JP2005509599A - 抗癌組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
[実施例]
化合物:
Aukland Cancer Society Research Centreで合成したDMXAAの原液は、リン酸緩衝生理食塩液中で調製し、遮光して、凍結保存した。シスプラチン(Sigma Chemical Co.,ミズーリ州セントルイス)は0.9%生理食塩液に溶解した。カルボプラチンおよび5−フルオロウラシル(Bristol Myers Squibb、Sermonita、イタリア)並びにシクロホスファミド(Mead Johnson Oncology Products、ニュージャージー州プリンストン)の原液は滅菌水で稀釈した。ドキソルビシン(Farmitalia Carlo Erba Pty Ltd,クレイトンノース、オーストラリア)、エトポシドおよびビンクリスチン(Bristol−Myers Squibb、Sermonita、イタリア)は、0.9%の生理食塩液を使用して稀釈した。全ての化合物は、0.01ml/体重1gの量を腹腔内注射によってマウスに投与した。
マウス乳癌MDAH−Mca−4腫瘍は、第6移植世代で液体窒素中で保存したストックから増殖させた。腫瘍(使用時には第8移植世代)は20μlの細胞懸濁液(7mgの濃縮細胞)から増殖させ、雌C3H/HeNマウス(処理時22〜25g)の右腓腹筋に筋肉内接種した。マウスは、腫瘍+脚の径が10〜11mm(0.5〜0.7gの腫瘍)に達したとき開始した治療群に無作為に割り付けた。
予測したMTD(パイロット実験または文献から推定した最大耐用量)まで1.33倍ずつ増加した容量範囲の化学療法剤でマウスを治療した。毒性は、治療の4日後に測定した死亡率および体重低下として評価した。瀕死状態の動物は実験を終了にし、分析では薬剤による死亡として処理した。腫瘍を有する脚の径は、治療後週3回測定した。抗腫瘍作用は、治療群および対照群について13mm(1.5gの腫瘍)のエンドポイントに達する時間の差として規定される腫瘍増殖遅延から評価した。治療の120日後に動物に明らかな腫瘍が認められない場合には、応答は治癒と分類した。腫瘍増殖阻止の統計学的有意さは、治療群間の差のp−値を評価するためのダネット検定を用いた、Windows用SASを使用したANOVAによって試験した。治癒(治療後120日を越えても腫瘍が認められない)の実質的な数を用いた実験では、統計学的有意さはWindows用のSASを使用したクラスカル・ワリスノンパラメトリック分散分析によって試験し、治療群と対照群の差は、Sigmastat v2.0を使用したDunn’s検定によって試験した。用量−応答曲線の勾配および標準誤差は、Sigmastatを使用した直線回帰によって求め、DMF(用量調節因子)はDMXAAを併用した場合の勾配/DMXAAを併用しない場合の勾配として算出した。
腫瘍血流は、薬物治療から種々の経過時間に静脈内投与した蛍光潅流マーカーHoechst 33342(8mg/mlの生理食塩液溶液)を使用して評価した。マウスを2分後に犠牲にし、凍結切片(14μm)を各腫瘍の遠位、中心および近位領域から調製した。UV−1Aフィルターブロック(励起365nm、バリアフィルター400nmおよびダイクロイックミラー400nm)を使用したNikon落射蛍光顕微鏡を用いて10倍で切片を調査した。染色点のスコアリングのために81スクエア(100×100μm)のグリッドを使用した。周辺領域と(潅流が十分でない)中心領域の偏りを回避するために、各切片の全領域をスコアリングした。正常な組織は除外したが、壊死領域は対象とした。スチューデントのt−検定(Sigma Stat、バージョン−2.0、Jandel Scientific Limited)を使用して群間の差を有意さについて処理した。
MDAH−Mca−4腫瘍(0.5〜0.7g)を有する雌C3H/HeNマウスにカルボプラチン(316μmol/kg)、DMXAA(80μmol/kg)を腹腔内に注射するか、または同じ用量のカルボプラチンおよびDMXAAを同時に投与した。種々の経過時に、麻酔したマウスの後眼窩静脈叢からヘパリン処理した試験管に採血し、遠心分離によって血漿を分離した。腫瘍を速やかに切開し、−80℃で凍結した。2〜5匹のマウスからなる群を各経過時点に使用した。
血漿および腫瘍中の白金濃度は以下の以前に報告されたICP−MS方法を使用して測定した。腫瘍は重量を測定し、70%の硝酸(Riedel−de−Haen、Seelze、ドイツ)の1mlを含有する15mlのスクリューキャップ付き試験管に入れ、室温において終夜放置した。翌日、ドラフトチャンバにおいた、砂を入れた電気式フライパン中で90℃において2時間腫瘍を消化した。冷却後、溶解化した腫瘍組織を、Milli−Q水を使用して10mlの容量フラスコで容量を合わせ、ICP−MSに導入した。血漿は、血漿タンパク質をメタノール沈殿させることによって分析用に調製した。血漿を等容量の氷冷メタノールに添加し、混合して、−20℃において18時間放置した。試料を遠心分離し、少量の上清を0.1%の硝酸で稀釈(1:40)してから、ICP−MSに導入した。
血漿中のDMXAA濃度は、以下のように測定した。少量の血漿(50μl)を1mlの氷冷したアセトニトリル:メタノール(3:1v/v)で処理し、遠心分離し、得られた上清を、Speed−Vac溶媒濃縮器(Savant Instruments,ニューヨーク)を使用して留去した。残渣を10mMの酢酸アンモニウム緩衝液(pH5)の200μlに溶解し、25μlを、ダイオードアレイ検出器(278nm)および蛍光検出器を備えたHP1100システムを使用したHPLCで分析した。使用したカラムは、3.2mm×150mm C8 5μmカラム(Alltima Associates Inc.イリノイ州デアフィールド)で、流速は0.7ml/分であり、移動相は16%アセトニトリル(v/v)の10mM酢酸アンモニウム緩衝液(pH5)であった。DMXAAの保持時間は7.3分であった。対照血漿の上昇は、0.1〜100μMにおけるアッセイの直線性(r2=0.999)を示した。アッセイ内およびアッセイ間精度および正確さにより、変動係数は<7%であり、平均回収率は70%であった。蛍光による検出感度の下限(シグナル:ノイズ比は3)は0.1μMであった。
薬物動態データのモデル化は、ModelMakerバージョン4.0(Cherwll Scientific Limited,The Magdalen Center,Oxford Science Park,Oxford OX4 4GA,英国)を使用して実施した。以下の薬物動態パラメーターを使用した。Kabsは中心コンパートメント内の1次吸収速度定数、Clは全身クリアランス、Clinterはコンパートメント間のクリアランス、Vdは中心コンパートメントのみかけの分布体積、Vd2は第2のコンパートメントのみかけの分布体積、Kmはミカエリス・メンテン定数、Vmaxは理論的な最大速度、AUCは濃度−時間曲線下面積である。全ての化合物について、投与した用量は全て中心コンパートメントに達したと仮定した(すなわち、バイオアベイラビリティ100%)。曲線全体を比較し、F検定を使用して治療群間の差を検定し、この差が有意である場合には(すなわち、p?0.05)、両群の個々のモデルパラメーター各々の推定値を、両側t−検定を使用して検定した。血漿および腫瘍中の遊離および総白金濃度は、薬物動態が直線であると仮定して、1コンパートメントオープンモデルを当てはめた。DMXAAの血漿濃度は、飽和(ミカエリス・メンテン)排泄動態の1コンパートメントオープンモデルを使用して当てはめた。
MDAH−Mca−4腫瘍に対するDMXAA+化学療法剤の作用 DMXAA/細胞毒性薬剤の組み合わせの抗腫瘍作用および宿主毒性は、毒性限界まで化学療法剤の用量を変更し、一定のDMXAA用量(80μmol/kg、約MTDの80%)を同時投与し、図1に例示するように、その後の腫瘍増殖遅延を評価することによって評価した。検討した7つの薬剤のうち、4つ(ドキソルビシン、5−フルオロウラシル、シクロホスファミドおよびシスプラチン)は、用量応答関係によって示されるようにこの腫瘍に対してかなりの作用を示し、(表1に記録する)MTDでは直線回帰による有意な勾配および約10日のかなり有意な増殖遅延を提供した。他の3つの化合物(カルボプラチン、エトポシドおよびビンクリスチン)は本質的に不活性であり、個々の治療群は有意な作用を示さなかった(しかし、カルボプラチンは直線回帰によって弱い正の用量応答を示した)。
薬物動態的な相互作用がDMXAAとカルボプラチンの相乗的治療相互作用の基礎となるかどうかを推定するための研究を実施した。この研究は、治療についての研究と同じサイズのMDAH−Mca−4腫瘍を有するC3Hマウスにおいて実施した。カルボプラチン(316μmol/kg、i.p.)の投与後の血漿からのPtのクリアランス(除タンパク質後、ICP−MSによって測定)は2相性であり、DMXAAの同時投与による影響を受けなかった(図2)。腫瘍中の総Ptも2相性の動態を示し、DMXAAの同時投与による影響を受けなかった。DMXAAの影響がないのは、直線の薬物動態の2コンパートメントオープンモデルとして腫瘍の薬物動態を用いて血漿をモデル化することによって確認し、表2のモデルのパラメーターを提供し、DMXAAの有意な影響がないことを示した。
雌MF1ヌードマウスの右側横腹に5×106細胞を皮下注射することによって、ヒト腫瘍異種移植片(PSN1)を樹立した。PSN1は膵臓癌である。治療前に、腫瘍を直径6〜8mmまで増殖させた(約0.15cm3の体積)。治療日に各群の平均体積が統計学的に差がないような方法で治療群を無作為に割り付けた。DMXAAおよびゲムシタビン(Eli Lilly&Company、インディアナ)を生理食塩液で稀釈し、側方の尾静脈を介して、腫瘍を有するヌードマウスに静脈内注射した。組み合わせ治療のために、2箇所の側方の尾静脈に逐次的に注射することによって2つの薬剤を投与した。対照マウスは治療しなかった。
以下の表は、カラムに見出し「中央値」、DMXAAを併用したゲムシタビンまたはDMXAAを併用しないゲムシタビンで治療したPSN1膵臓癌異種移植片の腫瘍体積が3倍になる時間の中央値を示す。列の見出し「治療−対照」は、治療群の3倍になる時間マイナス対照群の3倍になる時間、すなわち、未治療の腫瘍を上回る薬剤または薬剤併用の利点を示す。
Claims (30)
- 癌を治療する方法であって、治療を必要としているヒトを含む哺乳類に有効量のDMXAAまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを投与するステップと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される有効量の化合物を同時または逐次的に投与するステップとを含む方法。
- 前記DMXAAまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とを、増強作用が生じる比率で投与する請求項1に記載の方法。
- 前記DMXAAまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とを同時に投与する請求項1または2に記載の方法。
- 前記DMXAAまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物を逐次的に投与する請求項1または2に記載の方法。
- 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択される化合物である請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である請求項5に記載の方法。
- 癌を治療するための、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物を同時または逐次投与するための医薬品を製造するためのDMXAAまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの使用。
- 癌を治療するための、DMXAAまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと同時または逐次投与するための医薬品を製造するための白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物の使用。
- 前記DMXAAまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とが、増強作用を示す比率で存在する請求項7または8に記載の使用。
- 前記DMXAAまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とを同時に投与する請求項7〜9のいずれかに記載の使用。
- 前記DMXAAまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とを逐次的に投与する請求項7〜9のいずれかに記載の使用。
- 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択される化合物である請求項7〜11のいずれかに記載の使用。
- 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である請求項12に記載の使用。
- DMXAAまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせ。
- 前記DMXAAまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とが、増強作用を示す比率で存在する請求項14に記載の組み合わせ。
- 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択される化合物である請求項14または15に記載の組み合わせ。
- 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である請求項16に記載の組み合わせ。
- DMXAAまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせを、1つ以上の薬学的に許容可能な担体と関連させて含む医薬製剤。
- 前記製剤が静脈内投与用に適用される請求項18に記載の医薬製剤。
- 前記DMXAAまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とが、増強作用を示す比率で存在する請求項18または19に記載の医薬製剤。
- 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択される化合物である請求項18〜20のいずれかに記載の医薬製剤。
- 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である請求項21に記載の医薬製剤。
- DMXAAまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物との組み合わせに、1つ以上の薬学的に許容可能な担体を関連させるステップを含む、医薬製剤の調製方法。
- 前記DMXAAまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とが、増強作用を示す比率で存在する請求項23に記載の方法。
- 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択される化合物である請求項23または24に記載の方法。
- 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である請求項25に記載の方法。
- DMXAAまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される化合物とを、別個に投与するために関連して含むキット。
- 前記DMXAAまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルと、白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物とが、増強作用を示す比率で存在する請求項27に記載のキット。
- 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシンおよびイリノテカンから選択される化合物である請求項27または28に記載のキット。
- 白金化合物、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、アントラサイクリン、トポイソメラーゼI阻害剤、代謝拮抗剤およびトポイソメラーゼII阻害剤から選択される前記化合物が、カルボプラチン、ゲムシタビン、シスプラチン、5−フルオロウラシル、シクロホスファミド、エトポシド、ビンクリスチンおよびドキソルビシンから選択される化合物である請求項29に記載のキット。
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