JP2001517250A

JP2001517250A - ナフタレンスルホン酸誘導体を含有する相乗作用抗腫瘍組成物

Info

Publication number: JP2001517250A
Application number: JP53559499A
Authority: JP
Inventors: ソーラ，フランチエスコ; グランデイ，マリア
Original assignee: フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー
Priority date: 1997-12-31
Filing date: 1998-12-12
Publication date: 2001-10-02
Also published as: US6214860B1; EP0975341A1; WO1999034796A1; GB9727524D0

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】生物学的に活性なウレイド化合物を含有する相乗作用抗腫瘍組成物発明の分野本発明は一般に癌の分野に関し、特に、細胞増殖抑制剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃａｇｅｎｔｓ）および生物学的に活性なウレイド化合物を含んで成る抗新生物相乗効果を有する抗腫瘍組成物を提供する。発明の背景ヒトにおける新生物疾患は、重大な、しばしば生命を脅かす疾患であることが世界的に認識されている。急激な細胞増殖を特徴とするこれらの新生物疾患は、それに罹患した患者の治療に有効な治療薬を同定しようとする世界的な研究の対象になっている。有効な治療薬は、患者の生存を延長し、新生物に関係する急激な細胞増殖を阻害し、または新生物の退行に影響を与えるものとして特徴づけることができる。この分野における研究は主として、ヒトにおいて治療的に有効な薬剤の同定を目的とする。一般に、マウスのような小動物における抗新生物活性に関して、そのような動物だけでなくヒトにおける特定の新生物疾患症状に対する抗新生物活性を予測するためにデザインされた実験において、化合物が試験される。本発明は、腫瘍細胞増殖の阻害によって薬効を発揮する既知の抗腫瘍剤（細胞毒性剤（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃａｇｅｎｔｓ））と、血管形成（ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）の阻害によって薬効を発揮する既知の非細胞毒性ウレイド化合物との組み合わせを使用する腫瘍の治療法に関する。血管形成が、固形腫瘍増殖および転移拡散の必須条件であることは認識されている事象である。腫瘍細胞が、静止皮下細胞を刺激して増殖させる血管形成因子を産生し、基底膜を破壊し、移動し、付着し、増殖して、新毛細血管を形成するときに、血管形成が開始される。従って、血管形成阻害剤が腫瘍増殖を阻止すると考えられるが、臨床試験にかけられている血管形成阻害剤の活性に関して明確な臨床反応が現在のところ得られておらず、実験的証拠は、血管形成の調節だけでは、腫瘍増殖および転移拡散を効果的に抑制するのに充分ではないことを示している。従って、非毒性血管形成阻害剤と細胞毒性剤との組み合わせ治療が、新規で有効な臨床治療法になり得ると考えられる。ＷＯ９１／１０６４９から既知の生物学的に活性な化合物は、増殖因子および血管形成ポリペプチド、例えば、塩基性繊維芽細胞増殖因子、インシュリン増殖因子−１、および肝細胞増殖因子と、複合体を形成することによって、血管形成を阻害する。それらは、腫瘍細胞増殖を阻害せず、静脈内（ｉｖ）、腹膜内（ｉｐ）、皮下（ｓｃ）、および経口経路によって投与され、増殖／血管形成因子によって誘発されるマウスの血管形成を阻害し、移植されたヒトおよびマウスの腫瘍の増殖を阻害する。ある種の新生物疾患症状に苦しむ患者の治療において、ＷＯ９１／１０６４９から既知の生理学的に活性な化合物と細胞毒性剤との組み合わせ治療によって、抗新生物相乗効果が得られることが見い出された。一方の薬剤を単独で使用するよりも、組み合わせ治療によって、より大きい抗新生物効果が生じる場合に、相乗効果が得られ、それによって、追加的な抗新生物効果が得られる。相乗効果を有する組み合わせ治療の１つの利点は、より少ない投与量の抗新生物剤を使用することができ、それによって、治療指数が増加し、毒性副作用が減少されることである。発明の説明第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：［式中、ｍおよびｎはそれぞれ同じであって、１〜３の整数であり；各Ｒ基は、同じであって、１〜３個のスルホン基で置換されているナフチル基である。］で示される生物学的に活性なウレイド化合物または医薬的に許容されるそれの塩、および、抗新生物ビンカアルカロイド、抗新生物抗生物質、抗新生物抗代謝物質、抗新生物白金配位結合錯体、抗新生物タキサン化合物、抗新生物セラミド化合物、抗新生物ジスタマイシン化合物、抗新生物エピドフィロトキシン化合物および抗新生物トポイソメラーゼＩ阻害剤から成る群から選択される抗新生物剤、ならびに、医薬的に許容される担体または賦形剤を、抗新生物相乗効果を生じるのに有効な量において含んで成る、ヒトを含む哺乳動物における抗新生物治療に使用される医薬組成物を提供する。本発明は、相乗作用量の、前記のように定義される式（Ｉ）の生物学的に活性なウレイド化合物または医薬的に許容されるそれの塩、ならびに、抗新生物ビンカアルカロイド、抗新生物抗生物質、抗新生物抗代謝物質、抗新生物白金配位結合錯体、抗新生物タキサン化合物、抗新生物セラミド化合物、抗新生物ジスタマイシン化合物、抗新生物エピドフィロトキシン化合物および抗新生物トポイソメラーゼＩ阻害剤から成る群から選択される抗新生物剤を含んで成る、抗腫瘍治療における同時、分離または逐次使用のための組み合わせ製剤としての製剤も提供する。本発明の他の態様は、前記のように定義される式（Ｉ）の生物学的に活性なウレイド化合物または医薬的に許容されるそれの塩、ならびに、抗新生物ビンカアルカロイド、抗新生物抗生物質、抗新生物抗代謝物質、抗新生物白金配位結合錯体、抗新生物タキサン化合物、抗新生物セラミド化合物、抗新生物ジスタマイシン化合物、抗新生物エピドフィロトキシン化合物および抗新生物トポイソメラーゼＩ阻害剤から成る群から選択される抗新生物剤を、抗新生物相乗効果を生じるのに有効な量において哺乳動物に投与することを含んで成る、新生物疾患症状に苦しむヒトを含む哺乳動物の治療法を提供することである。本発明は、治療を必要とするヒトを含む哺乳動物における、抗新生物剤を用いる抗新生物療法によって起こる副作用を減少させる方法も提供し、該方法は、抗新生物ビンカアルカロイド、抗新生物抗生物質、抗新生物抗代謝物質、抗新生物白金配位結合錯体、抗新生物タキサン化合物、抗新生物セラミド化合物、抗新生物ジスタマイシン化合物、抗新生物エピドフィロトキシン化合物および抗新生物トポイソメラーゼＩ阻害剤から成る群から選択される抗新生物剤、ならびに、前記のように定義される式（Ｉ）の生物学的に活性なウレイド化合物または医薬的に許容されるそれの塩を、抗新生物相乗効果を生じる量において含んで成る組み合わせ製剤を、該哺乳動物に投与することを含んで成る方法である。式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、ｍおよびｎがそれぞれ２であり、各Ｒ基が前記のように定義される化合物、および医薬的に許容されるそれらの塩である。式（Ｉ）で示される特定の好ましい化合物の例は：７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３，５−ナフタレンジスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３，６−ナフタレンジスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，５−ナフタレントリスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，６−ナフタレントリスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４−ナフタレンジスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４−ナフタレンジスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，５−ナフタレントリスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（５ −ナフタレンスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３，５−ナフタレンジスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ −ナフタレンスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ −ナフタレンスルホン酸）；２，２’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，６−ナフタレンジスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，６−ナフタレンジスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，５−ナフタレンジスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，３−ナフタレンジスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，６−ナフタレンジスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，６−ナフタレンジスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，５−ナフタレンジスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３，６−ナフタレンジスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，３，５−ナフタレントリスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，４，６−ナフタレントリスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４，６−ナフタレントリスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ −ナフタレンスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ −ナフタレンスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ −ナフタレンスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（４ −ナフタレンスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，４，６−ナフタレントリスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，６−ナフタレントリスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４，６−ナフタレントリスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，３，５−ナフタレントリスルホン酸）；および医薬的に許容されるそれらの塩である。式（Ｉ）で示される特に好ましい化合物は：７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸）；２，２’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）；および医薬的に許容されるそれらの塩である。式（Ｉ）の生物学的に活性なウレイド化合物と一緒に投与される、本発明の特定の抗新生物剤の例は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、タリムスチン−アミドキシム、即ち、３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１ −メチル−４−（４，Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１− カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロプリオンアミドキシム、（２Ｓ−ＲＲ−４Ｅ）−１，３−ジヒドロキシ−２−テトラデカノイルアミド−４− オクタデセン、パクリタキセル、ドセタキセル、７−エピタキソル、７−エピタキソテル、エピルビシン、イダルビシン、４’−ヨードキソルビシン、ダウノルビシン、アクチノミシンＤ、ブレオマイシン、プリカミシン、ミトマイシン、カプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン（ＣＰＴ１１）、トポテカン、メトトレキセート、シタラビン、アザウリジン、アザラビン、フルオロデオキシウリジン、デオキシコホルマイシン、メルカプトプリン、シスプラチン、およびカルボプラチンである。特に、それらはエピルビシン、９−アミノカンプトテシン、およびイリノテカンである。前記のように、本発明は、式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される塩もその範囲に含む。医薬的に許容される塩の例は、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびアルミニウム水酸化物のような無機塩基との塩、または、リジン、アルギニン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジ−（２−エチルヘキシル）アミン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンおよび他の許容される有機アミンのような有機塩基との塩である。ナトリウムおよびカリウム塩が好ましい。薬理学前記のように、本明細書に定義される式（Ｉ）の非細胞毒性ウレイド誘導体との組み合わせ投与によって、平行増加毒性(ｐａｒａｌｌｅｌｉｎｃｒｅａｓｅｄｔｏｘｉｃｉｔｙ)なしに、細胞毒性剤の効果が有意に増加されることを本発明者は見い出した。本発明の組み合わせ製剤の付加作用が、例えば、本発明を例示するものであって限定するものではない下記の生体外および生体内試験によって示される。化合物７，７’−カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニル−イミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩（内部記号ＰＮＵ１４５１５６Ｅ）を、前記に定義される式（Ｉ）の非細胞毒性ウレイド誘導体の代表的化合物として選択した。５種類の細胞毒性剤：パクリタキセル（ＴＸ）、シスプラチン（ＣＩＳ）、エトポシド（ＶＰ−１６）、ならびに２種類のカンプトテシン誘導体、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）および９−アミノカンプトテシン（９−ＡＣ）を、種々の作用様式によって作用する細胞毒性剤の代表として選択した。ＴＸはツブリン解重合阻害剤であり、ＣＩＳはＤＮＡ−結合剤であり、ＶＰ− １６はトポイソメラーゼＩＩ阻害剤であり、ＣＰＴ−１１および９ＡＣは、トポイソメラーゼＩを阻害する２種類の半合成カンプトテシン誘導体である。Ｍ５０７６マウス細網肉腫細胞に関して生体外で、および筋肉内移植した同じ腫瘍細胞に関して生体内で、組み合わせを検定した。生体外結果腫瘍細胞を、固定濃度のＰＮＵ１４５１５６Ｅ、および勾配濃度の細胞毒性化合物を使用して、５％ＣＯ₂の加湿雰囲気において３７℃で７２時間にわたって処置し；結果を、非処置対照に対する生存細胞のパーセンテージである％細胞増殖として示す。表１は、ＴＸ、ＣＩＳ、ＶＰ−１６、９−ＡＣおよびＳＮ−３８（ＣＰＴ−１１の活性代謝物質）の抗増殖活性が、ＰＮＵ１４５１５６Ｅの存在において変化しないことを示す。生体内結果マウスＣ５７ＢＬ／６に、Ｍ５０７６マウス細網肉腫細胞を移植した。腫瘍移植から２４時間後に処置を開始して、細胞毒性剤を静脈投与する２時間前に、ＰＮＵ１４５１５６Ｅを腹膜投与した。処置を、第１日、第４日、第７日および第１１日に行った。抗腫瘍活性を、下記に関して計算した：％ＡＵＣ：腫瘍増殖の阻害；Ｔ／Ｃ％：生存時間の中央値増加(median increase)のパーセンテージ；ＴＧＤ：腫瘍増殖遅延。腫瘍増殖のＡ．Ｕ．Ｃ．(曲線下の面積)を、台形法（trapezoidal method）よって計算し、最終処置から１週間後に行われる腫瘍増殖の測定に適用する。阻害のパーセンテージ（％Ａ．Ｕ．Ｃ．）を下記式によって計算した：生存時間（Ｔ／Ｃ％）の増加のパーセンテージを、下記式によって計算した：マウスを、ガイドラインによって監視し、腫瘍重量が体重の１０％を越えた場合に犠牲にした。腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）は、対照動物との比較における、処置動物において腫瘍重量１ｇに達するまでの期間（日数）である。毒理学的評価を、体重減少、ならびに脾臓および肝臓縮小に関して行った。統計的有意性の評価を下記のように行った：細胞毒性に関するＳｔｕｄｅｎｔ ’ｓＴｅｓｔ；２種類の薬剤で個別に得られた増加との比較における、組み合わせ処置による生存期間(Ｔ／Ｃ％)の増加に関するＴｗｏ−ＷａｙＡｎｏｖａ；２種類の薬剤で個別に得られた減少との比較における、組み合わせ処置による腫瘍重量減少（ＡＵＣ％阻害）に関するＴｕｋｅｙＴｅｓｔ。統計的有意性の規準は、０．０１レベル（＾）であった。表２における結果は、ＴＸおよびＰＮＵ１４５１５６Ｅによる組み合わせ処置が、腫瘍増殖の１００％ＡＵＣ阻害、および増加したＴＧＤ（１８〜２３日）を生じることを示している。ＴＸの両方の投与量において、腫瘍重量の減少が統計的に有意である。増加した生存期間に関して、最低限の効果が認められる。増加した毒性は認められない。表３の結果は、ＣＩＳおよびＰＮＵとの組み合わせ処置が、統計的に有意な腫瘍重量の減少、および増加したＴＧＤ（３２日）を生じることを示している。増加した毒性は認められない。表４の結果は、ＶＰ−１６との組み合わせが、統計的に有意な腫瘍重量の減少、および増加したＴＧＤ（２８日）を生じることを示している。統計的に有意な効果が、増加した生存時間（１９５）に関しても認められる。増加した毒性は認められない。表５の結果は、９ＡＣとの組み合わせが、統計的に有意に増加した腫瘍重量の減少量、および増加したＴＧＤ（１３〜１５日）を生じることを示している。増加した毒性は認められない。表６の結果は、ＣＰＴ−１１の組み合わせが、統計的に有意な腫瘍重量の減少、および増加したＴＧＤ（＞４５日）を生じることを示している。増加した生存時間（＞２５０）においても、統計的に有意な効果が認められた。増加した毒性は認められない。前記の試験データから、下記の事実が確認される：ＰＮＵ１４５１５６Ｅと５種類の被験薬剤との組み合わせ処置が、全ての組み合わせにおいて、１種類の薬剤単独での処置と比較して、より高い腫瘍増殖阻害および増加した腫瘍増殖遅延に関係し、ＶＰ−１６およびＣＰＴ−１１との組み合わせにおいて、生存時間における有意な増加に関係する。５種類の被験薬剤の細胞毒性が生体外において、ＰＮＵ１４５１５６Ｅの存在下に変化しないことを示す結果によって証明されるように、生体内で認められる相乗作用活性が、細胞毒性剤の抗増殖効果に対するＰＮＵ１４５１５６Ｅの阻害に関係しないことが明らかである。早期死亡、または検死における総体的な薬理学的所見において評価されるように、これらの組み合わせについて明らかに増加した全身的毒性は認められなかった。これらの結果は、細胞毒性剤との組み合わせ療法における、前記に定義される式（Ｉ）のウレイド化合物の使用を支持するものである。本発明の組み合わせ製剤、医薬組成物および治療法において、１種類またはそれ以上の式（Ｉ）の生物学的に活性なウレイド化合物を同時に使用することができるが、１種類のみの式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるそれの塩を使用するのが好ましい。本明細書において使用される「抗新生物剤」という用語は、単一の抗腫瘍剤および「カクテル」、即ち、臨床的慣習によるそのような薬剤の混合物、の両方を意味する。本発明の組み合わせ製剤は、成分が近接に配置され、従って、同時に、別個に、または逐次的に、ヒトを含む哺乳動物に投与することができる組み合わせパックまたは組成物も包含する。本明細書において使用される「新生物疾患症状」という用語は、急激に増殖する細胞または新生物を特徴とする異常な症状または状態を意味する。本発明の組み合わせ療法が特に有効な新生物疾患症状は：白血病、例えば、限定されないが、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ球白血病、急性筋芽細胞白血病、および慢性リンパ筋細胞白血病；癌、例えば、限定されないが、子宮頸癌、食道癌、胃癌、例えば、限定されないが、骨腫、骨肉腫、脂肪腫、脂肪肉腫、血管腫、および血管肉種；無メラニン性およびメラニン性を包含する黒色腫；ならびに、新生物形成の混合型、例えば、限定されないが、癌肉腫、リンパ球組織型、小胞細網、細胞肉腫、およびホジキン病；を包含する。当然のことであるが、本発明の組み合わせ療法の全ての組み合わせが、各新生物疾患症状に対して等しく有効であるわけではないことが理解されるであろう。最も適切な組み合わせの選択は、当業者の能力の範囲内であり、標準動物癌モデルにおいて得られる結果の評価、および特定の新生物疾患症状の治療における単独療法としての個々の薬剤の有効性を含む種々の要因に依存する。組み合わせ療法は、１種またはそれ以上の抗新生物剤の投与量を減少させることができる。例えば、式（Ｉ）のウレイド化合物およびビンブラスチンを用いる組み合わせ療法は、白血病、癌、リンパ腫、または骨肉腫に苦しむ患者の治療に特に有効である。式（Ｉ）のウレイド化合物およびシスプラチンを用いる組み合わせ療法は、癌、精巣奇形腫、または卵巣癌に苦しむ患者の治療に特に有効である。式（Ｉ）のウレイド化合物およびエビルビシンを用いる組み合わせ療法は、乳癌、白血病、リンパ腫、または卵巣癌に苦しむ患者の治療に特に有効である。式（Ｉ）のウレイド化合物およびシタラビンを用いる組み合わせ療法は、白血病に苦しむ患者の治療に特に有効である。式（Ｉ）のウレイド化合物およびＣＰＴ−１１または９−アミノカンプトテシンを用いる組み合わせ療法は、進行した大腸癌または卵巣癌の治療に特に有効である。本明細書において使用される、「新生物有効量」という用語は、患者に単一または多重投与した場合に、新生物の増殖の調節において、またはそのような治療をしない場合に予測されるより長く患者の生存を延長させることにおいて、有効な量を意味する。本明細書で使用される、新生物の「増殖の調節」という用語は、新生物の増殖を、遅くし、中断し、抑制し、または停止することを意味し、必ずしも新生物の完全な除去を意味するものではない。式（Ｉ）のウレイド化合物の抗新生物有効量は、１投与につき約０．５〜約１０００ｍｇ、１日に１〜４回あると考えられる。種々の細胞毒性剤の抗新生物有効量は、当分野において既知であり、理解されている。例えば、ビンブラスチンの抗新生物有効量は、約３ｍｇ／ｍ²／日〜約１０ｍｇ／ｍ²／日であると考えられる。シスプラチンの抗新生物有効量は、約２０ｍｇ／ｍ²／日〜約５０ｍｇ／ｍ²／日であると考えられる。シタラビンの抗新生物有効量は、約１ｍｇ／ｍ²／日〜約２００ｍｇ／ｍ²／日であると考えられる。９−アミノカプトテシンの抗新生物有効量は、約０．５ｍｇ／ｍ²／日〜約１０ｍｇ／ｍ²／日であると考えられる。イリノテカンの抗新生物有効量は、約５０ｍｇ／ｍ²／日〜約５００ｍｇ／ｍ²／日であると考えられる。前記の疾患症状に苦しむ患者の治療において、化合物を有効量において生物学的利用性（バイオアベイラブル）にする経口または非経口経路を含むどのような形態または方法においても、式（Ｉ）のウレイド誘導体を投与することができる。例えば、経口投与、皮下投与、腹膜投与、筋肉投与、静脈投与、皮膚投与（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）、鼻腔投与、直腸投与などによってそれを投与することができる。一般に経口投与が好ましい。製剤業者は、治療される疾患症状、疾患の程度、選択された細胞毒性剤の投与形態、および選択された組み合わせ投与の方法を包含する特定の情況に応じて、適切な投与形態および方法を容易に選択することができる。例えば、ＷＯ９１／１０６４９は、式（Ｉ）のウレイド化合物および適切な担体または賦形剤を含んで成る医薬組成物の製造を開示している。選択される抗新生物剤は、特定の薬剤に関して既知の認められている方法によって投与することができる。例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、タリムスチン−アミドキシム、即ち、３−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（１−メチル−４−（４，Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノベンゼン−１−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）ピロール− ２−カルボキシアミド）ピロール−２−カルボキシアミド）プロプリオンアミドキシム、（２Ｓ−ＲＲ−４Ｅ）−１，３−ジヒドロキシ−２−テトラデカノイルアミド−４−オクタデセン、パクリタキセル、ドセタキセル、７−エピタキソル、７−エピタキソテル、エピルビシン、イダルビシン、４’− ヨードキソルビシン、ダウノルビシン、アクチノミシンＤ、ブレオマイシン、プリカミシン、ミトマイシン、カンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン（ＣＰＴ１１）、トポテカン、メトトレキセート、シタラビン、アザウリジン、アザラビン、フルオロデオキシウリジン、デオキシコホルマイシン、メルカプトプリン、シスプラチン、およびカルボプラチンは、静脈投与することができる。イリノテカン、９−アミノカンプトテシン、およびトポテカンは経口投与することもできる。製剤例１筋肉注射４０ｍｇ／ｍｌ４０ｇの７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ）− ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸）テトラナトリウム塩を注射用の水（１０００ｍｌ）に溶解し、１〜１０ｍｌのアンプルに密封することによって注射可能な医薬製剤を製造することができる。

【手続補正書】【提出日】平成１１年９月３日（１９９９．９．３）【補正内容】（１）明細書第１頁第２行目に「生物学的に活性なウレイド化合物を含有する相乗作用抗腫瘍組成物」と記載の発明の名称を「ナフタレンスルホン酸誘導体を含有する相乗作用抗腫瘍組成物」に補正する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｋ 45/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、ｍおよびｎはそれぞれ同じであって、１〜３の整数であり；各Ｒ基は、同じであって、１〜３個のスルホン基で置換されているナフチル基である。］で示される生物学的に活性なウレイド化合物または医薬的に許容されるそれの塩、および、抗新生物ビンカアルカロイド、抗新生物抗生物質、抗新生物抗代謝物質、抗新生物白金配位結合錯体、抗新生物タキサン化合物、抗新生物セラミド化合物、抗新生物ジスタマイシン化合物、抗新生物エピドフィロトキシン化合物および抗新生物トポイソメラーゼＩ阻害剤から成る群から選択される抗新生物剤、ならびに、医薬的に許容される担体または賦形剤を、抗新生物相乗効果を生じるのに有効な量において含んで成る、ヒトを含む哺乳動物における抗新生物治療に使用される医薬組成物。２．相乗作用量の、請求項１に定義される式（Ｉ）の生物学的に活性なウレイド化合物または医薬的に許容されるそれの塩、ならびに、抗新生物ビンカアルカロイド、抗新生物抗生物質、抗新生物抗代謝物質、抗新生物白金配位結合錯体、抗新生物タキサン化合物、抗新生物セラミド化合物、抗新生物ジスタマイシン化合物、抗新生物エピドフィロトキシン化合物および抗新生物トポイソメラーゼＩ阻害剤から成る群から選択される抗新生物剤を含んで成る、抗腫瘍治療における同時、分離または逐次使用のための組み合わせ製剤としての製剤。３．請求項１に定義される式（Ｉ）の生物学的に活性なウレイド化合物または医薬的に許容されるそれの塩、ならびに、抗新生物ビンカアルカロイド、抗新生物抗生物質、抗新生物抗代謝物質、抗新生物白金配位結合錯体、抗新生物タキサン化合物、抗新生物セラミド化合物、抗新生物ジスタマイシン化合物、抗新生物エピドフィロトキシン化合物および抗新生物トポイソメラーゼＩ阻害剤から成る群から選択される抗新生物剤を、抗新生物相乗効果を生じるのに有効な量において哺乳動物に投与することを含んで成る、新生物疾患症状に苦しむヒトを含む哺乳動物の治療法。４．治療を必要とするヒトを含む哺乳動物における、抗新生物剤を用いる抗新生物治療によって引き起こされる副作用を減少させる方法であって、該方法が、抗新生物ビンカアルカロイド、抗新生物抗生物質、抗新生物抗代謝物質、抗新生物白金配位結合錯体、抗新生物タキサン化合物、抗新生物セラミド化合物、抗新生物ジスタマイシン化合物、抗新生物エピドフィロトキシン化合物および抗新生物トポイソメラーゼＩ阻害剤から成る群から選択される抗新生物剤、ならびに、請求項１に定義される式（Ｉ）の生物学的に活性なウレイド化合物または医薬的に許容されるそれの塩を、抗新生物相乗効果を生じる量において含んで成る組み合わせ製剤を、該哺乳動物に投与することを含んで成る方法。５．式（Ｉ）のウレイド化合物において、ｍおよびｎがそれぞれ２であり、各Ｒ基が請求項１のように定義される請求項１に記載の医薬組成物。６．式（Ｉ）のウレイド化合物が、７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３，５−ナフタレンジスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３，６−ナフタレンジスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，５−ナフタレントリスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，６−ナフタレントリスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４−ナフタレンジスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４−ナフタレンジスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，５−ナフタレントリスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（５ −ナフタレンスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３，５−ナフタレンジスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ −ナフタレンスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ −ナフタレンスルホン酸）；２，２’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，６−ナフタレンジスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，６−ナフタレンジスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，５−ナフタレンジスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，３−ナフタレンジスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，６−ナフタレンジスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，６−ナフタレンジスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，５−ナフタレンジスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３，６−ナフタレンジスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，３，５−ナフタレントリスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，４，６−ナフタレントリスルホン酸）；８，８’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４，６−ナフタレントリスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１ −ナフタレンスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２ −ナフタレンスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（３ −ナフタレンスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（４−ナフタレンスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，４，６−ナフタレントリスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３，６−ナフタレントリスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，４，６−ナフタレントリスルホン酸）；７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（２，３，５−ナフタレントリスルホン酸）；または医薬的に許容されるそれらの塩から選択される請求項１に記載の医薬組成物。７．式（Ｉ）のウレイド化合物が、７，７’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，３−ナフタレンジスルホン酸）；および２，２’−（カルボニル−ビス（イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロールカルボニルイミノ（Ｎ−メチル−４，２−ピロール）カルボニルイミノ））ビス（１，５−ナフタレンジスルホン酸）；または医薬的に許容されるそれらの塩から選択される請求項１に記載の医薬組成物。８．抗新生物剤が、ビンクリスチン、ビンブラスチン、エトポシド、タリムスチン−アミドキシム、（２Ｓ−ＲＲ−４Ｅ）−１，３−ジヒドロキシ−２−テトラデカノイルアミド−４−オクタデセン、パクリタキセル、ドセタキセル、７−エピタキソル、７−エピタキソテル、エピルビシン、イダルビシン、４’−ヨードキソルビシン、ダウノルビシン、アクチノミシンＤ、ブレオマイシン、プリカミシン、ミトマイシン、カンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、イリノテカン（ＣＰＴ１１）、トポテカン、メトトレキセート、シタラビン、アザウリジン、アザラビン、フルオロデオキシウリジン、デオキシコホルマイシン、メルカプトプリン、シスプラチンおよびカルボプラチンから選択される請求項１に記載の医薬組成物。