EA008056B1 - Противораковые комбинации - Google Patents

Противораковые комбинации Download PDF

Info

Publication number
EA008056B1
EA008056B1 EA200400370A EA200400370A EA008056B1 EA 008056 B1 EA008056 B1 EA 008056B1 EA 200400370 A EA200400370 A EA 200400370A EA 200400370 A EA200400370 A EA 200400370A EA 008056 B1 EA008056 B1 EA 008056B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
topoisomerase
inhibitors
pharmaceutically acceptable
compound selected
acceptable salt
Prior art date
Application number
EA200400370A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400370A1 (ru
Inventor
Уилльям Роберт Уилсон
Бронуин Гей Сиим
Original Assignee
Кэнсе Рисёч Текнолоджи Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Кэнсе Рисёч Текнолоджи Лимитед filed Critical Кэнсе Рисёч Текнолоджи Лимитед
Publication of EA200400370A1 publication Critical patent/EA200400370A1/ru
Publication of EA008056B1 publication Critical patent/EA008056B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к проявляемым синергизм комбинациям производного 5,6-диметилксантенон-4-уксусной кислоты и соединения, выбираемого из платиновых соединений, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, которые обладают противоопухолевой активностью. Более конкретно изобретение имеет отношение к применению таких комбинаций в терапии онкологических заболеваний и к фармацевтическим композициям, содержащим упомянутые комбинации.

Description

Настоящее изобретение относится к обладающим синергизмом комбинациям 5,6диметилксантенон-4-уксусной кислоты (ΏΜΧΆΆ) и соединения, выбираемого из платиновых соединений, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, которые обладают противоопухолевой активностью. Предпочтительно настоящее изобретение относится к обладающим синергизмом комбинациям 5,6диметилксантенон-4-уксусной кислоты (ΏΜΧΆΆ) и соединения, выбираемого из карбоплатина, гемцитабина, цисплатина, 5-фторурацила, циклофосфамида, этопозида, винкристина, доксорубицина и иринотекана. Более конкретно изобретение касается применения таких комбинаций в терапии злокачественных опухолей и фармацевтических композиций, содержащих такие комбинации.
5,6-Диметилксантенон-4-уксусная кислота (ΏΜΧΆΆ) изображается следующей формулой:
о
Г4!
О
НзС^
сн,
О
Фаза I клинических испытаний ΏΜΧΆΆ недавно завершена, с помощью динамического магнитнорезонансного изображения (МШ) показано, что она индуцирует значительное снижение кровотока в опухоли при хорошо переносимых дозах. Таким образом, ΏΜΧΆΆ является одним из первых антиваскулярных агентов, для которых активность (необратимое подавление кровотока в опухоли) подтверждено на человеческих опухолях. Эти открытия согласуются с данными преклинических исследований с использованием опухолей и человеческих опухолевых ксенотрансплантатов, которые показали, что ее антиваскулярная активность обеспечивает продолжительное подавление кровотока в опухоли, приводящее к появлению обширных участков геморрагического некроза. Однако в таких исследованиях опухоли быстро возобновляются из выживающих клеток на хорошо кровоснабжаемой периферии. Временное подавление опухолевого роста, отмеченное у большинства преклинических моделей, согласуется с отсутствием опухолевой регрессии, отмеченном на фазе I клинических испытаний, и предполагает, что ΏΜΧΆΆ вряд ли будет иметь клиническое применение в качестве одного агента.
Карбоплатин (параплатин®) является координационным соединением платины для химиотерапии злокачественных опухолей. Химическое название карбоплатина - цис-диаммин(1,1-циклобутандикарбоксилато)платина, (8Р-4-2).
Цисплатин (платинол®) противоопухолевый платиновый агент для лечения разнообразных типов опухолей.
Гемцитабин (гемзар®) (НС1) является аналогом нуклеозида с антиметаболитными свойствами, обладающим противоопухолевой активностью. Гидрохлорид гемцитабина - это моногидрохлорид 2'-дезокси-2',2'-дифторцитидин (β-изомер).
5-Фторурацил (адруцил®) является противоопухолевым антиметаболитом, вводимым с помощью инъекций. Его химическое название 5-фтор-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион.
Циклофосфамид (цитоксан®) доступен в виде лиофилизированной лепешки для инъекции или таблеток для перорального применения. Циклофосфамид представляет собой синтетический противоопухолевой препарат, химически родственный азотистым ипритам. Химическое название циклофосфамида моногидрат 2-[бис(2-хлорэтил)амино]тетрагидро-2Н-1,3,2-оксазафосфорин-2-оксида.
Доксорубицин-гидрохлорид (адриамицин®) является цитотоксическим антрациклиновым антибиотиком, выделенным из ЗЦерФшусез реисШиз уаг. саезшз. Он имеет химическое название гидрохлорид (88,108)-10-[(3-амино-2,3,6-тридезокси-а-Ь-ликсо-гексопиранозил)окси]-8-гликолил-7,8,9,10-тетрагидро6,8,11 -тригидрокси-1 -метокси-5,12-нафтацендиона.
Винкристин (онковин®, винкасар РЕ8®, винкрекс®) является противоопухолевым алкалоидом винка.
Этопозид (вепезид®) (также называемый обычно как УР-16) является ингибитором топоизомеразы II. Это полусинтетическое производное подофиллитоксина. Он представляет собой 4'-деметилэпиподофиллотоксин-9-(4,6-О-этилиден-в-О-глюкопиранозид). Этопозид доступен для перорального и внутривенного введения.
Иринотекан (капмто®, камптосар®) является ингибитором топоизомеразы I. Это полусинтетическое производное камптотецина. Химическое название тригидрат моногидрохлорида (8)-4,11-диэтил3,4,12,14-тетрагидро-4-гидрокси-3,14-диоксо-1Н-пирано [3',4' :6,7] индолизино [1,2]хинолин-9-ил-(1,4'бипиперидин)-1'-карбоксилата.
В настоящее время неожиданно обнаружено, что при комбинировании ΏΜΧΆΆ или вместе, или последовательно с соединениями, выбираемыми из платиновых соединений, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II,
- 1 008056 предпочтительно с соединением, выбираемым из карбоплатина, гемцитабина, цисплатина, 5фторурацила, циклофосфамида, этопозида, винкристина, доксорубицина и иринотекана, достигается потенцирование противоопухолевой активности.
Таким образом, по первому аспекту настоящее изобретение обеспечивает способ лечения рака, который включает введение млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества ΌΜΧΆΆ, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее сложного эфира и совместное или последовательное введение эффективного количества соединения, выбираемого из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II.
По другому аспекту настоящее изобретение обеспечивает применение ΌΜΧΆΆ, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее сложного эфира при получении лекарственного средства для введения или совместно, или раздельно с соединением, выбираемым из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, для лечения рака.
В дальнейшем аспекте настоящее изобретение обеспечивает применение соединения, выбираемого из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, при получении лекарственного средства для введения или совместно, или последовательно с ΌΜΧΆΆ, или ее фармацевтически приемлемой солью, или ее сложным эфиром с целью лечения рака.
Еще в другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает комбинацию ΌΜΧΆΆ, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее сложного эфира с соединением, выбираемым из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II.
В соответствии с еще другим аспектом по настоящему изобретению обеспечивается набор, включающий в ассоциации для раздельного введения ΌΜΧΆΆ, или ее фармацевтически приемлемую соль, или ее сложный эфир и соединение, выбираемое из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II.
Примерами соответствующих платиновых соединений являются цисплатин и карбоплатин.
Примером соответствующего алкилирующего агента является циклофосфамид.
Примером соответствующего антрациклина является доксорубицин.
Примером соответствующего ингибитора топоизомеразы II является этопозид.
Примерами соответствующих антиметаболитов являются гемцитабин и 5-фторурацил.
Примером соответствующего ингибитора топоизомеразы I является иринотекан.
Таким образом, по настоящему изобретению соединение, выбираемое из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, может быть, например, соединением, выбираемым из карбоплатина, гемцитабина, цисплатина, 5-фторурацила, циклофосфамида, этопозида, винкристина, доксорубицина и иринотекана.
В одном варианте воплощения по настоящему изобретению соединение, выбираемое из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, является соединением, выбираемым из карбоплатина, гемцитабина, цисплатина, 5-фторурацила, циклофосфамида, этопозида, винкристина и доксорубицина.
В другом варианте воплощения по настоящему изобретению соединение, выбираемое из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, является соединением, выбираемым из карбоплатина, гемцитабина, цисплатина, циклофосфамида, этопозида, винкристина и иринотекана.
В другом варианте воплощения по настоящему изобретению соединение, выбираемое из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, является соединением, выбираемым из карбоплатина, гемцитабина, цисплатина, циклофосфамида, этопозида и винкристина.
В другом варианте воплощения по настоящему изобретению соединение, выбираемое из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, является соединением, выбираемым из гемцитабина, цисплатина, 5-фторурацила, доксорубицина и иринотекана.
В другом варианте воплощения по настоящему изобретению соединение, выбираемое из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, является соединением, выбираемым из гемцитабина, цисплатина и иринотекана.
В другом варианте воплощения по настоящему изобретению соединение, выбираемое из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, является соединением, выбираемым из гемцитабина,
- 2 008056 цисплатина, 5-фторурацила и доксорубицина.
В другом варианте воплощения по настоящему изобретению ΌΜΧΑΑ применяется или присутствует либо ΌΜΧΑΑ и соединение, выбираемое из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, применяются или присутствуют в отсутствие антитела.
В другом варианте воплощения по настоящему изобретению, где соединением, выбираемым из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, является 5-фторурацил или доксорубицин, ΌΜΧΆΆ применяется или присутствует либо ΌΜΧΆΆ и соединение, выбираемое из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, применяются или присутствуют в отсутствие антитела.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Иллюстрирует задержку роста опухолей штамма ΜΌΛΗ-Μί.'α-4 после внутрибрюшинной обработки мышей одним химиотерапевтическим препаратом (о) или совместным введением препарата с ΌΜΧΆΆ (80 мкмоль/кг) (·). Величины означают среднее значение ± стандартное отклонение для групп из 6-8 мышей, не принимая во внимание смерти (б) или излечения (с), количество которых указано перед косой скобкой. Значки * и ** отображают р<0,05 и р<0,01, соответственно, для значения задержки роста относительно соответствующего контроля (±ΌΜΧΆΆ).
Фиг. 2. Левая панель: концентрации свободной платины в плазме после введения одного карбоплатина (316 мкмоль/кг) (•) или совместного введения с ΌΜΧΆΆ (80 мкмоль/кг) (о). Правая панель: концентрации всей платины в опухоли после введения одного карбоплатина (316 мкмоль/кг) (·) или совместного введения с ΌΜΧΆΆ (80 мкмоль/кг) (о).
ΌΜΧΆΆ, или ее фармацевтически приемлемая соль, или ее сложный эфир и соединение, выбираемое из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, могут быть введены совместно или последовательно. Предпочтительно ΌΜΧΆΆ, или ее фармацевтически приемлемая соль, или ее сложный эфир и соединение, выбираемое из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, вводят совместно.
Предпочтительно ΌΜΧΆΆ, или ее фармацевтически приемлемая соль, или ее сложный эфир и соединение, выбираемое из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, присутствуют в потенцирующем соотношении.
Термин «потенцирующее соотношение» используется в контексте для указания на то, что ΌΜΧΑΑ, или ее фармацевтически приемлемая соль, или ее сложный эфир и соединение, выбираемое из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, присутствуют в таком соотношении, что противоопухолевая активность комбинации выше, чем активность только ΌΜΧΑΑ или только соединения, выбираемого из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, или выше аддитивной активности, которая была бы прогнозирована для комбинаций на основе активностей индивидуальных компонентов. Следовательно, индивидуальные компоненты проявляют синергизм в комбинации при условии, что они присутствуют в потенцирующем соотношении.
Потенцирующее соотношение ΌΜΧΑΑ и антиметаболита, например гемцитабина и фторурацила, которое может быть успешно использовано в терапии рака, находится в пределах 1:100 до 1:2. Соответствующее потенцирующее соотношение находится в пределах 1:75 до 1:5. Дополнительное потенцирующее соотношение находится в пределах 1:50 до 1:10. Предпочтительное потенцирующее соотношение ^ΜXΑΑ:антиметаболит находится в пределах 1:30 до 1:15, более предпочтительно в пределах 1:25 до 1:20.
Потенцирующее соотношение ΌΜΧΑΑ и соединения платины, например карбоплатина или цисплатина, которое может быть успешно использовано в терапии рака, находится в пределах 20:1 до 1:20. Например, в случае карбоплатина потенцирующее соотношение ОМХАА:карбоплатин, которое может быть успешно использовано в терапии рака, находится в пределах 1:20 до 1:1. В случае карбоплатина соответствующее потенцирующее соотношение находится в пределах 1:16 до 1:2. Дополнительное потенцирующее соотношение находится в пределах 1:10 до 1:2. Предпочтительное в случае карбоплатина потенцирующее соотношение находится в пределах 1:8 до 1:3, более предпочтительно соотношение ΌΜΧΑΑ:карбоплатин в пределах 1:6 до 1:4. Подобным образом в случае цисплатина потенцирующее соотношение ОМХАА:цисплатин, которое может быть успешно использовано в терапии рака, находится в пределах 20:1 до 1:1. В случае цисплатина соответствующее потенцирующее соотношение находится в пределах 10:1 до 1:1. Дополнительное потенцирующее соотношение в случае цисплатина находится в интервале 8:1 до 1:1. Предпочтительное потенцирующее соотношение в случае цисплатина находится в пределах 6:1 до 2:1, более предпочтительное соотношение ОМХАА:цисплатин находится в пределах 4:1
- 3 008056 до 2:1.
Потенцирующее соотношение ΌΜΧΑΑ и алкилирующих агентов, например циклофосфамида, которое может быть успешно использовано в терапии рака, находится в пределах 1:100 до 1:2. Соответствующее потенцирующее соотношение находится в пределах 1:50 до 1:5. Дополнительное потенцирующее соотношение находится в пределах 1:30 до 1:5. Предпочтительное потенцирующее соотношение ИМХАА: алкилирующий агент находится в пределах 1:20 до 1:8, более предпочтительно в пределах 1:16 до 1:12.
Потенцирующее соотношение ΌΜΧΑΑ и ингибиторов топоизомеразы II, например этопозида, которое может быть успешно использовано в терапии рака, находится в пределах 10:1 до 1:10. Соответствующее потенцирующее соотношение находится в пределах 5:1 до 1:5. Дополнительное потенцирующее соотношение находится в пределах 5:1 до 1:3. Предпочтительное потенцирующее соотношение ИМХАА: ингибитор топоизомеразы II находится в пределах 3:1 до 1:2, более предпочтительно в пределах 2:1 до 1:2.
Потенцирующее соотношение ΌΜΧΑΑ и алкалоидов винка, например винкристина, которое может быть успешно использовано в терапии рака, находится в пределах 200:1 до 5:1. Соответствующее потенцирующее соотношение находится в пределах 150:1 до 10:1. Дополнительное потенцирующее соотношение находится в пределах 100:1 до 40:1. Предпочтительное потенцирующее соотношение ИМХАА:алкалоид винка находится в пределах 100:1 до 60:1, более предпочтительно в пределах 90:1 до 70:1.
Потенцирующее соотношение ΌΜΧΑΑ и антрациклинов, например доксорубицина, которое может быть успешно использовано в терапии рака, находится в пределах 50:1 до 1:1. Соответствующее потенцирующее соотношение находится в пределах 25:1 до 1:1. Дополнительное потенцирующее соотношение находится в пределах 16:1 до 2:1. Предпочтительное потенцирующее соотношение ПМХАА:антрациклин находится в пределах 8:1 до 2:1, более предпочтительно в пределах 6:1 до 4:1.
Предпочтительно фармацевтически приемлемой солью ΌΜΧΑΑ является натриевая соль.
В одном варианте воплощения изобретения соединением, выбираемым из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, является карбоплатин.
В одном варианте воплощения изобретения соединением, выбираемым из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, является гемцитабин.
В одном варианте воплощения изобретения соединением, выбираемым из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, является цисплатин.
В одном варианте воплощения изобретения соединением, выбираемым из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, является 5-фторурацил.
В одном варианте воплощения изобретения соединением, выбираемым из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, является циклофосфамид.
В одном варианте воплощения изобретения соединением, выбираемым из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, является этопозид.
В одном варианте воплощения изобретения соединением, выбираемым из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, является винкристин.
В одном варианте воплощения изобретения соединением, выбираемым из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, является доксорубицин.
В одном варианте воплощения изобретения соединением, выбираемым из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, является иринотекан.
Количество комбинации ΌΜΧΑΑ, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее сложного эфира и соединения, выбираемого из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, необходимое для эффективности в качестве противоопухолевого агента, будет, безусловно, изменяться и в конечном итоге выбираться по усмотрению практикующего врача. Факторы, которые должны учитываться, включают путь введения, свойства лекарственной формы, массу тела, возраст и общее состояние млекопитающего, природу и тяжесть заболевания, которое должно быть подвергнуто терапии.
Соответствующая эффективная доза ΌΜΧΑΑ или ее фармацевтически приемлемой соли для введения человеку или совместно, или последовательно с соединением, выбираемым из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболи
- 4 008056 тов и ингибиторов топоизомеразы II, для лечения злокачественной опухоли находится в пределах 500 до 4900 мг/м2. Например, от 600 до 4900 мг/м2, приемлемо 600-3100 мг/м2, более приемлемо 1000-2500 мг/м2 и особенно 1100-1500 мг/м2. Альтернативно количество ΌΜΧΑΑ или ее фармацевтически приемлемой соли может быть, например, от 2500 до 4000 мг/м2, приемлемо от 1200 до 3500 мг/м2, более приемлемо от 200 до 3000 мг/м2, еще более приемлемо от 1200 до 2500 мг/м2, конкретно от 2500 до 3500 мг/м2 и более конкретно от 2250 до 2750 мг/м2. Предпочтительно ΌΜΧΑΑ или ее фармацевтически приемлемую соль вводят внутривенно один раз каждую неделю или каждые три недели.
Соответствующая эффективная доза платинового соединения, например карбоплатина или цисплатина, для введения человеку или совместно, или последовательно с ΌΜΧΑΑ или ее фармацевтически приемлемой солью для терапии злокачественной опухоли находится, например, в пределах 10-500 мг/м2.
В случае карбоплатина соответствующая эффективная доза для введения человеку или совместно, или последовательно с ΌΜΧΑΑ или ее фармацевтически приемлемой солью для терапии злокачественной опухоли находится, например, в пределах 100-500 мг/м2. Например, от 100 до 300 мг/м2, приемлемо от 250 до 400 мг/м2, более приемлемо от 150 до 350 мг/м2, конкретно от 150 до 250 мг/м2 и более конкретно от 175 до 225 мг/м2.
Подобным образом в случае цисплатина, соответствующая эффективная доза для введения человеку или совместно, или последовательно с ΌΜΧΑΑ или ее фармацевтически приемлемой солью для терапии злокачественной опухоли находится в пределах 10-200 мг/м2. Например, от 20 до 150 мг/м2, приемлемо от 30 до 120 мг/м2, более приемлемо от 40 до 100 мг/м2, конкретно от 40 до 80 мг/м2, более конкретно от 75 до 100 мг/м2.
Предпочтительно платиновое соединение, например карбоплатин или цисплатин, вводят внутривенно один раз каждые 4 недели.
Соответствующая эффективная доза антиметаболита, например гемцитабина или 5-фторурацила, для введения человеку или совместно, или последовательно с ΌΜΧΑΑ или ее фармацевтически приемлемой солью для терапии злокачественной опухоли находится, например, в пределах 400-2000 мг/м2. Например, от 500 до 1500 мг/м2, приемлемо от 600 до 1200 мг/м2, более приемлемо от 600 до 1000 мг/м2, конкретно от 800 до 1200 мг/м2, более конкретно от 800 до 1000 мг/м2, предпочтительно от 750 до 980 мг/м2, более предпочтительно от 750 до 965 мг/м2.
Соответствующая эффективная доза антиметаболита, например гемцитабина или 5-фторурацила, для введения человеку или совместно, или последовательно с ΌΜΧΑΑ или ее фармацевтически приемлемой солью для терапии злокачественной опухоли находится, например, в пределах 2-20 мг/кг. Например, от 2 до 15 мг/кг, приемлемо от 2 до 8 мг/кг, более приемлемо от 6 до 12 мг/кг, конкретно от 4 до 10 мг/кг и предпочтительно от 4 до 6 мг/кг.
Предпочтительно гемцитабин вводят внутривенно каждую неделю один раз, и предпочтительно 5фторурацил вводят через день в течение примерно 2 недель.
Соответствующая эффективная доза алкилирующего агента, например циклофосфамида, для введения человеку или совместно, или последовательно с ΌΜΧΑΑ или ее фармацевтически приемлемой солью для терапии злокачественной опухоли находится, например, в пределах 100-1000 мг/м2. Например, от 200 до 800 мг/м2, приемлемо от 200 до 500 мг/м2, более приемлемо от 350 до 700 мг/м2, конкретно от 450 до 650 мг/м2, более конкретно от 500 до 600 мг/м2 и предпочтительно от 550 до 650 мг/м2.
Предпочтительно алкилирующий агент, например циклофосфамид, вводят внутривенно один раз каждые 4 недели.
Соответствующая эффективная доза ингибитора топоизомеразы II, например этопозида, для введения человеку или совместно, или последовательно с ΌΜΧΑΑ или ее фармацевтически приемлемой солью для терапии злокачественной опухоли находится, например, в пределах 5-150 мг/м2.
Например, от 5 до 120 мг/м2, приемлемо от 10 до 100 мг/м2, более приемлемо от 15 до 50 мг/м2, конкретно от 60 до 120 мг/м2, более конкретно от 35 до 75 мг/м2 и предпочтительно от 30 до 60 мг/м2.
Предпочтительно ингибитор топоизомеразы, например этопозид, вводят внутривенно ежедневно в течение 4-7 дней.
Соответствующая эффективная доза алкалоида винка, например винкристина, для введения человеку или совместно, или последовательно с ΌΜΧΑΑ или ее фармацевтически приемлемой солью для терапии злокачественной опухоли находится, например, в пределах 0,1-2,0 мг/м2.
Например, от 0,125 до 1,75 мг/м2, приемлемо от 0,15 до 1,5 мг/м2, более приемлемо от 0,2 до 1,4 мг/м2, конкретно от 0,6 до 1,4 мг/м2, более конкретно от 0,8 до 1,4 мг/м2 и предпочтительно от 0,5 до 1,0 мг/м2.
Предпочтительно алкалоид винка, например винкристин, вводят внутривенно один раз каждую неделю.
Соответствующая эффективная доза антрациклина, например, доксорубицина, для введения человеку или совместно, или последовательно с ΌΜΧΑΑ или ее фармацевтически приемлемой солью для терапии злокачественной опухоли находится, например, в пределах 5-100 мг/м2.
Например, от 10 до 80 мг/м2, приемлемо от 20 до 60 мг/м2, более приемлемо от 40 до 75 мг/м2, конкретно от 20 до 50 мг/м2, более конкретно от 15 до 35 мг/м2 и предпочтительно от 40 до 60 мг/м2.
- 5 008056
Предпочтительно антрациклин, например доксорубицин, вводят внутивенно один раз каждые 3-4 недели.
ΌΜΧΆΆ или ее фармацевтически приемлемая соль, или ее сложный эфир и соединение, выбираемое из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, могут быть введены в любой подходящей форме. Однако для применения по настоящему изобретению комбинация ΌΜΧΆΆ, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее сложного эфира и соединения, выбираемого из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, предпочтительно присутствуют в виде фармацевтической композиции.
Фармацевтические композиции включают активные ингредиенты (т.е. комбинацию ΌΜΧΆΆ, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее сложного эфира и соединения, выбираемого из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II) наряду с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и необязательно другие терапевтические и/или профилактические ингредиенты. Носитель или носители должны быть приемлемы в смысле их совместимости с другими ингредиентами состава и не быть вредными для принимающего их пациента.
Соответственно настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую комбинацию ΌΜΧΆΆ, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее сложного эфира и соединения, выбираемого из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
Настоящее изобретение включает в дальнейшем способ получения фармацевтической композиции, включающий совмещение комбинации ΌΜΧΆΆ, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее сложного эфира и соединения, выбираемого из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
Фармацевтические композиции включают таковые, пригодные для перорального, местного (включая кожное, трансбуккальное и подъязычное), ректальное и парентеральное (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное и внутривенное) введение, а также введение с помощью носожелудочного зонда. Композиции, где уместно, могут быть для удобства представлены в дискретных стандартных дозах и могут быть получены любым из способов, хорошо известных специалистам в области фармации. Все способы включают этап объединения активных ингредиентов с фармацевтически приемлемым носителем или носителями, например, жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями, или обоими и затем, если необходимо, формирование продукта в требуемую лекарственную форму.
Предпочтительно фармацевтические композиции адаптируют для парентерального введения, наиболее предпочтительно внутривенное введение. Например, соединения могут вводиться внутривенно с использованием для каждого соединения лекарственных форм, уже известных в данной области.
Фармацевтические композиции, пригодные для перорального введения, где носителем является твердое вещество, наиболее предпочтительно присутствуют в виде стандартных лекарственных форм, таких как болюсы, капсулы или таблетки, каждая содержит заданное количество активных ингредиентов. Таблетка может быть приготовлена прессованием или формованием, необязательно с одним или несколькими сопутствующими ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем сжатия активных соединений в соответствующем аппарате в «свободно текущей» форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанные со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, смягчающим агентом, поверхностно-активным агентом или диспергирующим агентом. Фасонные таблетки могут быть приготовлены путем отливки в инертном жидком разбавителе. Таблетки необязательно могут быть с нанесенным покрытием и, если не имеют нанесенного покрытия, необязательно могут быть с бороздкой. Капсулы могут быть приготовлены заполнением капсульных оболочек активными ингредиентами, или одним, или в смеси с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами и затем герметизацией капсул обычным способом. Кахетки аналогичны капсулам, где активный ингредиент вместе с вспомогательным ингредиентом или вспомогательными ингредиентами герметизируют в оболочке из рисовой бумаги. Комбинация ΌΜΧΆΆ, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее сложного эфира и соединения, выбираемого из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, может также быть разработана в виде диспергируемых гранул, которые могут быть, например, суспендированы в воде перед введением или добавлены в пищу. Гранулы могут быть упакованы, например, в пакет-саше. Композиции, пригодные для перорального введения, где носителем является жидкость, могут быть представлены в виде раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости, или в виде жидкой эмульсии масло-в-воде.
Композиции для перорального введения включают лекарственные формы с регулируемым высвобождением, например, таблетки, в которых активные ингредиенты входят в состав соответствующей ре
- 6 008056 гулирующей высвобождение матрицы или имеют покрытие из соответствующей регулирующей высвобождение пленки. Такие лекарственные формы могут быть особенно удобны для профилактического применения.
Активные ингредиенты могут также иметь лекарственную форму в виде раствора или суспензии, пригодной для введения через носожелудочный зонд.
Фармацевтические композиции, пригодные для ректального введения, где носителем является твердое вещество, наиболее предпочтительно представлены в виде суппозиториев со стандартными дозами. Соответствующие носители включают масло бобов какао и другие материалы, обычно используемые в этой области. Суппозитории для удобства могут быть образованы путем смешения активной комбинации с размягченным или расплавленным носителем (носителями), затем охлаждением и профилированием в формах.
Фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения, включают стерильные растворы или суспензии активной комбинации в водных или маслянистых носителях. Препараты для инъекций могут быть адаптированы для болюсной инъекции или продолжительной инфузии. Такие препараты удобно представлять в контейнерах со стандартной дозой или в мультидозовых контейнерах, которые после введения композиции герметизируют до тех пор, пока не потребуется их применение. Альтернативно активные ингредиенты могут быть в виде порошка, в состав которого входит соответствующий носитель, такой как стерильная апирогенная вода, добавляемая перед применением.
Фармацевтические композиции могут быть, например, в виде липосомальных лекарственных форм.
Комбинация ΌΜΧΑΑ, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее сложного эфира и соединения, выбираемого из соединений платины, алкалоидов винка, алкилирующих агентов, антрациклинов, ингибиторов топоизомеразы I, антиметаболитов и ингибиторов топоизомеразы II, может также быть разработана в виде долго действующей депо-формы препарата, которая может быть введена путем внутримышечной инъекции или путем имплантации, например, подкожно или внутримышечно. Депо-формы препаратов могут включать, например, соответствующие полимерные или гидрофобные вещества или ионообменные смолы. Такие долго действующие лекарственные формы особенно удобны для профилактического применения.
Следует понимать, что в добавление к упомянутым выше ингредиентам-носителям фармацевтические композиции для различных путей введения, описанных выше, могут включать, если уместно, один или несколько дополнительных ингредиентов-носителей, таких как разбавители, буферы, ароматизирующие агенты, связующие вещества, поверхностно-активные агенты, загустители, смягчающие вещества, консерванты (включая антиоксиданты) и тому подобное, и вещества, включаемые с целью придания композиции изоточности по отношении к крови предполагаемого реципиента.
ΌΜΧΑΑ может быть получена в соответствии со способами, описанными в публикации 1оигиа1 о£ Мебюта1 СйетШгу, 34(1): 217-22, январь 1991 г., содержание которой включено в контекст путем цитирования.
Соединения платины, алкалоиды винка, алкилирующие агенты, антрациклины, ингибиторы топоизомеразы I, антиметаболиты и ингибиторы топоизомеразы II, например карбоплатин, гемцитабин, цисплатин, 5-фторурацил, циклофосфамид, этопозид, винкристин, доксорубицин и иринотекан, являются хорошо известными соединениями и могут быть получены способами, известными специалистам в данной области.
Понятно, что настоящее изобретение охватывает все комбинации соответствующих и предпочтительных групп соединений, описанных выше.
Злокачественные опухоли, которые могут подвергаться терапии по настоящему изобретению, включают, но без ограничения, солидные опухоли, например немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак поджелудочной железы, рак яичников, колоректальный рак, рак предстательной железы и рак желудка.
Настоящее изобретение будет теперь иллюстрироваться, но не подразумевается, что будет ограничено, посредством следующих примеров.
Примеры
Пример 1.
Материалы и способы.
Соединения: исходный раствор ΌΜΧΑΑ, синтезированной в Центре исследований Оклендского онкологического общества, был приготовлен в забуференном фосфатом физиологическом растворе (ЗФР), защищен от света и хранился в замороженном состоянии. Цисплатин (Зщта Сйет1са1 Со., 8ΐ. Ьош8, МО) растворяли в 0,9% физиологическом растворе. Исходные растворы карбоплатина и 5фторурацила (Вп5Ю1 Муега 8цшЬЬ, 8егтош1а, Йа11у) и циклофосфамида (Меаб ййикои Оисо1оду РгобисК РгшсеФи, N1) разбавляли стерильной водой. Доксорубицин (Рагтйайа Саг1о ЕгЬа Р1у Мб., С1ау1оп ЫоПй, Дюшана), этопозид и винкристин (Вп5(о1 Муега 8цшЬЬ, 8егтош1а, Иа11у) разбавляли, используя 0,9% физиологический раствор. Все соединения вводили мышам путем внутрибрюшинной инъекции в дозе 0,01 мл/г массы тела.
Животные и опухоли: мышиную карциному молочной железы ΜΌΑΗ-Μίΰι-4 выращивали из
- 7 008056 штаммов, замороженных в жидком азоте при шестой перевиваемой генерации. Опухоли (при использовании восьмой перевиваемой генерации) выращивали из 20 мкл клеточной суспензии (7 мг уплотненных клеток), перевивали в.м. (внутримышечно) в правую брюхоножную мышцу мышей-самок линии СзН/НеЫ (массой 22-25 г во время обработки). Мышей рандомизировали для обработки, которую начинали, когда величина опухоль + диаметр лапки достигала 10-11 мм (0,5-0,7 г опухоли).
Проявляемая токсичность и противоопухолевая активность: мышей обрабатывали химиотерапевтическими препаратами в диапазоне доз при 1,33-кратном увеличении до ожидаемой максимально переносимой дозы (ΜΤΌ), установленной в предварительных экспериментах или по данным литературы. Токсичность оценивали как летальность, потерю массы тела измеряли четыре дня после обработки. Всех агонизирующих животных забивали и при анализе рассматривали это как гибель, связанную с препаратом. Диаметр лапки с опухолью измеряли 3 раза в неделю после обработки. Противоопухолевую активность оценивали по задержке опухолевого роста, определяемую как разницу во времени до достижения конечной точки 13 мм (1,5 г опухоли) для обработанных и контрольной групп. Ответы классифицировали как излечение, если у животных не было явной опухоли в течение 120 дней после обработки. Статистически значимое подавление опухолевого роста анализировали с помощью дисперсионного анализа ΑΝΟνΑ, используя статистическое программное обеспечение δΑδ для \Ушбо\\ъ. критерий Даннетта, чтобы определить значения р для различий между обрабатываемыми группами. В экспериментах со значительным числом излечений (отсутствие опухоли в течение более 120 дней после обработки) статистическую значимость исследовали с помощью непараметрического дисперсионного анализа КрускалаУоллиса, используя статистическое программное обеспечение 8Α8 для νίηάον и различие между обработанной и контрольной группами с помощью критерия Данна с использованием статистической программы 8щта81ак версия 2,0. Градиент и стандартное отклонение дозозависимых кривых определяли с помощью линейной регрессии, используя программу 8щша81а1 и фактор модификации дозы (ΌΜΡ), вычисленный как градиент с ΌΜΧΑΑ/градиент без ΌΜΧΑΑ.
Подавление опухолевого кровотока: анализировали опухолевый кровоток, используя флуоресцентный перфузионный маркер НоесйЧ 33342 (8 мг/мл в физиологическом растворе), который вводили внутривенно в различные периоды времени после обработки препаратом. Через 2 мин мышам делали надрезы, и готовили замороженные срезы (14 мкм) из дистального, центрального и проксимального участков каждой опухоли. Срезы исследовали на эпифлуоресцентном микроскопе ΝίΚοη при увеличении 10х, используя блочный фильтр υν-1Ά (возбуждение 365 нм, защитный фильтр 400 нм и дихроичное зеркало 400 нм). Использовали сеточку для образцов с 81 квадратом (100х100 мкм) для точечной количественной оценки окрашивания. Вся поверхность каждого среза была разделена бороздками, чтобы избежать смещения между периферическими и центральными участками (которые были хуже перфузированы). Нормальную ткань исключали из рассмотрения, но включали некротические зоны. Различия между группами были обработаны для определения значимости с использованием 1-критерия Стьюдента (программа δί§та81ак, версия 2,0; 1аибе1 8с1еп1Шс Ытйеб).
Фармакокинетика: мышам-самкам линии ί^Η/^Ν с опухолями МЭН-Мса-4 (0,5-0,7 г) вводили внутрибрюшинно карбоплатин (316 мкмоль/кг), ΌΜΧΑΑ (80 мкмоль/кг) или одновременно карбоплатин и ΌΜΧΑΑ в тех же самых дозах. В различные периоды времени отбирали кровь из ретроорбитального синуса мышей под наркозом в пробирки с гепарином и плазму отделяли центрифугированием. Опухоли быстро расслаивали и замораживали при -80°С. На каждую временную точку использовали группу из 2-5 мышей.
Анализ платины масс-спектрометрией с индуктивно связанной плазмой (ЮР-Μδ): концентрации платины в плазме и опухолях определяли следующим ранее опубликованным способом ЮР-Μδ. Опухоли взвешивали, помещали в пробирки на 15 мл с завинчивающимся колпачком, содержащие 1 мл 70% азотной кислоты (К1ебе1-бе-Наеп, 8ее1хе, бетталу), и оставляли стоять в течение ночи при комнатной температуре. На следующий день опухоли подвергали вывариванию в течение 2 ч при 90°С в наполненной песком жаровне, расположенной в вытяжном шкафу. После охлаждения растворенные опухолевые ткани доводили до объема в мерных колбах на 10 мл, используя воду Μί11ί->, и затем вводили в ЮР-Μδ. Плазму готовили для анализа путем осаждения белка плазмы метанолом. Плазму добавляли к равному объему охлажденного льдом метанола, перемешивали и оставляли стоять при -20°С в течение 18 ч. Образец центрифугировали, и аликвоту супернатанта разбавляли (1:40) в 0,1% азотной кислоте перед введением в ЮР-Μδ.
Система ЮР-Μδ включает масс-спектрометр с индуктивно связанной плазмой модели НР-4500 фирмы Не\\1е11 Раскатб с никелевым дозирующим конусом, распылитель Бабингтона (ν-образная бороздка) и двухпроходную камеру впрыска Скотта, поддерживаемую при 2°С. Платину считывали при 195 атомных единицах массы с временем пребывания в системе 100 мс и дополнительным временем 6000 мс. Калибровочные кривые были линейными (г2>0,98) в широком диапазоне (0,5 до 5000 нг/мл). Изменчивость и восстановление во время анализов и между анализами были в приемлемых пределах. Пределы количественного определения составили 12,5 пг платины на мл плазмы и 10 нг платины на г опухолевой ткани.
Анализ ΌΜΧΑΑ высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ): концентрации
- 8 008056
ΌΜΧΑΑ в плазме определяли следующим образом. Аликвоты плазмы (50 мкл) обрабатывали 1 мл охлажденной льдом смеси ацетонитрил:метанол (3:1, об./об.), центрифугировали и полученные супернатанты упаривали, используя концентратор растворителя 8рееб-Уас (8ауап1 1п51гитсп1, ΝΥ). Остатки растворяли в 200 мкл 10 мМ аммонийацетатного буфера (рН5), и 25 мкл анализировали ВЭЖХ, используя систему НР 1100 с диодным матричным детектором (278 нм) и флуоресцентным детектором. Использовали колонку 3,3х150 мм, фаза С8, 5 мкм (Л1Шта Л55ОС1а1с5 1пс., ОеегПе1б. 1Ь) и скорость потока 0,7 мл/мин, мобильная фаза 16% ацетонитрил (об./об.) в 10 мМ аммонийацетатном буфере (рН 5). Время удерживания для ΌΜΧΑΑ составило 7,3 мин. Введение контрольной плазмы продемонстрировало линейность образца от 0,1-100 мкМ (г2=0,999). Определение точности и погрешности во время анализа и между анализами дало коэффициенты изменчивости <7% и среднее восстановление 70%. Предел более низкой чувствительности детектирования с помощью флуоресценции (соотношение сигнал:шум 3) составил 0,1 мкМ.
Фармакокинетическое моделирование: моделирование фармакокинетических данных проводили, используя программу Мобе1Макег, версия 4,0 (С11егхуе11 8с1еп1Шс Ытйеб, Тйе Мадба1еп Сеп1ге, ОхГогб 8с1епсе Рагк, ОхГогб ОХ4 4ОЛ, ИпИеб Кшдбот). Использовали следующие фармакокинетические параметры: КаЫ, константа скорости первого порядка для абсорбции в центральном компартменте; С1, общий клиренс организма; Ст1;ег, интеркомпартментный клиренс; У4, кажущийся объем распространения центрального компартмента; У42, кажущийся объем распространения второго компартмента; Кт, константа Михаэлиса-Ментена; Утах, теоретическая максимальная скорость; ЛИС, площадь под кривой концентрация-время. Для всех соединений было предположено, что все введенные дозы достигли центрального компартмента (т.е. биодоступность 100%). Различия между обработанными группами анализировали, используя Р-критерий, сравнивающий кривые в целом, и если это различие было значимым (т.е. р<0,05), оценки каждого индивидуального модельного параметра для обеих групп анализировали, используя двусторонний ΐ-критерий. Концентрации свободной платины и общей платины в плазме и опухоли были аппроксимированы с однокомпартментной открытой моделью, предполагающей линейную фармакокинетику. Концентрации ΌΜΧΆΆ в плазме были аппроксимированы, используя однокомпартментную открытую модель с насыщаемой (Михаэлис-Ментен) элиминационной кинетикой.
Результаты
Активность ΌΜΧΆΆ + химиотерапевтические препараты в отношении опухоли МОАН-МСа-4. Противоопухолевую активность и проявляемую препаратом токсичность комбинаций ΌΜΧΑΑ/цитотоксический препарат анализировали путем изменения дозы химиотерапевтического препарата до предельной токсичности при совместном введении с фиксированной дозой ΌΜΧΑΑ (80 мкмоль/кг, примерно 80% ΜΊΌ) и оценкой последующей задержки опухолевого роста, как показано на фиг. 1. Из семи исследованных препаратов четыре (доксорубицин, 5-фторурацил, циклофосфамид и цисплатин) проявили значительную активность против данной опухоли, на что указывает взаимозависимость доза-ответ, обеспечивающая значительные наклоны кривых при обработке данных с помощью линейной регрессии, и очень значительные задержки роста примерно 10 дней при их максимально переносимых дозах (которые приведены в табл. 1). Три другие соединения (карбоплатин, этопозид и винкристин) были фактически неактивны, не было отдельных обработанных групп, проявляющих значительную активность (хотя карбоплатин дал слабые положительные ответы на дозы при обработке с помощью линейной регрессии).
ΌΜΧΑΑ в отдельности проявила значительную активность в качестве единственного агента в дозе 80 мкмоль/кг, обеспечивая временные регрессии и средние задержки опухолевого роста в диапазоне 3,58,3 суток (общая средняя величина 6,6±0,6 суток). Совместное введение с ΌΜΧΑΑ при этой дозе повышало свойственную доксорубицину токсичность, и максимально переносимая доза химиотерапевтического препарата в комбинации снижалась на один дозовый уровень (в 1,33 раза) (табл. 1). Для других соединений совместное введение с ΌΜΧΑΑ не изменяло номинальной ΜΊΌ, хотя некоторая дополнительная токсичность была очевидной, на что указывала более значительная потеря массы тела в случае комбинации.
В противоположность этому слабому воздействию на свойственную препарату токсичность, совместное введение с ΌΜΧΑΑ производило значительное увеличение задержки опухолевого роста (табл. 1). Вклад ΌΜΧΑΑ анализировали путем определения наклона каждой кривой доза-ответ с помощью линейной регрессии, и модифицирующий дозу фактор (ΌΜΡ) для ΌΜΧΑΑ рассчитывали как отношение наклона с ΌΜΧΑΑ и без нее. По этому критерию значение синергизма понижалось в ряду винкристин > (карбоплатин, цисплатин, циклофосфамид, этопозид, доксорубицин) > 5-фторурацил. Для каждого из этих соединений, за исключением последнего, ΌΜΡ был значительно выше единицы. В качестве альтернативного критерия максимальная задержка опухолевого роста, достигаемая при максимально переносимой дозе комбинации, снова свидетельствовала о синергизме для всех соединений с задержками роста в интервале 15-30 дней.
Фармакокинетика ΌΜΧΑΑ и карбоплатина: проводили исследования, чтобы сделать вывод о том, лежит ли в основе синергизма терапевтического взаимовлияния между ΌΜΧΑΑ и карбоплатином фармакокинетическое взаимодействие. Исследование проводили на мышах линии С3Н с опухолями ΜΌΑΗΜСа-4 того же размера, что и в терапевтических исследованиях. После введения карбоплатина (316 мкмоль/кг внутрибрюшинно) клиренс платины из плазмы (измеренный после освобождения от белка с
- 9 008056 помощью 1СР-М8) был двухфазным, и совместное введение с ΌΜΧΆΆ не оказывало на него влияния (фиг. 2). Общее количество платины в опухоли также обладало двухфазной кинетикой, на которую не влияло совместное введение с ΌΜΧΆΆ. Отсутствие воздействия ΌΜΧΆΆ было подтверждено путем моделирования плазмы с опухолевой фармакокинетикой в виде двухкомпартментной открытой модели с линейной фармакокинетикой, которая обеспечила модельные параметры табл. 2 и привела к заключению об отсутствии значительного влияния ΌΜΧΆΆ.
Данное исследование анализирует гипотезу о том, что антиваскулярные агенты, такие как ΌΜΧΆΆ, обладают потенциалом синергизма в лечении солидных опухолей при объединении с обычными цитотоксическими препаратами. Ранний пассаж опухоли молочной железы Μ^ΑΗ-ΜСа-4, использованный для данного сравнительного исследования, был умеренно устойчив к большинству тестируемых цитотоксических препаратов (при использовании доз одного препарата), но обнаруживал заметный ответ на доксорубицин, 5-фторурацил, циклофосфамид и цисплатин. ΌΜΧΑΑ в отдельности проявляла совместимую активность того же порядка, что и эти четыре агента, но ни химиотерапевтические препараты, ни ΌΜΧΑΑ не обеспечивали продолжительной регрессии или излечения.
Однако совместное введение ΌΜΧΑΑ с цитотоксическими препаратами вызывало заметное усиление ответа (фиг. 1). Это взаимодействие может быть классифицировано как синергизм (сверхаддитивное действие) на основании увеличенного наклона кривой доза цитотоксического препарата - ответ при добавлении ΌΜΧΑΑ. Взаимодействие, представленное в количественной форме как фактор модификации дозы (ΌΜΡ) (соотношение наклона, полученное с помощью линейной регрессии, с ΌΜΧΑΑ и без нее), было значительно больше единицы для всех препаратов, кроме 5-фторурацила. Примечательно, что взаимодействие с ΌΜΧΑΑ приводило к существенной активности в случае нескольких соединений, которые по отдельности не проявляли никакой активности.
Таблица1 Влияние ΌΜΧΑΑ на проявляемую токсичность и противоопухолевую активность химиотерапевтических препаратов в отношении опухоли МБАН-МСа-4.
Препараты вводили совместно с ΌΜΧΑΑ внутрибрюшинной инъекцией.
Химиотерапевтически й препарат БМХАА (мкмоль/кг) МТБ (мкмоль/кг) Изменение массы тела в день 4, % Наклон кривой доза/ответ (дни/мкмоль/кг) БМР
5-Фтор- - 1780 -8,5±0,8 0,0051±0,0001а 0,5±0,2
урацил 80 1780 -14,1±1,5 0,0027±0,001
Карбопла- - 316 -5,6±1,5 0,0094±0,0035 3,4±2,3
тин 80 316 -8,5±1,4 0,032±0,010
Цисплатин 80 42,1 42,1 -9,5±1,4 -14,4±2.3 0,19±0,06 0,35±0,12 1,8±1,2
Цикло- - >1335 -0,8±1,3 0,0062±0,0001 2,7±0,3
фосфамид 80 >1335 -9,2±1,4 0,0167±0,0013
Этопозид 80 >75 75 (Н) -2,0±1,7 -6,5±3,3 0,030±0,010 0,14±0,04 4,7±2,9
Винкристи - 1,0 -7,0±1,2 -0,0±1,3 >7*
и 80 1,0 -10,0±1,4 14,1±5,4
Доксоруби- - 23,7 -3,9±0,6 0,42±0,10 2,5±1,1
цин 80 17,8 -5,5±1,2 1,04±0,23
Стандартное отклонение наклона кривой.
бОпределено с использованием оценки верхнего отклонения наклона кривой только для химиотерапевтического препарата.
- 10 008056
Таблица 2 Фармакокинетические параметры для карбоплатина (316 мкмоль/кг) и ΏΜΧΑΑ (80 мкмоль/кг) в плазме и опухоли мышей-самок С3Н/НеХ с опухолями МИАН-МСа-4 (примерно 0,7 г).
Параметр Плазма Опухоль
Карбоплатин ϋΜΧΑΑ Карбоплатин
Каь5 (ч’1) 12,6 9,3 14,0
кт - 220 -
Утах (МКМ ч'1) - 63 -
С1 (1 ч'1 кг'1) 1,9 - 0,28
СПшег (1 ч'1 кг'1) 0,41 - 2,3
νά (1 кг'1) 1,0 0,17 2,7
νά (1 кг'1) (совместное введение)
νό2(1 кг'1) 7,4 - 11,3
Аис (мкМ.ч)а 112° 3628в 4Ϊ65
Аис (мкМ.ч)а (совместное введение) 1186в 3136в 475^
аАиС рассчитывали, используя линейное трапецеидальное правило. б0-24 ч вСовместное введение с ΏΜΧΑΑ.
г0-8 ч д0-30 ч
Пример 2.
Материалы и способы.
Человеческие опухолевые ксенотрансплантаты (Ρ8Ν1) были созданы путем подкожной инъекции 5х106 клеток в правый бок бестимусных мышей-самок линии ΜΕ1. Ρ8Ν1 представляет собой карциному поджелудочной железы. Перед обработкой опухоли дали вырасти до диаметра 6-8 мм (объем приблизительно 0,15 см3). Для обработки группы рандомизировали таким образом, что средний объем опухоли в каждой группе на день обработки не был статистически различным. Исходные растворы ΏΜΧΑΑ и гемцитабина (Ε1Ϊ I з11у & Сотрапу, 1пФапа) разбавляли в физиологическом растворе и инъецировали внутривенно мышам с опухолью через латеральную хвостовую вену. Для комбинированной терапии два препарата вводили в виде последовательных инъекций в две латеральные хвостовые вены. Контрольные мыши были необработанными.
Опухоли обмеряли в трех ортогональных измерениях 2-3 раза в неделю и объем выражали как объем опухоли относительно объема на день обработки. Опухоли измеряли до тех пор, пока, по меньшей мере, они не утраивались в объеме. Конечной точкой было время утроения объема опухоли.
Результаты
В приведенной ниже таблице в колонке, озаглавленной «медиана», представлена медиана времени утроения опухолевого объема для панкреатических опухолевых ксенотрансплантатов Ρ8Ν1, обработанных гемцитабином с ΏΜΧΑΑ или без нее. В колонке, озаглавленной «обработанные - контрольные» представлено время утроения обработанных опухолей минус контрольные, т.е. преимущество применения препарата или комбинации препаратов над необработанными опухолями.
Данные по гемцитабину проанализированы как периоды удвоения и утроения объема. В обоих случаях комбинация из двух препаратов проявляла синергизм, причем показатель «обработанные минус контрольные» для комбинации выше, чем итог для каждого препарата, даваемого в одиночку.
Периоды утроения объемов Ρ8Ν1 (дни) Гемцитабин плюс ΏΜΧΑΑ
Обработка Медиана Обработ. - контрольная
Контроль 4,9
20 мг/кг ИМХАА 6,0 1,1
240 мг/кг гемцитабина 13,9 9,0
240 мг гемцитабина + 20 мг/кг ΏΜΧΑΑ > 17 > 12
- 11 008056
Периоды удвоения объемов Ρ8Ν1 (дни)
Гемцитабин плюс ΏΜΧΆΆ
Обработка Медиана Обработ. - контрольная
Контроль 3,2
20 мг/кг ΏΜΧΑΑ 3,6 0,4
240 мг/кг гемцитабина 9,7 7,5
Обработка Медиана Обработ. - контрольная
240 мг гемцитабина + 20 мг/кг ϋΜΧΑΑ 15,4 12,2
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТНИЯ

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТНИЯ
    1. Способ лечения рака, который включает введение млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества ΏΜΧΑΑ, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее сложного эфира и одновременно или последовательно введение эффективного количества соединения, выбираемого из ингибиторов топоизомеразы I и гемцитабина.
  2. 2. Способ по п.1, где в качестве соединения, выбираемого из ингибиторов топоизомеразы I, используют иринотекан.
  3. 3. Способ лечения рака, который включает введение млекопитающему, включая человека, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества ΏΜΧΑΑ, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее сложного эфира и одновременно или последовательно введение эффективного количества соединения, выбираемого из 5-фторурацила и доксорубицина, в отсутствие антитела.
  4. 4. Способ по любому из пп.1-3, где ΏΜΧΑΑ, или ее фармацевтически приемлемую соль, или ее сложный эфир и соединение вводят в потенцирующем соотношении.
  5. 5. Применение ΏΜΧΑΑ, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее сложного эфира в производстве лекарственного средства для одновременного или последовательного введения с соединением, выбираемым из ингибиторов топоизомеразы I и гемцитабина, при лечении рака.
  6. 6. Применение по п.5, где соединение, выбираемое из ингибиторов топоизомеразы I, представлено иринотеканом.
  7. 7. Применение ΏΜΧΑΑ, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее сложного эфира в производстве лекарственного средства для одновременного или последовательного введения с соединением, выбираемым из 5-фторурацила и доксорубицина, в отсутствие антитела, при лечении рака.
  8. 8. Применение соединения, выбранного из ингибиторов топоизомеразы I и гемцитабина, в производстве лекарственного средства для одновременного или последовательного введения с ΏΜΧΑΑ, или ее фармацевтически приемлемой солью, или ее сложным эфиром, при лечении рака.
  9. 9. Применение по п.8, где соединение, выбранное из ингибиторов топоизомеразы I, представлено иринотеканом.
  10. 10. Применение соединения, выбранного из 5-фторурацила и доксорубицина, в отсутствие антитела, в производстве лекарственного средства для одновременного или последовательного введения с ΏΜΧΑΑ, или ее фармацевтически приемлемой солью, или ее сложным эфиром, при лечении рака.
  11. 11. Применение по любому из пп.5-10, где ΏΜΧΑΑ, или ее фармацевтически приемлемая соль, или ее сложный эфир и соединение присутствуют в потенцирующем соотношении.
  12. 12. Комбинация ΏΜΧΑΑ, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее сложного эфира и соединения, выбранного из ингибиторов топоизомеразы I и гемцитабина.
  13. 13. Комбинация по п.12, где соединение, выбранное из ингибиторов топоизомеразы I, представлено иринотеканом.
  14. 14. Комбинация ΏΜΧΑΑ, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее сложного эфира и соединения, выбранного из 5-фторурацила и доксорубицина, в отсутствие антитела.
  15. 15. Комбинация по любому из пп.12-14, где ΏΜΧΑΑ, или ее фармацевтически приемлемая соль, или ее сложный эфир и соединение присутствуют в потенцирующем соотношении.
  16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию из ΏΜΧΑΑ, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее сложного эфира и соединения, выбираемого из ингибиторов топоизомеразы I и гемцитабина, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.16, где в качестве соединения, выбранного из ингибиторов топоизомеразы I, она содержит иринотекан.
  18. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию из ΏΜΧΑΑ, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее сложного эфира и соединения, выбранного из 5-фторурацила и доксорубицина, в отсутствие антитела, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
  19. 19. Фармацевтическая композиция по любому из пп.16-18, где композиция адаптирована для внут
    - 12 008056 ривенного введения.
  20. 20. Фармацевтическая композиция по любому из пп.16-19, где ΏΜΧΆΆ, или ее фармацевтически приемлемая соль, или ее сложный эфир и соединение присутствуют в потенцирующем соотношении.
  21. 21. Способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение комбинации ΏΜΧΆΆ, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее сложного эфира и соединения, выбираемого из ингибиторов топоизомеразы I и гемцитабина, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
  22. 22. Способ по п.21, в котором в качестве соединения, выбираемого из ингибиторов топоизомеразы I, используют иринотекан.
  23. 23. Способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение комбинации ΏΜΧΆΆ, или ее фармацевтически приемлемой соли, или ее сложного эфира и соединения, выбираемого из 5-фторурацила и доксорубицина, в отсутствие антитела, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
  24. 24. Способ по любому из пп.21-23, в котором ΏΜΧΆΆ, или ее фармацевтически приемлемая соль, или ее сложный эфир и соединение присутствуют в потенцирующем соотношении.
  25. 25. Набор, содержащий в ассоциации для раздельного введения ΏΜΧΆΆ, или ее фармацевтически приемлемую соль, или ее сложный эфир и соединение, выбранное из ингибиторов топоизомеразы I и гемцитабина.
  26. 26. Набор по п.25, где соединение, выбранное из ингибиторов топоизомеразы I, представлено иринотеканом.
  27. 27. Набор, содержащий в ассоциации для раздельного введения ΏΜΧΆΆ, или ее фармацевтически приемлемую соль, или ее сложный эфир и соединение, выбранное из 5-фторурацила и доксорубицина, в отсутствие антитела.
  28. 28. Набор по любому из пп.25-27, где ΏΜΧΆΆ, или ее фармацевтически приемлемая соль, или ее сложный эфир и соединение присутствуют в потенцирующем соотношении.
EA200400370A 2001-09-03 2002-09-03 Противораковые комбинации EA008056B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0121285.1A GB0121285D0 (en) 2001-09-03 2001-09-03 Anti-cancer combinations
PCT/GB2002/004025 WO2003020259A2 (en) 2001-09-03 2002-09-03 Combinations of dmxaa and other anti-cancer agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400370A1 EA200400370A1 (ru) 2004-08-26
EA008056B1 true EA008056B1 (ru) 2007-02-27

Family

ID=9921418

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801611A EA200801611A1 (ru) 2001-09-03 2002-09-03 Противораковые комбинации
EA200601118A EA010857B1 (ru) 2001-09-03 2002-09-03 Способ лечения рака, применение dmxaa в противораковых комбинациях, способ их получения и набор
EA200400370A EA008056B1 (ru) 2001-09-03 2002-09-03 Противораковые комбинации

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801611A EA200801611A1 (ru) 2001-09-03 2002-09-03 Противораковые комбинации
EA200601118A EA010857B1 (ru) 2001-09-03 2002-09-03 Способ лечения рака, применение dmxaa в противораковых комбинациях, способ их получения и набор

Country Status (23)

Country Link
US (6) US7863322B2 (ru)
EP (3) EP1759694A3 (ru)
JP (3) JP2005509599A (ru)
CN (5) CN1994287A (ru)
AT (1) ATE415963T1 (ru)
AU (1) AU2002324143B2 (ru)
BR (1) BR0212258A (ru)
CA (1) CA2458459A1 (ru)
CY (1) CY1110426T1 (ru)
DE (1) DE60230159D1 (ru)
DK (1) DK1423105T3 (ru)
EA (3) EA200801611A1 (ru)
ES (1) ES2321283T3 (ru)
GB (1) GB0121285D0 (ru)
IL (1) IL160178A0 (ru)
IS (1) IS7144A (ru)
MX (1) MXPA04002004A (ru)
NO (1) NO20040591L (ru)
NZ (5) NZ531045A (ru)
PT (1) PT1423105E (ru)
SI (1) SI1423105T1 (ru)
WO (1) WO2003020259A2 (ru)
ZA (1) ZA200401078B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2619335C2 (ru) * 2012-01-20 2017-05-15 Исофол Медикал Аб Тетрагидрофолаты в комбинации с ингибиторами egfr

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY164077A (en) 1999-05-13 2017-11-30 Pharma Mar Sa Compositions and uses of et743 for treating cancer
ES2265948T3 (es) * 1999-06-14 2007-03-01 Cancer Research Technology Limited Terapia para el cancer.
MXPA02011319A (es) 2000-05-15 2003-06-06 Pharma Mar Sa Analogos antitumorales de ecteinascidina 743.
JP2004505047A (ja) 2000-07-28 2004-02-19 キャンサー・リサーチ・テクノロジー・リミテッド 複合治療による癌治療
GB0121285D0 (en) 2001-09-03 2001-10-24 Cancer Res Ventures Ltd Anti-cancer combinations
GB0202544D0 (en) 2002-02-04 2002-03-20 Pharma Mar Sa The synthesis of naturally occuring ecteinascidins and related compounds
GB2386836B (en) * 2002-03-22 2006-07-26 Cancer Res Ventures Ltd Anti-cancer combinations
GB2394658A (en) 2002-11-01 2004-05-05 Cancer Rec Tech Ltd Oral anti-cancer composition
GB0321999D0 (en) * 2003-09-19 2003-10-22 Cancer Rec Tech Ltd Anti-cancer combinations
DE602004016376D1 (de) 2003-11-13 2008-10-16 Pharma Mar Sau Kombination von et-743 mit 5-fluorouracil pro-drugs zur behandlung von krebs
EP1658848B1 (en) 2004-10-29 2007-08-01 Pharma Mar S.A., Sociedad Unipersonal Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide
GB0517387D0 (en) * 2005-08-26 2005-10-05 Antisoma Res Ltd Combinations for the treatment of cancer
CA2620436A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Antisoma Plc Combinations comprising dmxaa for the treatment of cancer
GB0522082D0 (en) 2005-10-31 2005-12-07 Pharma Mar Sa Formulations
GB0625283D0 (en) * 2006-12-19 2007-01-24 Cyclacel Ltd Combination
WO2009076170A2 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Novartis Ag Combinations of therapeutic agents for treating cancer
CN101279967B (zh) * 2008-05-29 2010-11-10 武汉远大制药集团有限公司 一种治疗癌症的三甲基呫吨酮-4-乙酸药物组合物及其用途
PE20110435A1 (es) 2008-08-25 2011-07-20 Amplimmune Inc Composiciones antagonistas del pd-1
US20100068302A1 (en) * 2008-09-17 2010-03-18 Traslational Cancer Drugs Pharma, S.L. Methods and compositions for the treatment of cancer
US20120129895A1 (en) * 2009-08-11 2012-05-24 Colleen Conway Methods of treatment
DK3327148T3 (da) 2010-06-18 2021-04-12 Myriad Genetics Inc Fremgangsmåder til forudsigelse af status for brca1- og brca2-gener i en cancercelle
AU2011293635B2 (en) 2010-08-24 2015-11-26 Children's Medical Center Corporation Methods for predicting anti-cancer response
CN105906602B (zh) * 2011-05-16 2018-07-10 杭州民生药物研究院有限公司 2-(5,6-二甲基呫吨酮-4-基)-乙酸衍生物的制备方法
JP6117194B2 (ja) 2011-06-17 2017-04-19 ミリアド・ジェネティックス・インコーポレイテッド アレル不均衡を評価するための方法および材料
WO2013096843A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Myriad Genetics, Inc. Methods and materials for assessing loss of heterozygosity
WO2013130347A1 (en) 2012-02-23 2013-09-06 The Children's Hospital Corporation Methods for predicting anti-cancer response
EP2859118B1 (en) 2012-06-07 2017-11-22 Institut Curie Methods for detecting inactivation of the homologous recombination pathway (brca1/2) in human tumors
US10308986B2 (en) 2013-03-14 2019-06-04 Children's Medical Center Corporation Cancer diagnosis, treatment selection and treatment
US20140363521A1 (en) 2013-04-05 2014-12-11 Myriad Genetics, Inc. Methods and materials for assessing homologous recombination deficiency
WO2014169067A1 (en) * 2013-04-09 2014-10-16 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Compositions for improving outcomes of liposomal chemotherapy
US20160287623A1 (en) * 2013-11-19 2016-10-06 The University Of Chicago Use of sting agonist as cancer treatment
ES2909899T3 (es) 2013-12-09 2022-05-10 Inst Curie Métodos para detectar inactivación de la ruta de recombinación homóloga (BRCA1/2) en tumores humanos
WO2016025958A1 (en) 2014-08-15 2016-02-18 Myriad Genetics, Inc. Methods and materials for assessing homologous recombination deficiency
EP4141127A1 (en) 2021-08-30 2023-03-01 Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs Universitätsklinik Köln Method for assessing homologous recombination deficiency in ovarian cancer cells
CN115282140B (zh) * 2022-02-07 2024-03-08 南京市儿童医院 Aki治疗剂及dmxaa在制备该治疗剂中的应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994023753A1 (en) * 1993-04-20 1994-10-27 Cancer Research Campaign Technology Limited Cancer therapy, using antibody conjugates, in combination with a vasoactive agent
US20010027210A1 (en) * 2000-03-03 2001-10-04 Wilson William R. Combination therapy for cancer
WO2002009700A1 (en) * 2000-07-28 2002-02-07 Cancer Research Technology Limited Cancer treatment by combination therapy

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2015265A1 (de) 1969-03-29 1970-10-08 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd., Osaka (Japan) Arylalkansäuren und Verfahren zu deren Herstellung
US3655470A (en) 1969-03-29 1972-04-11 Toa Gosei Chem Ind Process for the production of a foamed thermoplastic resin sheet
US4565806A (en) * 1981-08-18 1986-01-21 Setaelae Kai M E Composition and method for rational treatment of cancer
FR2516922A1 (fr) 1981-11-25 1983-05-27 Lipha Acides (oxo-4-4h-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et derives, preparation et medicament les contenant
ATE92499T1 (de) * 1984-12-04 1993-08-15 Lilly Co Eli Tumorbehandlung bei saeugetieren.
US4704355A (en) 1985-03-27 1987-11-03 New Horizons Diagnostics Corporation Assay utilizing ATP encapsulated within liposome particles
JP2672101B2 (ja) 1986-12-23 1997-11-05 ディーエフシー ニュージーランド リミテッド キサンテノン−４−酢酸誘導体
US5281620A (en) 1986-12-23 1994-01-25 Cancer Research Campaign Technology Limited Compounds having antitumor and antibacterial properties
JPH01193227A (ja) 1988-01-29 1989-08-03 Res Dev Corp Of Japan 癌免疫療法補助剤
US5126129A (en) 1988-05-23 1992-06-30 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health & Human Services Cancer therapy using interleukin-2 and flavone compounds
US5075287A (en) 1989-03-03 1991-12-24 Nisshin Oil Mills, Inc. Muramyl peptide derivatives and immunoregulating compositions containing them
AU6501390A (en) 1989-09-21 1991-04-18 Synergen, Inc. Method for transporting compositions across the blood brain barrier
US5250296A (en) 1990-11-29 1993-10-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Immunostimulant agent containing interleukin-2 and 5'-deoxy-5-fluorouridine
EP0551200A1 (en) 1992-01-07 1993-07-14 National University Of Singapore Protein phosphatase inhibitors for use in therapy
CA2086874E (en) 1992-08-03 2000-01-04 Renzo Mauro Canetta Methods for administration of taxol
GB9320484D0 (en) 1993-10-05 1993-11-24 Wellcome Found Pharmaceutical combinations
DE4417742A1 (de) * 1994-05-20 1995-11-23 Bayer Ag Nicht-systemische Bekämpfung von Parasiten
US5620875A (en) 1995-02-17 1997-04-15 University Of Portland Transfer of taxol from yew tree cuttings into a culture medium over time
AU5688596A (en) 1995-04-13 1996-10-30 Deutsche Om Arzneimittel Gmbh Anti-cd14 antibodies for use in the induction of il-10 secre tion
AU5857296A (en) 1995-05-17 1996-11-29 Eli Lilly And Company Use of leukotriene antagonists for alzheimer's disease
JPH0940690A (ja) 1995-05-23 1997-02-10 Yutaka Sashita ステロイド配糖体及びこれを有効成分とする医薬
WO1997004761A1 (en) 1995-07-28 1997-02-13 Trustees Of Boston University Methods and compositions for treating cell proliferative disorders
US5977077A (en) 1995-08-28 1999-11-02 Interlab Corporation Xanthone analogs for the treatment of infectious diseases
US5863904A (en) 1995-09-26 1999-01-26 The University Of Michigan Methods for treating cancers and restenosis with P21
US5817684A (en) 1996-12-13 1998-10-06 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists for use in the treatment or inhibition of cerebral focal stroke
WO1998025600A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists for treatment or inhibition of gout
UA47505C2 (ru) 1996-12-13 2002-07-15 Елі Ліллі Енд Компані Способ лечения плоскоклеточного рака ротовой полости с помощью антагонистов лейкотриена
WO1998040088A1 (en) 1997-03-11 1998-09-17 Les Laboratoires Aeterna Inc. Compositions for treating tumors containing shark cartilage extracts and anti-neoplastic agents
US5914340A (en) 1997-03-21 1999-06-22 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists useful for treating dermatoses
HUP9904672A2 (hu) 1997-03-21 2000-05-28 Eli Lilly And Co. Szájüregi laphámrák ellen alkalmazható leukotrién antagonisták
AU6450898A (en) 1997-03-21 1998-10-20 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists useful for treating cerebral focal stroke
AU6572298A (en) 1997-03-21 1998-10-20 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists useful for treating ischemia reperfusion injury
AU6450498A (en) 1997-03-21 1998-10-20 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists useful for treating gout
AU6764798A (en) 1997-03-21 1998-10-20 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists useful for treating cystic fibrosis
US5998454A (en) 1997-03-21 1999-12-07 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists useful for treating iritis
AU6570798A (en) 1997-03-21 1998-10-20 Eli Lilly And Company Leukotriene antagonists useful for treating gingivitis
DE19721211A1 (de) 1997-05-21 1998-11-26 Lindner Sen Wolfgang Dr Med Kombination von antientzündlichen Wirkstoffen mit immunstimulierenden Agentien und zytotoxischen Agentien zur Behandlung von Tumoren
WO2000010600A2 (en) 1998-08-24 2000-03-02 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Activation and protection of t-cells (cd4+ and cd8+) using an h¿2? receptor agonist and other t-cell activating agents
JP2002524481A (ja) 1998-09-10 2002-08-06 ジェネーラ・コーポレーション 他の抗癌剤または理学療法と組み合わせたスクアラミンを使用する癌腫の処置
AUPP609198A0 (en) 1998-09-22 1998-10-15 Curtin University Of Technology Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments
US6174873B1 (en) 1998-11-04 2001-01-16 Supergen, Inc. Oral administration of adenosine analogs
GB9903404D0 (en) 1999-02-16 1999-04-07 Angiogene Pharm Ltd Methods of treatment and compositions useful for the treatment of diseases involving angiogenesis
DK1033364T3 (da) 1999-03-01 2005-06-06 Pfizer Prod Inc Cyanholdige oxamidsyrer og -derivater som thyroideareceptorligander
ES2265948T3 (es) 1999-06-14 2007-03-01 Cancer Research Technology Limited Terapia para el cancer.
US6806257B1 (en) 1999-10-20 2004-10-19 Board Of Trustees Of Southern Illinois University Flavones as inducible nitric oxide synthase inhibitors, cyclooxygenase-2 inhibitors and potassium channel activators
WO2001034198A2 (en) 1999-11-11 2001-05-17 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
IL148579A0 (en) 1999-11-11 2002-09-12 Lilly Co Eli Oncolytic combinations for the treatment of cancer
CA2390789A1 (en) 1999-11-11 2001-05-17 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
AU1916501A (en) 1999-11-11 2001-06-06 Eli Lilly And Company Oncolytic combinations for the treatment of cancer
JP2003522790A (ja) 2000-02-17 2003-07-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｃｏｘ−２選択的阻害薬を用いた前立腺癌の治療または予防
GB0121285D0 (en) 2001-09-03 2001-10-24 Cancer Res Ventures Ltd Anti-cancer combinations
GB2386836B (en) 2002-03-22 2006-07-26 Cancer Res Ventures Ltd Anti-cancer combinations
GB2394658A (en) 2002-11-01 2004-05-05 Cancer Rec Tech Ltd Oral anti-cancer composition
GB0321999D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Cancer Rec Tech Ltd Anti-cancer combinations
GT200500186A (es) * 2004-07-07 2006-03-02 Regimenes anticonceptivos con antagonistas del receptor de progesterona y kits
GB0517387D0 (en) 2005-08-26 2005-10-05 Antisoma Res Ltd Combinations for the treatment of cancer
CA2620436A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Antisoma Plc Combinations comprising dmxaa for the treatment of cancer
US20100286254A1 (en) 2007-10-23 2010-11-11 Antisoma Research Limited Crystalline forms of dmxaa sodium salt

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994023753A1 (en) * 1993-04-20 1994-10-27 Cancer Research Campaign Technology Limited Cancer therapy, using antibody conjugates, in combination with a vasoactive agent
US20010027210A1 (en) * 2000-03-03 2001-10-04 Wilson William R. Combination therapy for cancer
WO2002009700A1 (en) * 2000-07-28 2002-02-07 Cancer Research Technology Limited Cancer treatment by combination therapy

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HILL, S.A.; SAMPSON, L.E.; CHAPLIN, D.A.: "Anti-vascular approaches to solid tumour therapy: Evaluation of vinblastine and flavone acetic acid". INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER, vol. 63, no. 1, 1995, pages 119-123, XP009003224, abstract, page 123, column 2, paragraph 2 *
REWCASTLE, G.W.; ATWELL, G.J.; ZHUANG, L.; BAGULEY, B.C.; DENNY, W.A.: "Potential Antitumour Agents. 61. Structure-Activity Relationships for in Vivo Colon 38 Activity among Disubstituted 9-Oxo-9H-xanthene-4-acetic acids". JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 34, no. 1, 1991, pages 217-222, XP002226304, cited in the application, abstract *
SIEMANN, D.W.; MERCER, E.; LEPLER, S.; ROJIANI, A.M.: "Vascular targetting Agents Enhance Chemotherapeutic Agent Activities in Solid Tumour Therapy". INTERNATION JOURNAL OF CANCER, vol. 99, 2002, pages 1-6, XP002226322, abstract *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2619335C2 (ru) * 2012-01-20 2017-05-15 Исофол Медикал Аб Тетрагидрофолаты в комбинации с ингибиторами egfr

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04002004A (es) 2005-02-17
EP2236134A1 (en) 2010-10-06
US7868040B2 (en) 2011-01-11
DK1423105T3 (da) 2009-03-30
EP1759694A3 (en) 2009-02-18
ZA200401078B (en) 2005-04-15
EP1759694A2 (en) 2007-03-07
WO2003020259A2 (en) 2003-03-13
CN101607087A (zh) 2009-12-23
NZ554093A (en) 2008-07-31
EA010857B1 (ru) 2008-12-30
CA2458459A1 (en) 2003-03-13
US7868039B2 (en) 2011-01-11
CN1994287A (zh) 2007-07-11
US7863322B2 (en) 2011-01-04
DE60230159D1 (de) 2009-01-15
NZ531045A (en) 2006-08-31
PT1423105E (pt) 2009-03-09
EP1423105B1 (en) 2008-12-03
NO20040591L (no) 2004-04-30
WO2003020259A3 (en) 2003-04-17
AU2002324143B2 (en) 2007-09-13
IL160178A0 (en) 2004-07-25
JP2005509599A (ja) 2005-04-14
EA200601118A1 (ru) 2006-12-29
US20080070847A1 (en) 2008-03-20
GB0121285D0 (en) 2001-10-24
US20080070848A1 (en) 2008-03-20
EP1423105A2 (en) 2004-06-02
EA200400370A1 (ru) 2004-08-26
JP2009263371A (ja) 2009-11-12
NZ576925A (en) 2010-07-30
US20070060637A1 (en) 2007-03-15
CN101596187A (zh) 2009-12-09
EP1423105B9 (en) 2009-08-12
BR0212258A (pt) 2004-10-19
ATE415963T1 (de) 2008-12-15
CN1708296A (zh) 2005-12-14
ES2321283T3 (es) 2009-06-04
JP2010270124A (ja) 2010-12-02
US20040204480A1 (en) 2004-10-14
SI1423105T1 (sl) 2009-08-31
NZ567456A (en) 2009-08-28
NZ546573A (en) 2007-05-31
US7863321B2 (en) 2011-01-04
US7863320B2 (en) 2011-01-04
CN100536840C (zh) 2009-09-09
CY1110426T1 (el) 2015-04-29
EA200801611A1 (ru) 2009-06-30
US20080070886A1 (en) 2008-03-20
IS7144A (is) 2004-02-06
US20080070849A1 (en) 2008-03-20
CN101596186A (zh) 2009-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008056B1 (ru) Противораковые комбинации
RU2767664C2 (ru) Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом
AU2002324143A1 (en) Combinations of dxmaa and other anti-cancer agents
EP1323423B1 (en) Combined preparation comprising a morpholinyl anthracycline derivative and a topoisomerase II inhibitor
EA006316B1 (ru) Комбинация, включающая комбретастатин и противораковые средства
EP2307003A2 (en) Combination therapy with pm00104 and another antitumor agent
HRP20030382A2 (en) A combination comprising camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer
AU2007202083B2 (en) Anti-Cancer Combinations
EP1200099A1 (en) Synergistic composition comprising daunorubicin derivatives and antimetabolite compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU