyteczne w terapii przeciwnowotworowej.
Dystamycyna A jest substancją antybiotyczną o aktywności przeciwwirusowej i przeciwpierwotniakowej, zawierającą szkielet polipirolowy [Nature 203: 1064 (1964); J. Med. Chem. 32: 774-778 (4989)]. Międzynarodowe zgłoszenia patentowe WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265, WO 99/50266 i WO 01/40484 (zastrzegająca pierwszeństwo z brytyjskiego zgłoszenia patentowego nr 9928703.9), wszystkie w imieniu niniejszego zgłaszającego i stanowiące odniesienie dla niniejszego zgłoszenia, ujawniają akryloilowe pochodne dystamycyny, w których reszta amidynowa dystamycyny jest ewentualnie zastępowana przez zawierające azot grupy końcowe, takie jak, na przykład, grupa cyjanamidynowa, N-metyloamidynowa, guanidynowa, karbamoilowa, amidoksymowa, cyjanowa i tym podobne, i/lub gdzie polipirolowy szkielet dystamycynowy, albo jego część, zastę powana jest przez różne reszty karbocykliczne albo heterocykliczne.
Dystamycynę A i jej analogi można łatwo wytworzyć znanymi metodami, jak podano, na przykład, w wymienionych wyżej międzynarodowych zgłoszeniach patentowych WO 90/11277, WO 98/04524, WO 98/21202, WO 99/50265 i WO 99/50266, jak również w WO 01/40181.
W niniejszym opisie konkretna pochodna dystamycyny A, którą stanowi N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metylo]-amino}etylo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]-karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-bromoakryloilo)amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksyamid lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, określane będą dalej zbiorowo jako pochodna dystamycyny.
Jako środki przeciwnowotworowe szeroko znane są środki przeciwmikrotubularne i antymetabolity; ogólne wiadomości znaleźć można, na przykład, w Cancer, Principles and Practice of Oncology, red. Lippincott-Raven, (1997), 432-452 i 467-483.
Znanymi środkami przeciwmikrotubularnymi są na przykład taksany, jak paklitaksel albo docetaksel; alkaloidy barwinka, na przykład, winkrystyna, winblastyna, windezyna, winorelbina; i estramustyna, ewentualnie zamknięta w liposomach.
Znanymi antymetabolitami są, na przykład antyfolany, na przykład, metotreksat, trimetreksat i tomudeks; 5-fluoropirymidyny, na przykład, 5-FU, floksurydyna, ftorafur i kapecytabina; i analogi cytydyny, na przykład, cytarabina, azacytydyna i gemcytabina.
W niniejszym opisie jako inhibitor topoizomerazy okreś lane bę d ą dalej zbiorowo docetaksel i gemcytabina.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną dystamycyny, którą stanowi N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metylo]amino}etylo)amino]-karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-bromoakryloilo)amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksyamid albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól jako składnik aktywny, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik albo zaróbkę, charakteryzująca się tym, że jako dodatkowy składnik aktywny zawiera środek przeciwnowotworowy, który stanowi docetaksel i/lub gemcytabina.
W jednym z wariantów wykonania niniejszego wynalazku kompozycja farmaceutyczna jako ś rodek przeciwnowotworowy zawiera docetaksel.
W innym z wariantów wykonania niniejszego wynalazku kompozycja farmaceutyczna jako ś rodek przeciwnowotworowy zawiera gemcytabinę.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole określonej wyżej pochodnej dystamycyny stanowią sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami nieorganicznymi albo organicznymi, takimi jak, na przykład, kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, azotowy, octowy, propionowy, bursztynowy, malonowy, cytrynowy, winowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy i tym podobne.
Przykładem korzystnej farmaceutycznie dopuszczalnej soli określonej wyżej pochodnej dystamycyny, zawartej w kompozycjach według wynalazku, jest sól z kwasem solnym, którą stanowi chlorowodorek N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metylo]-amino}etylo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-bromoakryloilo)amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksyamidu (oznaczenie kodowe PNU 166196).
PL 200 504 B1
Przedmiotem niniejszego wynalazku są również produkty zawierające określoną wyżej pochodną dystamycyny, charakteryzujące się tym, że jako dodatkowy składnik aktywny zawierają środek przeciwnowotworowy, który stanowi docetaksel i/lub gemcytabina, jako łączony preparat do jednoczesnego, oddzielnego albo następczego stosowania przy leczeniu nowotworów.
W jednym z wariantów wykonania tego aspektu niniejszego wynalazku powyższe produkty jako środek przeciwnowotworowy zawierają docetaksel.
W jednym z wariantów wykonania tego aspektu niniejszego wynalazku powyższe produkty jako środek przeciwnowotworowy zawierają gemcytabinę.
Pod tym względem szczególnie korzystny jest produkt zawierający chlorowodorek N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metylo]amino}etylo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-bromoakryloilo)amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksyamidu (PNU 166196) oraz gemcytabinę, jako łączony preparat do jednoczesnego, oddzielnego albo następczego stosowania przy leczeniu nowotworów.
Produkt według niniejszego wynalazku można stosować do zmniejszania efektów ubocznych powodowanych przez terapię przeciwnowotworową środkiem przeciwnowotworowym u potrzebującego tego ssaka, z ludźmi włącznie, w taki sposób, że danemu ssakowi podaje się łączony preparat zawierający określony wyżej środek przeciwnowotworowy i określoną wyżej pochodną dystamycyny w iloś ciach wystarczają cych do wytworzenia synergistycznego efektu przeciwnowotworowego.
Terminem „synergistyczny efekt przeciwnowotworowy”, stosowanym w niniejszym wynalazku, określa się zahamowanie wzrostu nowotworu, korzystnie całkowite ustąpienie nowotworu, przez podawanie skutecznej ilości kombinacji zawierającej akryloilową pochodną dystamycyny i środek przeciwnowotworowy, ssakom, włącznie z ludźmi.
Terminem „podanie” albo „podawanie”, stosowanym w niniejszym opisie, określa się podawanie pozajelitowe i/lub doustne; termin „pozajelitowe” oznacza podawanie dożylne, podskórne i domięśniowe.
Określona wyżej pochodna dystamycyny może być podawana jednocześnie ze środkiem przeciwnowotworowym. Alternatywnie, oba leki mogą być podawane kolejno, w dowolnym porządku.
Gdy pochodna dystamycyny podawana jest z oboma wyżej określonymi środkami przeciwnowotworowymi - docetakselem oraz gemcytabiną - to leki korzystnie podaje się po kolei w dowolnym porządku.
Pod tym względem należy rozumieć, że rzeczywisty korzystny sposób i kolejność podawania będą się zmieniać w zależności od, między innymi, konkretnej postaci stosowanego preparatu pochodnej dystamycyny, konkretnej postaci stosowanego preparatu środka przeciwnowotworowego, konkretnego rodzaju leczonego nowotworu, jak również leczonego pacjenta.
W celu podania okreś lone wyżej pochodnej dystamycyny stosuje się na ogół tryb leczenia obejmujący dawki wynoszące od około 0,05 do około 100 mg/m2 pola powierzchni ciała, a korzystniej od około 0,1 do około 50 mg/m2 poła powierzchni ciała.
Przy podawaniu docetakselu stosuje się na ogół tryb leczenia obejmujący dawki wynoszące od około 1 do około 1000 mg/m2 pola powierzchni ciała, a korzystniej od około 10 do około 500 mg/m2 pola powierzchni ciała.
Przy podawaniu gemcytabiny stosuje się na ogół tryb leczenia obejmujący dawki wynoszące od około 0,1 do około 10 g/m2 pola powierzchni ciała, a korzystniej od około 1 do około 5 g/m2 pola powierzchni ciała.
Terapia przeciwnowotworowa kompozycją według niniejszego wynalazku jest szczególnie korzystna do leczenia nowotworów sutka, jajnika, płuca, okrężnicy, nerki, żołądka, trzustki, wątroby, czerniaka, białaczki i mózgu u ssaków, w tym człowieka.
W kolejnym aspekcie przedmiotem niniejszego wynalazku jest zatem zastosowanie określonej wyżej pochodnej dystamycyny, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu skojarzonym ze środkiem przeciwnowotworowym, który stanowi docetaksel i/lub gemcytabina, przy leczeniu nowotworów.
Korzystnie określony wyżej lek stosuje się do leczenia nowotworu wybranego spośród nowotworów sutka, jajnika, płuca, okrężnicy, nerki, żołądka, trzustki, wątroby, czerniaka, białaczki i mózgu.
W jeszcze innym aspekcie wynalazku jego przedmiotem jest zastosowanie okreś lonej wyż ej pochodnej dystamycyny do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu skojarzonym ze środkiem przeciwnowotworowym, który stanowi docetaksel i/lub gemcytabina, przy zapobieganiu i leczeniu przerzutów albo przy leczeniu nowotworów przez zahamowanie angiogenezy.
W dalszym aspekcie wynalazku jego przedmiotem jest zastosowanie określonej wyżej pochodnej dystamycyny do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu skojarzonym ze środkiem przeciwnowotworowym,
PL 200 504 B1 który stanowi docetaksel i/lub gemcytabina, przy zmniejszaniu efektów ubocznych powodowanych przez terapię przeciwnowotworową środkiem przeciwnowotworowym.
Jak podano wyżej, efekt pochodnej dystamycyny i środka przeciwnowotworowego jest znacząco zwiększany bez równoległego zwiększenia toksyczności. Innymi słowy, terapia skojarzona według niniejszego wynalazku wzmacnia przeciwnowotworowe efekty pochodnej dystamycyny i drugiego leku, a zatem zapewnia najskuteczniejsze i najmniej toksyczne leczenia nowotworów.
Nadaddytywne efekty preparatów łączonych przedstawione są, na przykład, w poniższych testach in vivo, które mają za zadanie ilustrować niniejszy wynalazek bez narzucania mu ograniczeń.
Tabela 1 przedstawia aktywność przeciwbiałaczkową przeciw rozsianej białaczce mysiej L1210, otrzymaną przez połączenie chlorowodorku N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)metylo]amino}etylo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-bromoakryloilo)amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksyamidu (PNU 166196) z gemcytabiną.
Z dawką 15 mg/kg samej gemcytabiny (dzień +1 po wstrzyknię ciu nowotworu, i po 2 godzinach od podania PNU 166196) i dawką 0,7 mg/kg samego PNU 166196 (dni +1,6), bez toksyczności, związane były wartości %ILS {% wzrostu długości życia} odpowiednio 50 i 58. Po połączeniu gemcytabiny i PNU 166196 w tych samych dawkach i z tym samym schematem podawania, obserwowano wzrost aktywności do wartości %ILS wynoszącej 127, co wskazuje na efekt synergistyczny.
T a b e l a 1:
Aktywność przeciwbiałaczkowa pochodnej dystamycyny w połączeniu z gemcytabiną przeciw rozsianej białaczce mysiej L12101.
Związek Schemat leczenia2 Dawka (mg/kg/dzień) %ILS3 Toks.4
PNU 166196 iv + 1,6 0,78 58 0/10
Gemcytabina iv + 1(*) 15 50 0/10
PNU 166196 + iv + 1,6 0,78 + 15 127 0/10
Gemcytabina iv + 1(*)
1) Komórki białaczki L1210 (105/mysz CD2F1) wstrzyknięto dożylnie w dniu 0.
2) Zastosowane leczenie rozpoczęto w dniu 1 po przeszczepie nowotworu (w dniu 0).
3) Wzrost długości życia: [(średni czas przeżycia leczonych myszy/średni czas przeżycia grupy kontrolnej) x 100] - 100 4) Liczba zgonów wskutek toksyczności/liczba myszy (*) Podano po 2 godzinach od podania PNU 166196.

Claims (10)

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną dystamycyny, którą stanowi N-(5-{[(5-{[(5-{[(2-{[amino(imino)-metylo]amino}etylo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)amino]karbonylo}-1-metylo-1H-pirol-3-ilo)-4-[(2-bromoakryloilo)amino]-1-metylo-1H-pirolo-2-karboksyamid albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól jako składnik aktywny, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik albo zaróbkę, znamienna tym, że jako dodatkowy składnik aktywny zawiera środek przeciwnowotworowy, który stanowi docetaksel i/lub gemcytabina.
2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że środek przeciwnowotworowy stanowi docetaksel.
3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że środek przeciwnowotworowy stanowi gemcytabina.
4. Produkty zawierające pochodną dystamycyny jak zdefiniowano w zastrz. 1, znamienne tym, że jako dodatkowy składnik aktywny zawierają środek przeciwnowotworowy, który stanowi docetaksel i/lub gemcytabina, jako łączony preparat do jednoczesnego, oddzielnego albo następczego stosowania przy leczeniu nowotworów.
5. Produkty według zastrz. 4, znamienne tym, że środek przeciwnowotworowy stanowi docetaksel.
6. Produkty według zastrz. 4, znamienne tym, że środek przeciwnowotworowy stanowi gemcytabina.
7. Zastosowanie pochodnej dystamycyny, jak zdefiniowano w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu skojarzonym ze środkiem przeciwnowotworowym, który stanowi docetaksel i/lub gemcytabina, przy leczeniu nowotworów.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że nowotwór wybiera się spośród nowotworów sutka, jajnika, płuca, okrężnicy, nerki, żołądka, trzustki, wątroby, czerniaka, białaczki i mózgu.
PL 200 504 B1
9. Zastosowanie pochodnej dystamycyny, jak zdefiniowano w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu skojarzonym ze środkiem przeciwnowotworowym, który stanowi docetaksel i/lub gemcytabina, przy zapobieganiu i leczeniu przerzutów albo przy leczeniu nowotworów przez zahamowanie angiogenezy.
10. Zastosowanie pochodnej dystamycyny, jak zdefiniowano w zastrz. 1, do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu skojarzonym ze środkiem przeciwnowotworowym, który stanowi docetaksel i/lub gemcytabina, przy zmniejszaniu efektów ubocznych powodowanych przez terapię przeciwnowotworową środkiem przeciwnowotworowym.
PL363696A 2000-06-23 2001-06-20 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną dystamycyny, produkt zawierający pochodną dystamycyny oraz zastosowanie pochodnej dystamycyny PL200504B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0015446.8A GB0015446D0 (en) 2000-06-23 2000-06-23 Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivates,taxanes and/or antimetabolites
PCT/EP2001/007060 WO2001097618A2 (en) 2000-06-23 2001-06-20 Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL363696A1 PL363696A1 (pl) 2004-11-29
PL200504B1 true PL200504B1 (pl) 2009-01-30

Family

ID=9894287

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL363696A PL200504B1 (pl) 2000-06-23 2001-06-20 Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną dystamycyny, produkt zawierający pochodną dystamycyny oraz zastosowanie pochodnej dystamycyny

Country Status (25)

Country Link
US (1) US7642229B2 (pl)
EP (2) EP1889624B1 (pl)
JP (1) JP2003535874A (pl)
KR (1) KR100861668B1 (pl)
CN (1) CN100479824C (pl)
AT (2) ATE415165T1 (pl)
AU (2) AU6755301A (pl)
BR (1) BR0111814A (pl)
CA (1) CA2412054A1 (pl)
CZ (1) CZ20024107A3 (pl)
DE (2) DE60143681D1 (pl)
EA (1) EA006709B1 (pl)
EE (1) EE05359B1 (pl)
ES (1) ES2317913T3 (pl)
GB (1) GB0015446D0 (pl)
HK (1) HK1054506B (pl)
HU (1) HUP0301334A3 (pl)
IL (2) IL153178A0 (pl)
MX (1) MXPA02012165A (pl)
NO (1) NO329967B1 (pl)
NZ (2) NZ543318A (pl)
PL (1) PL200504B1 (pl)
SK (1) SK287398B6 (pl)
WO (1) WO2001097618A2 (pl)
ZA (1) ZA200209835B (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070249651A1 (en) * 2001-06-20 2007-10-25 Nerviano Medical Sciences S.R.I. Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives and topoisomerase I and II inhibitors
MD35Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de apreciere a riscului dezvoltării carcinomului neinvaziv in situ al glandei mamare
MD23Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului lobular in situ neinvaziv al glandei mamare
MD24Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului neinvaziv al glandei mamare
MD36Z (ro) * 2008-12-02 2010-01-31 Василе ЖОВМИР Metodă de tratament diferenţiat al carcinomului ductal in situ neinvaziv al glandei mamare

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT387013B (de) 1985-07-16 1988-11-25 Erba Farmitalia Verfahren zur herstellung von poly-4-aminopyrrol -2-carboxamidoderivaten
GB8612218D0 (en) 1986-05-20 1986-06-25 Erba Farmitalia Site specific alkylating agents
IL84114A (en) 1986-10-07 1994-01-25 Boehringer Mannheim Italia Anti-neoplastic pharmaceutical compositions containing HSG together with an anti-tumor drug
GB8906709D0 (en) 1989-03-23 1989-05-10 Creighton Andrew M Acryloyl substituted pyrrole derivatives
JP2919867B2 (ja) 1989-09-27 1999-07-19 千寿製薬株式会社 抗腫瘍剤
WO1994001112A1 (en) * 1992-07-07 1994-01-20 Sepracor Inc. Methods of using (-) cisapride for the treatment of gastro-esophageal reflux disease and other disorders
US5633274A (en) * 1993-02-18 1997-05-27 President And Fellows Of Harvard College Cancer treatments
IT1272234B (it) * 1994-05-02 1997-06-16 Consiglio Nazionale Ricerche Derivati glutationici delle antracicline e procedimento per ottenerli.
GB9416005D0 (en) 1994-08-08 1994-09-28 Erba Carlo Spa Peptidic compounds analogous to distamycin a and process for their preparation
US5597830A (en) * 1994-12-20 1997-01-28 Warner-Lambert Company Combination chemotherapy
US5880097A (en) * 1996-01-04 1999-03-09 Terrapin Techologies, Inc. Tethered prodrugs
CA2244139C (en) 1996-02-02 2005-06-07 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9610079D0 (en) 1996-05-14 1996-07-17 Pharmacia Spa Distamycin deriratives process for preparing them and their use as antitumor and antiviral agents
GB9615692D0 (en) * 1996-07-25 1996-09-04 Pharmacia Spa Acryloyl substituted distamycin derivatives, process for preparing them, and their use as antitumor and antiviral agents
GB9623522D0 (en) 1996-11-11 1997-01-08 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocycle distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumour and antiviral agents
GB9727524D0 (en) * 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Synergistic antitumor composition containing a biologically active ureido compound
GB9806692D0 (en) * 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents
GB9806689D0 (en) 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl derivatives analogous to distamycin,process for preparing them,and their use as antitumour and antiviral agents
GB9816653D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Oxidised sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9816652D0 (en) 1998-07-30 1998-09-30 Pharmacia & Upjohn Spa Sulfurated distamycin derivatives process for preparing them and their use as antitumor agents
GB9928703D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Pharmacia & Upjohn Spa Acryloyl peptidic derivatives,process for their preparation and their use as antitumour agents
GB0011059D0 (en) * 2000-05-08 2000-06-28 Pharmacia & Upjohn Spa Use of substituted acryloyl distamycin derivatives in the treatment of tumours associated with high levels of glutathione
US6576612B1 (en) * 2000-10-02 2003-06-10 Pharmacia Italia S.P.A. Antitumor therapy comprising distamycin derivatives
US6887851B2 (en) * 2001-09-18 2005-05-03 Bioexpertise, Llc IGF-binding protein-derived peptide
KR100968657B1 (ko) * 2002-04-02 2010-07-06 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 방사선요법을포함하는 조합 종양 치료법

Also Published As

Publication number Publication date
CA2412054A1 (en) 2001-12-27
KR20030014721A (ko) 2003-02-19
NO20026076D0 (no) 2002-12-18
EE05359B1 (et) 2010-12-15
EP1889624A3 (en) 2009-02-25
EA006709B1 (ru) 2006-02-24
KR100861668B1 (ko) 2008-10-07
CZ20024107A3 (cs) 2003-05-14
IL153178A0 (en) 2003-06-24
SK18292002A3 (sk) 2003-07-01
US7642229B2 (en) 2010-01-05
JP2003535874A (ja) 2003-12-02
ATE491457T1 (de) 2011-01-15
NZ523001A (en) 2006-07-28
CN100479824C (zh) 2009-04-22
DE60143681D1 (de) 2011-01-27
CN1437473A (zh) 2003-08-20
GB0015446D0 (en) 2000-08-16
IL153178A (en) 2010-11-30
EP1889624A2 (en) 2008-02-20
HUP0301334A2 (hu) 2003-08-28
NO329967B1 (no) 2011-01-31
EP1299110A2 (en) 2003-04-09
DE60136706D1 (de) 2009-01-08
ATE415165T1 (de) 2008-12-15
WO2001097618A3 (en) 2002-06-13
HK1054506B (zh) 2010-06-11
PL363696A1 (pl) 2004-11-29
US20040092453A1 (en) 2004-05-13
SK287398B6 (sk) 2010-08-09
BR0111814A (pt) 2003-05-27
HUP0301334A3 (en) 2005-05-30
NZ543318A (en) 2007-11-30
HK1054506A1 (en) 2003-12-05
EE200200688A (et) 2004-06-15
AU6755301A (en) 2002-01-02
NO20026076L (no) 2002-12-18
ZA200209835B (en) 2003-12-04
EP1889624B1 (en) 2010-12-15
ES2317913T3 (es) 2009-05-01
AU2001267553B2 (en) 2006-02-23
WO2001097618A2 (en) 2001-12-27
EA200300059A1 (ru) 2003-04-24
EP1299110B1 (en) 2008-11-26
MXPA02012165A (es) 2003-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL200503B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną dystamycyny, produkt zawierający pochodną dystamycyny oraz zastosowanie pochodnej dystamycyny
US6576612B1 (en) Antitumor therapy comprising distamycin derivatives
AU2002221622A1 (en) Antitumor therapy comprising distamycin derivatives
PL200504B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną dystamycyny, produkt zawierający pochodną dystamycyny oraz zastosowanie pochodnej dystamycyny
KR100869037B1 (ko) 치환된 아크릴로일 디스타마이신 유도체 및 알킬화제를 포함하는 항종양 조성물
US6562834B2 (en) Combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer
AU2001267553A1 (en) Combined therapy against tumors comprising substituted acryloyl distamycin derivatives, taxanes and/or antimetabolites

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110620