MXPA04002004A

MXPA04002004A - Combinaciones anti-cancer.

Info

Publication number: MXPA04002004A
Application number: MXPA04002004A
Authority: MX
Inventors: Gae Siim Bronwyn
Original assignee: Cancer Rec Tech Ltd
Priority date: 2001-09-03
Filing date: 2002-09-03
Publication date: 2005-02-17
Also published as: EP2236134A1; US7868040B2; DK1423105T3; EP1759694A3; ZA200401078B; EP1759694A2; WO2003020259A2; CN101607087A; NZ554093A; EA010857B1; CA2458459A1; US7868039B2; CN1994287A; US7863322B2; DE60230159D1; NZ531045A; PT1423105E; EP1423105B1; NO20040591L; WO2003020259A3

Abstract

La presente invencion se refiere a combinaciones sinergisticas del compuesto de acido 5,6-dimetilxantanona-4-acetico (DMXAA) y un compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilacion, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, que tienen actividad antitumoral; mas particularmente, la invencion se refiere al uso de dichas combinaciones en el tratamiento del cancer y a composiciones farmaceuticas que contienen dichas combinaciones.

Description

COMBINACIONES ANTI-CANCER MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a combinaciones sinergísticas del compuesto ácido 5,6-dimetilxantenon-4-acético (DMXAA) y un compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, que tienen actividad anti-tumor. Preferiblemente, la presente invención se refiere a combinaciones sinergísticas del compuesto ácido 5,6-dimetilxantenon-4-acético (DMXAA) y un compuesto seleccionado de carboplatin, gemcitabina, císplatin, 5-fluorouracil, ciclofosfamida, etoposida, vincristina, doxorubicin e irinotecan. Más particularmente, la invención se refiere al uso de dichas combinaciones en el tratamiento de cáncer y composiciones farmacéuticas que contienen dichas combinaciones. El ácido 5,6-dimetilxantenon-4-acético (DMXAA) se representa mediante la siguiente fórmula: Recientemente se han completado los ensayos clínicos de fase I de DMXAA, con MRI dinámica (formación de imágenes por resonancia magnética) mostrando que induce una reducción significativa en el flujo sanguíneo tumoral en dosis bien toleradas. DMXAA de esta manera es uno de los primeros agentes anti-vasculares a partir de los cuales se ha documentado la actividad en tumores de humano (inhibición irreversible de flujo sanguíneo tumoral). Estos descubrimientos están de acuerdo con los estudios preciínicos utilizando tumores o xenoinjerto de tumor de humano los cuales han mostrado que su actividad anti-vascular produjo inhibición prolongada de flujo sanguíneo tumoral que conduce a regiones extensivas de necrosis hemorrágica. Sin embargo, en dichos estudios los tumores volvieron a crecer rápidamente de las células que sobreviven en la periferia bien perfusionada. La inhibición del crecimiento del tumor transitoria observada en la mayoría de los modelos pre-clínicos es consistente con la falta de regresiones del tumor que se observan en los estudios clínicos de fase I, y sugiere que es improbable que DMXAA tenga utilidad clínica como un solo agente. Carboplatin (Paraplatin®) es un agente quimioterapéutico para cáncer de coordinación de platino. El nombre químico para carboplatin es, [1 ,1-ciclobutanodicarboxilato(2-)-0,0']-,(SP-4-2) diamina de platino. Cisplatin (Platinol®) es un agente antineoplástico de platino utilizado para tratar una variedad de tipos tumorales. Gemcitabina (Gemzar®) (HCI) es un antimetabolito de un análogo de nucleótido que presenta actividad antitumor. Gemcitabina HCI es monoclorohidrato de 2I-desoxi-2',2'-d¡fluorocit¡dina (isómero b). 5-Fluorouracil (Adrucil®) es un antimetabolito antineoplástico inyectable. Su nombre químico es 5-fluoro-2,4(1 H,3H)-pirimidind¡ona. Ciclofosfamida (Citoxan®) se encuentra disponible como una torta liofilizada para inyección o como tabletas para uso oral. La ciclofosfamida es un fármaco antineoplástico sintético químicamente relacionado con la mostaza de nitrógeno. El nombre químico para ciclofosfamida es monohidrato de 2-[bis(2-cloroetil)am¡no]tetrahidro-2H-13,2-oxazafosforin-2- óxido Doxorubicin HCI (Adriamycin®) es un antibiótico de antraciclina citotóxico aislado de Streptomyces peucetius var. caesius. Tiene el nombre químico clorhidrato de (8S,10S)-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixo-hexopiranosil)oxi]-8-gIicolil-7,8,9, 10-tetrahidro-6,8, 11 -trihidroxi-1 -metoxi-5, 12-naftacenediona. Vincristina (Oncovin®, Vincasar PFS®, Vincrex®) es un antineoplástico alcaloide vinca. Etoposida (VePesíd®) (también comúnmente conocida como VP- 16) es un inhibidor de topoisomerasa II. Es un derivado semisintétíco de podofilotoxina. Es 4'-demetilpipodofilotoxin-9-[4,6-0-(R)-et¡liden-(beta)-D-glucopiranosida]. La etoposida se encuentra disponible para administración oral o intravenosa. Irinotecan (Campto®, Camptosar®) es un inhibidor de topoisomerasa I. Es un derivado semi-sintético de canftotecin. El nombre químico es trihidrato de monoc!orohidrato de (S)-4,11-diet¡l-3,4,12,14- tetrahidro-4-hidrox¡-3,14-dioxo-1H-pirano[3',4':6,7]-indolizinol[1 ,2-b]quinolin-9-¡l[ ,4'-bip¡per¡din]-1 '-carboxilato. Se ha encontrado sorprendentemente que al combinar, ya sea en forma concomitante o secuencial, DMXAA con un compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, preferiblemente con un compuesto seleccionado de carboplatin, gemcitabina, cisplatin, 5-fluorouracil, ciclofosfamida, etoposida, vincristina, doxorubicin e irinotecan, se logra la potenciación de actividad antitumor. De este modo, en un primer aspecto, la presente invención provee un método para tratar cáncer que comprende administrar a un mamífero, incluyendo un humano, en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad efectiva de DMXAA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y administrar en forma concomitante o secuencial una cantidad efectiva de un compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II. En otro aspecto, la presente invención provee el uso de DMXAA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento, para administración ya sea en forma concomitante o secuencial con un compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, para el tratamiento de cáncer. En un aspecto adicional, la presente invención provee el uso de un compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilacion, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, para la fabricación de un medicamento, para administración ya sea en forma concomitante o secuencia! con DMXAA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de cáncer. En aún otro aspecto adicional, la presente invención provee una combinación de DMXAA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilacion, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II. De acuerdo con aún otro aspecto de la presente invención, se provee un equipo que comprende en asociación para administración separada DMXAA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto .seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilacion, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II. Ejemplos de compuestos de platino adecuados son cisplatin y carboplatin. Un ejemplo de un alcaloide vinca adecuado es vincristina.

Un ejemplo de un agente de alquilación adecuado es ciclofosfamida. Un ejemplo de una antraciclina adecuada es doxorubicin. Un ejemplo de un inhibidor de topoisomerasa II adecuado es etoposida. Ejemplos de antimetabolitos adecuados son gemcitabina y 5-fluorouracil. Un ejemplo de un inhibidor de topoisomerasa I adecuado es irinotecan. De este modo, en la presente invención, el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II pueden, por ejemplo, ser un compuesto seleccionado de carboplatin, gemcitabina, cisplatin, 5-fluorouracil, ciclofosfamida, etoposida, vincristina, doxorubicin e irinotecan. En una modalidad de la presente invención, el compuesto seleccionado de los compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II es un compuesto seleccionado de carboplatin, gemcitabina, cisplatin, 5-fluorouracil, ciclofosfamida, etoposida, vincristina y doxorubicin. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto seleccionado de los compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetaboiitos e inhibidores de topoisomerasa II es un compuesto seleccionado de carboplatin, gemcitabina, cisplatin, ciclofosfamida, etoposida, vincristina e irinotecan. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetaboiitos e inhibidores de topoisomerasa II es un compuesto seleccionado de carboplatin, gemcitabina, cisplatin, ciclofosfamida, etoposida y vincristina. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto seleccionado de los compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetaboiitos e inhibidores de topoisomerasa II es un compuesto seleccionado de gemcitabina, cisplatin, 5-fluorouracil, doxorubicin e irinotecan. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetaboiitos e inhibidores de topoisomerasa II es un compuesto seleccionado de gemcitabina, cisplatin e irinotecan. En otra modalidad de la presente invención, el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetaboiitos e inhibidores de topoisomerasa II es un compuesto seleccionado de gemcitabina, cisplatin, 5-fluorouracil y doxorubicin.

En otra modalidad de la presente invención, el DMXAA se utiliza o está presente, o el DMXAA y el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II se utilizan o están presentes, en ausencia de un anticuerpo. En otra modalidad de la presente invención, cuando el compuesto seleccionado de los compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II es 5-fluorouracil o doxorubicin, se utiliza o está presente el DMXAA, o el DMXAA y el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II se utilizan o están presentes, en ausencia de un anticuerpo.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 ilustra el retardo de crecimiento de los tumores MDAH-Mca 4 después del tratamiento de ratones con fármaco quimioterapéutico solo (i.p.) (O) o co-administración del fármaco con DMXAA (80 pmoles/kg) (·). Los valores son promedio ± sem para grupos de 6-8 ratones, ignorando muertos (d) o curados (c), cuyos números se muestran en paréntesis. * y ** indica p<0.05, y <0.01 respectivamente para importancia de retardo de crecimiento con relación al control correspondiente (± DMXAA). La figura 2. Panel izquierdo: concentraciones de plasma de platino libre después de la administración de carboplatin solo (316 pmoles/kg) (·), o co-administrado con DMXAA (80 ymoles/kg) (·). Panel derecho: concentraciones de tumor de platino total después de la administración de carboplatin solo ((316 moles/kg) (·), o co-administrado con DMXAA (80 El DMXAA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II pueden administrarse en forma concomitante o secuencial. Preferiblemente el DMXAA o sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II se administran en forma concomitante. Preferiblemente el DMXAA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II están presentes en una relación potenciadora.

El término "relación potenciadora" se utiliza en la presente para indicar que el DMXAA o sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II están presentes en una relación de manera que la actividad antitumor de la combinación es mayor a la de DMXAA solo o el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II solos o de la actividad aditiva que puede predecirse para las combinaciones con base en las actividades de los componentes individuales. De este modo los componentes individuales actúan sinergísticamente en combinación siempre que estén presentes en una relación potenciadora. Una relación potenciadora, para DMXAA y antimetabolitos, por ejemplo gemcitabina y 5-fluorouracil, que puede ser exitosamente utilizada para tratar cáncer, se encuentra en la escala de 1 :100 a 1 :2 de DMXAA:antimetabolito. De manera adecuada, la relación potenciadora se encuentra en la escala de 1 :75 a 1 :5. Una relación potenciadora adicional se encuentra en la escala de 1 :50 a 1 :10. Una relación potenciadora preferida se encuentra en la escala de 1 :30 a 1 :15, más preferiblemente en la escala de 1.25 a 1 :20 de DMXAA:antimetabolito. Una relación potenciadora, para DMXAA y compuesto de platino, por ejemplo carboplatin o cisplatin, que puede utilizarse exitosamente para tratar cáncer, se encuentra en la escala de 20:1 a 1 :20. Por ejemplo, en el caso de carboplatin, una relación potenciadora que puede ser exitosamente utilizada para tratar cáncer, se encuentra en la escala de 1 :20 a 1 :1 de D XAA carboplatin. De manera adecuada, en el caso de carboplatin la relación potenciadora se encuentra en la escala de 1 :16 a 1 :2. Una relación potenciadora adicional en el caso de carboplatin se encuentra en la escala de 1 :10 a 1 :2. Una relación potenciadora preferida en el caso de carboplatin se encuentra en la escala de 1 :8 a 1 :3, más preferiblemente en la escala de :6 a 1 :4 de DMXAA: carboplatin. De igual manera en el caso de cisplatin, una relación potenciadora, que puede ser exitosamente utilizada para tratar cáncer, se encuentra en la escala de 20:1 a 1 :1 de DMXAA:cisplatin. De manera adecuada, en el caso de cisplatin la relación potenciadora se encuentra en la escala de 10:1 a 1 :1. Una relación potenciadora adicional en el caso de cisplatin se encuentra en la escala de 8:1 a 1 :1. Una relación potenciadora preferida en el caso de cisplatin se encuentra en la escala de 6:1 a 2:1 , más preferiblemente en la escala de 4:1 a 2:1 de DMXAA isplatin. Una relación potenciadora, para DMXAA y agentes de alquilación, por ejemplo ciclofosfamida, que puede ser exitosamente utilizada para tratar cáncer, se encuentra en la escala de 1 :100 a 1 :2 de DMXAA:agente de alquilación. De manera adecuada, la relación potenciadora se encuentra en la escala de 1 :50 a 1 :5. Una relación potenciadora adicional se encuentra en la escala de 1 :30 a 1 :5. Una relación potenciadora preferida se encuentra en ia escala de 1 :20 a 1 :8, más preferiblemente en la escala de 1 :16 a 1 :12 de DMXAA:agente de alquilación. Una relación potenciadora, para DMXAA e inhibidores de topoisomerasa II, por ejemplo, etoposida, que puede utilizarse exitosamente para tratar cáncer, se encuentra en la escala 10:1 a 1 :10 de DMXAA:inhibidor de topoisomerasa II. De manera adecuada, la relación potenciadora se encuentra en la escala de 5:1 a 1 :5. Una relación potenciadora adicional se encuentra en la escala de 5:1 a 1 :3. Una relación potenciadora preferida se encuentra en la escala de 3:1 a 1 :2, más preferiblemente en la escala de 2:1 a 1 :2 de DMXAA:inhibidor de topoisomerasa II. Una relación potenciadora, para DMXAA y alcaloides vinca, por ejemplo vincristina, que puede utilizarse exitosamente para tratar cáncer, se encuentra en la escala de 200:1 a 5:1 de DMXAA:alcaloide vinca. De manera adecuada, la relación potenciadora se encuentra en la escala de 150:1 a 10:1. Una relación potenciadora adicional se encuentra en la escala de 100:1 a 40:1. Una relación potenciadora preferida se encuentra en la escala de 100:1 a 60:1 , más preferiblemente en la escala de 90:1 a 70:1 de DMXAA: alcaloide vinca. Una relación potenciadora, para DMXAA y antracicíinas, por ejemplo doxorubicin, que puede utilizarse exitosamente para tratar cáncer se encuentra en la escala de 50:1 a 1 :1 de DMXAA:antraciclina. De manera adecuada, la relación potenciadora se encuentra en la escala de 25:1 a 1:1. Una relación potenciadora adicional se encuentra en la escala 6:1 a 2:1. Una relación potenciadora preferida se encuentra en la escala de 8:1 a 2:1 , más preferiblemente en la escala de 6:1 a 4:1 de DMXAA:antraciclina. Preferiblemente, la sal farmacéuticamente aceptable de DMXAA es sal de sodio. En una modalidad el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II es carboplatin. En una modalidad el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II es gemcitabina. En una modalidad el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II es cisplatin. En una modalidad el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II es 5-fluorouracil. En una modalidad el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II es ciclofosfamida.

En una modalidad el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II es etoposida. En una modalidad el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II es vincristina. En una modalidad el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II es doxorubicin. En una modalidad el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II es ¡rinotecan. La cantidad de una combinación de DMXAA o sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II que se requiere para ser efectiva como un agente anticáncer variará, desde luego, y se encuentra últimamente a discreción del medico. Los factores a considerar incluyen la vía de administración y naturaleza de la formulación, el peso corporal del mamífero, edad y condición general y la naturaleza y severidad de la enfermedad a tratar. Una dosis efectiva adecuada de DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para administración, ya sea en forma concomitante o secuencial, con un compuesto seleccionado de los compuestos de plantino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabólitos e inhibidores de topoisomerasa II para el hombre para el tratamiento de cáncer se encuentra, por ejemplo, en la escala de 500 a 4900 mg/m2. Por ejemplo, de 600 a 4900 mg/m2, de manera adecuada de 600-3100 mg/m2, de manera más adecuada de 1000-2500 mg/m2 y particularmente de 1 100-1500 mg/m2. Alternativamente, la cantidad de DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede, por ejemplo, encontrarse de 2500 a 4000 mg/m2, de manera adecuada de 1200 a 3500 mg/m2, de manera más adecuada de 2000 a 3000 mg/m2, de manera aún más adecuada de 1200 a 2500 mg/m2, particularmente de 2500 a 3500 mg/m2, y más particularmente de 2250 a 2750 mg/m2. Preferiblemente el DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra IV una vez a la semana o cada 3 semanas. Una dosis efectiva adecuada del compuesto de platino, por ejemplo carboplatin o cisplatin, para administración, ya sea en forma concomitante o secuencial, con DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el hombre para el tratamiento de cáncer se encuentra, por ejemplo, en la escala de 10 a 500 mg/m2.

En el caso de carboplatin una dosis efectiva adecuada para administración, ya sea en forma concomitante o secuencial, con DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el hombre para el tratamiento de cáncer se encuentra, por ejemplo, en la escala de 100 a 500 mg/m2. Por ejemplo de 100 a 300 mg/m2, de manera adecuada de 250 a 400 mg/m2, de manera más adecuada de 150 a 350 mg/m2, particularmente de 150 a 250 mg/m2, y más particularmente de 175 a 225 mg/m2. De igual manera, en el caso de cisplatin, una dosis efectiva adecuada para administración, ya sea en forma concomitante o secuencial, con DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el hombre para el tratamiento de cáncer se encuentra, por ejemplo, en la escala de 10 a 200 mg/m2. Por ejemplo de 20 a 150 mg/m2, de manera adecuada de 30 a 120 mg/m2, de manera más adecuada de 40 a 100 mg/m2, particularmente de 40 a 80 mg/m2, más particularmente de 60 a 100 mg/m2, y preferiblemente de 75 a 100 mg/m2. Preferiblemente el compuesto de platino, por ejemplo, carboplatin o cisplatin se administra IV una vez cada 4 semanas. Una dosis efectiva adecuada de antimetabolito, por ejemplo, gemcitabina o 5-fluorouracil, por administración, ya sea en forma concomitante o secuencial, con DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el hombre para el tratamiento de cáncer se encuentra, por ejemplo, en la escala de 400 a 2000 mg/m2. Por ejemplo, de 500 a 1500 mg/m2, de manera adecuada de 600 a 1200 mg/m2, de manera más adecuada de 600 a 1000 mg/m2, particularmente de 800 a 1200 mg/m2, más particularmente de 800 a 1000 mg/m2, preferiblemente de 750 a 980 mg/m2, más preferiblemente de 750 a 965 mg/m2. Una dosis efectiva adecuada de antimetabolito, por ejemplo, gemcitabina o 5-fluorouracil, para administración, ya sea en forma concomitante o secuencial, con DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el hombre para el tratamiento de cáncer se encuentra, por ejemplo, en la escala de 2 a 20 mg/kg. Por ejemplo, de 2 a 15 mg/kg, de manera adecuada de 2 a 8 mg/kg, de manera más adecuada de 6 a 12 mg/kg, particularmente de 4 a 10 mg/kg2, y preferiblemente de 4 a 6 mg/kg. Preferiblemente, la gemcitabina se administra IV una vez cada semana y preferiblemente el 5-fluorouracil se administra en días alternos durante un periodo de alrededor de 2 semanas. Una dosis efectiva adecuada de agente de alquilación, por ejemplo ciclofosfamida, para administración, ya sea en forma concomitante o secuencial, con DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el hombre para el tratamiento de cáncer se encuentra, por ejemplo, en la escala de 100 a 1000 mg/m2. Por ejemplo, de 200 a 800 mg/m2, de manera adecuada de 200 a 500 mg/m2, de manera más adecuada de 350 a 700 mg/m2, particularmente de 450 a 650 mg/m2, más particularmente de 500 a 600 mg/m2, y preferiblemente de 550 a 650 mg/m2. Preferiblemente el agente de alquilación, por ejemplo ciclofosfamida, se administra IV una vez cada 4 semanas.

Una dosis efectiva adecuada de inhibidor de topoisomerasa II, por ejemplo etoposída, para administración, ya sea en forma concomitante o secuencial, con DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el hombre para el tratamiento de cáncer se encuentra, por ejemplo, en la escala de 5 a 150 mg/m2. Por ejemplo, de 5 a 120 mg/m2, de manera adecuada de 10 a 100 mg/m2, de manera más adecuada de 15 a 50 mg/m2, particularmente de 60 a 120 mg/m2, más particularmente de 35 a 75 mg/m2, y preferiblemente de 30 a 60 mg/m2. Preferiblemente el inhibidor de topoisomerasa II, por ejemplo etoposída, se administra IV diariamente durante 4 a 7 días. Una dosis efectiva adecuada de alcaloide vinca, por ejemplo vincristina, para administración, ya sea en forma concomitante o secuencial, con DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el hombre para el tratamiento de cáncer se encuentra, por ejemplo, en la escala de 0.1 a 2.0 mg/m2 Por ejemplo, de 0.125 a 1.75 mg/m2, de manera adecuada de 0.15 a 1.5 mg/m2, de manera más adecuada de 0.2 a 1.4 mg/m2, particularmente de 0.6 a 1.4 mg/m2, más particularmente de 0.8 a 1.4 mg/m2, y preferiblemente de 0.5 a .0 mg/m2. Preferiblemente el alcaloide vinca, por ejemplo vincristina, se administra IV una vez a la semana. Una dosis efectiva adecuada de antraciclína, por ejemplo doxorubicin, para administración, ya sea en forma concomitante o secuencial, con DMXAA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el hombre para el tratamiento de cáncer se encuentra, por ejemplo, en la escala de 5 a 100 mg/m2. Por ejemplo, de 10 a 80 mg/m2, de manera adecuada de 20 a 60 mg/m2, de manera más adecuada de 40 a 75 mg/m2, particularmente de 2 a 50 mg/m2, más particularmente de 15 a 35 mg/m2, y preferiblemente de 40 a 60 mg/m2. Preferiblemente la antraciclina, por ejemplo doxorubicin, se administra IV una vez cada 3-4 semanas. El DMXAA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II pueden administrarse en cualquier forma adecuada. Sin embargo, para uso de conformidad con la presente invención la combinación de DMXAA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II preferiblemente está presente como una formulación farmacéutica. Las formulaciones farmacéuticas comprenden los ingredientes activos (es decir, la combinación de DMXAA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto seleccionado de los compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II) junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables del mismo y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El portador(es) debe ser aceptable en el sentido de ser compatible con otros ingredientes de la fórmula y no dañinos para los receptores del mismo. Asimismo, la presente invención provee una formulación farmacéutica que comprende una combinación de DMXAA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables del mismo. La presente invención además provee un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica cuyo procedimiento comprende unir una combinación de DMXAA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables del mismo. Las formulaciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para administración oral, tópica (incluyendo dérmica, bucal y sublingual), rectal y parenteral (incluyendo subcutánea, intradérmica, intramuscular e intravenosa) como también administración por tubo naso-gástrico. La formulación, en donde sea apropiado, puede presentarse convenientemente en unidades de dosis discretas o puede prepararse mediante cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia. Todos los métodos incluyen el paso de unir los ingredientes activos con el portador o portadores farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos, y posteriormente, si es necesario, formando el producto en la formulación deseada. Preferiblemente las formulaciones farmacéuticas se adaptan para administración parenteral, más preferiblemente administración intravenosa. Por ejemplo, los compuestos pueden administrase intravenosamente utilizando formulaciones para cada compuesto ya conocido en la técnica. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración oral en donde el portador es un sólido preferiblemente se presentan como formulaciones de dosis unitaria tal como bolos, cápsulas o tabletas cada una con una cantidad predeterminada del ingrediente activo. Una tableta puede elaborarse mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes de accesorio. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir en una máquina adecuada los compuestos activos en una forma de flujo libre tal como polvo o granulos opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente lubricante, agente activo de superficie o agente de dispersión. Las tabletas moldeadas pueden elaborarse al moldear un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden revestirse opcionalmente y, si no se revisten, pueden marcarse opcionalmente. Las cápsulas pueden prepararse al llenar los ingredientes activos, ya sea solos o junto con uno o más ingredientes accesorios, en las cubiertas de la cápsula y posteriormente sellarlas en la manera usual. Las pastillas son análogas a las cápsulas en donde los ingredientes activos junto con cualquier ingrediente accesorio se sella en un sobre de papel de arroz. La combinación de DMXAA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alqullación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, también puede formularse como gránulos que se dispersan, que pueden por ejemplo suspenderse en agua antes de la administración o rociarse en los alimentos. Los gránulos pueden empaquetarse, por ejemplo en una bolsa pequeña. Las formulaciones adecuadas para administración oral en donde el portador es un líquido pueden presentarse como una solución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso, o como una emulsión líquida aceite en agua. Las formulaciones para administración oral incluyen formas de dosificación de liberación controlada, por ejemplo tabletas, en donde los ingredientes activos se formulan en una matriz de control de liberación apropiada, o se revisten con una película de control de liberación adecuada. Dichas formulaciones pueden ser convenientes particularmente para uso profiláctico.

El ingrediente activo también puede formularse como una solución o suspensión adecuada para administración por medio de un tubo naso-gástrico. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal en donde el portador es un sólido se presentan más preferiblemente como supositorios de dosis unitaria. Los portadores adecuados incluyen manteca de cacao y otros materiales comúnmente utilizados en la técnica. Los supositorios pueden formarse convenientemente mediante la mezcla de la combinación activa con el portador(es) fundido o suavizado seguido por enfriamiento y formación en moldes. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones estériles de la combinación activa en vehículos acuosos u oleaginosos. Las preparaciones inyectables pueden adaptarse para inyección por bolo o infusión continua. Dichas preparaciones se presentan convenientemente en contenedores de dosis múltiple o dosis unitaria que se sellan después de la introducción de la formulación hasta que se requiera utilizar. Alternativamente, los ingredientes activos pueden encontrarse en forma en polvo que se constituyen con un vehículo adecuado, tal como agua libre de pirógeno, estéril, antes de utilizarse. Las formulaciones farmacéuticas pueden, por ejemplo encontrarse en forma de formulaciones liposomales.

La combinación de DMXAA o una sal o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, también pueden formularse como una preparación de depósito que actúa a largo plazo, que puede administrarse mediante inyección intramuscular o mediante implantación, por ejemplo, subcutáneamente o intramuscularmente. Las preparaciones de depósito pueden incluir, por ejemplo, materiales poliméricos o hidrófobos, o resinas de intercambio iónico. Dichas formulaciones que actúan de largo plazo particularmente son convenientes para uso profiláctico. Debe entenderse que además de los ingredientes portadores antes mencionados, las formulaciones farmacéuticas para varias vías de administración descritas anteriormente pueden incluir, según sea apropiado, un ingrediente portador adicional tal como diluyentes, reguladores de pH, agentes de sabor, aglutinantes, agentes activos de superficie, espesantes, lubricantes, conservadores (incluyendo anti-oxidantes) y similares, y sustancias incluidas con el propósito de proporcionar la formulación isotónica con la sangre del recipiente pretendido. DMXAA puede prepararse de conformidad con los métodos descritos en Journal of Medicinal Chemistry 34(1 ): 217-22 enero de 1991 cuyos contenidos se incorporan en la presente por referencia.

Los compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, por ejemplo, carboplatin, gemcitabina, cispiatin, 5-fluorouracil, ciclofosfamida, etoposida, vincristina, doxorubicin e irinotecan, son compuestos bien conocidos y pueden repararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Se entiende que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos preferidos y adecuados descritos en la presente con anterioridad. El cáncer que puede tratarse de conformidad con la presente invención incluye, más no se limita a, tumores sólidos, por ejemplo, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de pulmón de célula pequeña, cáncer de mama, cáncer del páncreas, cáncer ovárico, cáncer colorrectal, cáncer de próstata y cáncer gástrico. Ahora la presente invención será ilustrada, pero no pretende estar limitada por los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Materiales y métodos Compuestos: se preparó una solución muestra de DMXAA, sintetizada en el Auckland Cáncer Society Research Centre, en una solución salina regulada con fosfato, protegida de la luz y almacenada congelada. Se disolvió cisplatin (Sigma Chemical Co., St Louis, MO) en 0.9% de solución salina. Se diluyeron soluciones muestra de carboplatin y 5-fluorouracil (Bristol Myers Squibb, Sermonita, Italia) y ciclofosfamida (Mead Johnson Oncology Products, Princeton, NJ) con agua estéril. Se diluyeron Doxorubicin (Farmitalia Cario Erba Pty Ltd, Clayton North, Australia), etoposida, y vincristin (Bristol-Myers Squibb, Sermonita, Italia) utilizando 0.9% de solución salina. Todos los compuestos fueron administrados a ratones por medio de inyección intraperitoneal a 0.01 ml/g de peso corporal. Animales y tumores: se cultivaron tumores MDAH-Mca-4 de carcinoma mamario de murino a partir de muestras almacenadas en nitrógeno líquido en la sexta generación de transplante. Los tumores (octava generación de transplante cuando se utilizaron) fueron cultivados a partir de 20 µ? de suspensión de células (7 mg de células empacadas), se inocularon i.m. (intramuscular) en el músculo gastrocnemio derecho de ratones C3H/HeN hembra (22-25 g en el momento del tratamiento). Los ratones fueron aleatorizados para el tratamiento que comenzó cuando el diámetro de tumor + pierna alcanzó 10-11 mm (tumor de 0.5-0.7 g). Toxicidad huésped y actividad antitumoral: los ratones fueron tratados con fármacos quimioterapéuticos a una escala de dosis, a incrementos de .33 veces, hasta el esperado MTD (dosis máxima tolerada, según se estima en los experimentos piloto o en la literatura). La toxicidad fue calculada como letalidad, y se midió la pérdida de peso corporal cuatro días después del tratamiento. Todos los animales que se volvieron moribundos fueron eliminados y se trataron como muertes relacionadas con el fármaco en el análisis. Se midió el diámetro de la pierna con el tumor tres veces a la semana después del tratamiento. La actividad antitumoral fue calculada a partir del retardo en el crecimiento del tumor, definido como la diferencia en el tiempo para alcanzar el punto final de 13 mm (tumor de 1.5 g) para el grupo tratado y el grupo control. Las respuestas fueron clasificadas como curas si los animales estaban libres de tumor evidente 120 días después del tratamiento. La significancia estadística de la inhibición del crecimiento del tumor fue probada por ANOVA utilizando SAS para Windows, con la prueba de Dunnett para evaluar los valores p para las diferencias entre los grupos de tratamiento. En los experimentos con números sustanciales de curas (libres de tumor por >120 días después del tratamiento), la significancia estadística fue probada por el análisis no paramétrico de Kruskal-Wallis de variancia utilizando SAS para Windows, y la diferencia entre los grupos de tratamiento y de control por la prueba de Dunn utilizando Sigmastat v2.0. el gradiente y el error estándar de las curvas de respuesta a la dosis se determinaron por regresión lineal utilizando Sigmastat, y el DMF (factor de modificación de la dosis) se calculó como el gradiente con DMXAA/gradiente sin DMXAA. Inhibición del flujo de sangre al tumor: se calculó el flujo de sangre al tumor utilizando un marcador de perfusión fluorescente Hoechst 33342 (8 mg/ml en salina), que fue administrado por vía intravenosa varias veces después del tratamiento con el fármaco. Los ratones fueron sacrificados 2 minutos después, y se prepararon secciones congeladas (14 µ??) a partir de las regiones distante, central y próxima de cada tumor. Las secciones fueron examinadas con un microscopio de epifluorescencia Nikon a 10x de aumento utilizando un bloque de filtro UV-1A (excitación 365 nm, filtro de barrera 400 nm, y espejo dicroico 400 nm). Se utilizó una rejilla con 81 cuadrados (100 x 100 µp?), para el registro de puntos de manchado. Toda el área de cada sección fue registrada para evitar la desviación entre las regiones periférica y central (que estaban menos perfundidas). El ejido normal fue excluido pero las áreas necróticas fueron incluidas. Se trataron las diferencias entre los grupos para la significancia utilizando la prueba t de Student (Sigma Stat, versión-2.0; Jandel Scientific Limited). Farmacocinética: ratones hembras C3H/HeN que portaban tumores MDAH-Mca-4 (0.5-0.7 g) fueron inyectados por vía intraperitoneal con carboplatin (316 µ????/kg), DMXAA (80 µ????/kg) o recibieron simultáneamente carboplatin y DMXAA en las mismas dosis. En varios momentos se recolectó la sangre a partir del sino retro-orbital de los ratones anestesiados en tubos heparinizados, y se separó el plasma mediante centrifugado. Rápidamente se diseccionaron los tumores y se congelaron a -80°C. Se utilizaron grupos de 2 a 5 ratones para cada punto en el tiempo. Análisis ICP-MS (espectroscopia de plasma-masa acoplada inductivamente) de platino: se determinaron las concentraciones de platino en plasma y tumores utilizando el siguiente método ICP-MS publicado previamente. Los tumores fueron pesados, se colocaron en tubos con tapa roscada de 15 mi que contenían 1 mi de ácido nítrico al 70% (Riedel-de-Haen, Seelze, Alemania), y se dejaron reposar durante una noche a temperatura ambiente. Al día siguiente los tumores fueron digeridos durante 2 horas a 90°C en un sartén eléctrico lleno de arena provisto con una campana de humos. Después de enfriar, los tejidos tumorales solubilizados fueron hechos a un volumen en matraces volumétricos de 10-ml utilizando agua Milli-Q y después se introdujeron en el ICP-MS. El plasma se preparó para el análisis mediante precipitación con metanol de la proteína del plasma. El plasma fue añadido a un volumen igual de metanol frío, se mezcló y se dejó reposar a -20°C durante 18 horas. La muestra fue sometida a centrifugado y se diluyó una alícuota de sobrenadante (1 :40) en 0.1% de ácido nítrico antes de ser introducida en él ICP-MS. El sistema ICP-Ms comprendía Hewlett Packard HP 4500 ICP- MS con un cono de muestreo de níquel, un nebulizador Babington (ranura v) y una cámara de aspersión de doble paso Scott mantenida a 2°C. El platino se leyó a 195 amu con un tiempo de detención de 100 ms y un tiempo de replicación de 6000 ms. Las curvas de calibración fueron lineales (r^O.98) sobre una amplia escala (0.5 a 5000 ng/ml). La variabilidad y la recuperación dentro de las pruebas y entre las pruebas estuvieron dentro de los límites aceptables. Los límites de cuantificación fueron 12.5 pg de platino por mi de plasma y 10 ng de platino por g de tejido tumoral. Análisis HPLC de D XAA: se determinaron las concentraciones de DMXAA en el plasma de la siguiente manera. Se trataron alícuotas de plasma (50 µ?) con 1 de acetonitrilo: metanol (3:1 v/v), helado, se centrifugó y los sobrenadantes resultantes fueron evaporados utilizando un concentrador de solvente Speed-Vac (Savant Instruments, NY). Los residuos fueron disueltos en 200 µ\ de mM de un regulador de acetato de amonio (pH 5) y 25 µ\ y se analizaron por HPLC utilizando un sistema HP1 00 con un detector de disposición de diodo (278 nm) y un detector de fluorescencia. La columna que se utilizó fue una columna de 3.2 mm x 150 mm C8 5 µt? (Alltima Associates Inc., Deerfield, IL) y la velocidad de flujo de 0.7 ml/min, con una fase móvil de 16% de acetonitirlo (v/v) en 10 mM de regulador de acetato de amonio (pH 5). El tiempo de retención para el DMXAA fue de 7.3 minutos. La formación de picos del plasma de control demostró una linealidad de cálculo de 0.1-100 µ? (r2 = 0.999). La precisión y la exactitud dentro y entre los cálculos produjo coeficientes de variación <7%, y una recuperación promedio del 70%. El límite de sensibilidad inferior de la detección por fluorescencia (relación de señal: ruido de 3) fue de 0.1 µ?.

Modelación de farmacocinética: la modelación de los datos de farmacocinética se hizo utilizando ModelMaker versión 4.0 (Cherweil Scientific Limited, The Magdalen Centre, Oxford Science Park, Oxford 0X4 4GA, Reino Unido). Se utilizaron los siguientes parámetros de farmacocinética: KabS, la constante de relación de primer orden para la absorción en el compartimento central; C1 , espacio de cuerpo total; C1¡nter, espacio entre los compartimentos; Vd, volumen aparente de distribución del compartimento central; Vd2, volumen aparente de distribución del segundo compartimento; Km, constante de Michaelis-Menten maX, relación de máximo teórico; AUC, área debajo de la curva de concentración ión-tiempo. Para todos los compuestos se asumió que todas las dosis administradas alcanzarían el compartimento central (Le. 100% biodisponibilidad). Se probaron las diferencias entre los grupos de tratamiento utilizando una prueba F comparando todas las curvas y si esta diferencia era significativa (i.e. p<0.05) los estimados de cada parámetro de modelo individual para ambos grupos fueron probados utilizando una prueba T de dos colas. Se ajustaron las concentraciones de platino libre y platino total en el plasma y el tumor con un modelo abierto de un compartimento asumiendo una farmacocinética lineal. Se ajustaron las concentraciones de plasma de DMXAA utilizando un modelo abierto de un compartimento con cinética de eliminación saturable (Michaelis-Menten).

Resultados Actividad de DMXAA + fármacos de quimioterapia contra el tumor MDAH-Mca-4. Se calculó la actividad antitumoral y la toxicidad huésped de combinaciones de DMXAA/farmacocitotóxico variando la dosis del fármaco químioterapéutico hasta el límite de toxicidad, con la coadministración de una dosis fija de DMXAA (80//mol/kg, ca. 80% de MTD), y evaluando el retardo subsiguiente del crecimiento tumoral, como se ilustra en la figura 1. De los siete fármacos investigados, cuatro (doxorubicin, 5-fluorouracil, ciclofosfamida y cisplatin) demostraron una apreciable actividad contra este tumor como lo indican las relaciones de respuesta a la dosis que proporcionan pendientes significativas por regresión lineal, y los retardos altamente significativos del crecimiento de ca 10 días y sus MTD (que están registrados en el cuadro 1 ). Los otros tres compuestos (Carboplatin, etoposida y vincristina) fueron esencialmente inactivos, sin ningún grupo de tratamiento individual que demostrará una actividad significativa (aunque la carboplatin proporcionó respuesta a la dosis débilmente positivas mediante regresión lineal). El DMXAA sólo demostró una apreciable actividad como un solo agente a 80 /¿mol/kg, proporcionando regresiones transitorias y retardos significativos en el crecimiento tumoral en la escala de 3.5 - 8.3 días (media general de 6.6 ± 0.6 días). La coadministración de DMXAA en esta dosis incrementó la toxicidad huésped de la doxorubicin y el MTD para el fármaco de quimioterapia disminuyó por un nivel de dosis (1 :33 veces) en la combinación (cuadro 1 ). Para los otros compuestos, la coadministración de DMXAA no alteró el MTD formal aunque fue evidente una toxicidad adicional según lo indica la pérdida de peso corporal mayor en la combinación. En contraste con este pequeño efecto sobre la toxicidad huésped la coadministración de DMXAA produjo un gran aumento en el retardo del crecimiento tumoral (cuadro 1 ). La contribución del DMXAA fue calculada determinando la pendiente de cada curva de respuesta a la dosis mediante regresión lineal, y se calculó el DMF para DMXAA como la relación dependientes con y sin DMXAA. Bajo este criterio la magnitud de sinergia disminuyó en el orden vincristina > (carboplatin, ciclofosfamida, etoposida, doxorubicin) > 5-fluorouracil. Para cada uno de estos compuestos, excepto el último, el DMF fue significativamente más grande que en la unidad. Como un criterio alternativo, el retardo máximo en el crecimiento tumoral que se puede lograr en el MTD de la combinación indicó de nuevo la sinergia para todos los compuestos con retardos en el crecimiento en la escala de 15 a 30 días. Farmacocinética de DMXAA y carboplantin: Se llevaron estudios para deducir si existe una interacción farmacocinética detrás de la interacción terapéutica cinergística entre DMXAA y el carboplantin. El estudio se llevó a cabo en ratones C3H que portaban tumores MDAH-Mca-4 del mismo tamaño que en los estudios terapéuticos. Después de la administración de carboplatin (316 pmoles/kg, i.p.) el espacio de Pt a partir del plasma (medido después de la desproteinización por ICP-MS) fue bifásico, y no se vio afectado por la coadministración de DMXAA (fig. 2). El Pt total en el tumor también demostró una cinética bifásica que no se vio afectada por la coadministración de DMXAA. La falta de efectos de DMXAA fue confirmada modelando el plasma con la farmacocinética del tumor como un modelo abierto de dos compartimentos con farmacocinética lineal, lo que proporcionó los parámetros modelo del cuadro 2, e indicó que no existe un efecto significativo de DMXAA. Este estudio prueba la hipótesis de que los agentes intravascuiares como el DMXAA tienen el potencial de combinarse cinergísticamente con los agentes citotóxicos convencionales en el tratamiento de tumores sólidos. El primer tumor mamario de pasaje MDAH-Mca-4 que se utilizó para este estudio comparativo, resultó moderadamente refractario a la mayoría de los fármacos citotóxicos probados (utilizando dosis de un solo fármaco) pero demostró respuestas significativas a doxorubicin, 5-flouroaracilo, ciclofosfamida y cisplatin. El DMXAA solo demostró una actividad consistente como un sólo agente, de magnitud similar a la de los 4 agentes, pero ni los fármacos de quimioterapia ni DMXAA proporcionaron regresiones prolongadas o curas. Sin embargo, la coadministración de DMXAA con los fármacos citotóxicos causó un incremento marcado en la respuesta (figural). Esta interacción se puede clasificar como cinergística (superaditiva) con base en la pendiente incrementada de la curva de respuesta a la dosis de fármaco citotóxico además de DMXAA. La interacción, cuantificada como el DMF (relación de las pendientes lineales de regresión con y sin DMXAA), resultó significativamente más grande que la unidad para todos los fármacos excepto 5-fluorouracil. Vale la pena hacer notar que la interacción con DMXAA dio como resultado una actividad sustancial con varios compuestos que no demostraban ninguna actividad como agentes solos.

CUADRO 1 Efecto del DMXAA sobre la toxicidad huésped y actividad antitumoral de los fármacos quimioterapéuticos contra los tumores DAH- ca-4. Los fármacos fueron coadministrados con DMXAA mediante invección intraperitoneal 3 Error estándar de la pendiente c Calculado utilizando el estimado superior de error de la pendiente sólo para el fármaco de quimioterapia CUADRO 2 Parámetros farmacocinéticos para Carbaplatin (316umol/kg), y DMXAA (80umoles/kq) en el plasma y tumor de ratones CgH/HeN hembra que portaban tumores MDAH-Mca-4 (ca Q.7g). Los números en los paréntesis son %CV. aAUC Se calculó utilizando la regla trapezoidal lineal b 0-24 horas c coadministración con DMXAA d 0-8 horas e0-30 horas EJEMPLO 2 Se establecieron xenoinjetos de tumor humano (PSN1) mediante inyección subcutánea de células 5 x 106 en el flanco derecho de ratones hembra MF1 sin pelo. PSN1 es un carcinoma pancreático. Se dejó que los tumores crecieran a un diámetro de 6-8 mm antes del tratamiento (un volumen de aproximadamente 0.15 cm3). Se aleatorizaron los grupos de tratamiento de tal manera que el volumen promedio en cada grupo en el día del tratamiento no fuera estadísticamente diferente. Se diluyeron soluciones muestra de DMXAA y gemcitabina (Eli Liylly & Company, Indiana) en una solución salina y se inyectaron por vía intravenosa en los ratones sin pelo que tenían los tumores a través de la vena lateral de la cola. Para la terapia de combinación, los dos fármacos fueron administrados por inyecciones secuenciales en las dos venas laterales de la cola. Los ratones de control no recibieron tratamiento. Se midieron los tumores en tres dimensiones ortogonales de dos a tres veces a la semana y el volumen expresado como el volumen del tumor con relación al volumen en el día del tratamiento. Se midieron los tumores hasta que tenían por lo menos el triple del volumen. El punto final fue el momento en el que el tumor tenía el triple del volumen.

Resultados Los siguientes cuadros demuestran, en la columna que tiene como encabezado "mediano", tres veces el volumen del tumor mediano para los xenoinjertos de tumor pancreático PSN1 tratados con gemcitabina con o sin DMXAA. La columna que tiene como encabezado "tratado-control" muestra el tiempo triplicado del grupo tratado menos el control, es decir, la ventaja del fármaco, o combinación de fármacos sobre los tumores no tratados.

Los datos de la gemcitabina se analizaron como dos veces y tres veces el volumen. En ambos casos la combinación de los dos fármacos es cinergística, el grupo tratado menos el control para la combinación es más grande que la suma de cada fármaco administrado solo.

Tres veces el volumen de PSNl(días) Gemcitabina m ás DMXXA Dos veces el volumen de PSN1 (días) Gemcitabina más DMXAA Tratamiento " Mediano Tratado - Control Control 3.2 20 mg/kg DMXAA 3.6 0.4 240 mg/kg gemcitabina 9.7 7.5 240 mg/kg gemcitabina + 15.4 12.2 20 mg/kg DMXAA

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- El uso de DMXAA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento para el tratamiento del cáncer, en donde el medicamento se administra en forma concomitante o secuencial con un compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclínas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II. 2. - El uso de un compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclínas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, para preparar un medicamento para el tratamiento del cáncer, en donde el medicamento se administra en forma concomitante o secuencial con DMXAA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 ó 2, en donde el DMXAA o la sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclínas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, están presentes en una relación potenciadora. 4.- El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el DMXAA o la sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilacion, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II se administran en forma concomitante. 5 - El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el DMXAA o la sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilacion, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II se administran en forma secuencial. 6 - El uso como el que reclama en cualquiera des la reivindicaciones 1 a 5, en donde el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilacion, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa 1 , antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, es un compuesto seleccionado de carboplatin, gemcitabina, cisplatin, 5-fluorouracil, ciclofosfamida, etoposida, vincristina, doxorubicin e irinotecan. 7.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 6, en donde el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilacion, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, es un compuesto seleccionado de carboplatin, gemcitabina, cisplatin, 5-fluorouracil, ciclofosfamida, etoposida, vincristlna y doxorubicin. 8. - Una combinación de DMXAA o una sal o éster farmacéuticamente del mismo y un compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II. 9. - La combinación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el DMXAA o la sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II están presentes en una relación potenciadora. 10. - La combinación de conformidad con la reivindicación 8 ó 9, caracterizada además porque el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, es un compuesto seleccionado de carboplatin, gemcitabina, cisplatin, 5-fluorouracil, ciclofosfamida, etoposida, vincristina, doxorubicin e ¡rinotecan. 11. - La combinación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, es un compuesto seleccionado de carboplatin, gemcitabina, cisplatin, 5-fluorouracil, ciclofosfamida, etoposida, vincristina y doxorubicin. 12. - Una formulación farmacéutica que comprende juna combinación de DMXAA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, en asociación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para los mismos. 13. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la formulación está adaptada para la administración intravenosa. 14. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 12 ó 13, caracterizada además porque el DMXAA o la sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, están presentes en una relación potenciadora. 15. - La formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, caracterizada además porque el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, es un compuesto que se selecciona de carboplatin, gemcitabina, cisplatin, 5-fluorouracil, ciclofosfamida, etoposida, vincristina, doxorubicin e irinotecan. 16.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, es un compuesto que se selecciona de carboplatin, gemcitabina, cisplatin, 5-fluorouracil, ciclofosfamida, etoposida, vincristina, doxorubicin. 17.- Un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica, dicho procedimiento que comprende poner en asociación una combinación de DMXAA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y un compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables para los mismos. 18.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado además porque el D XAA o la sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, están presentes en una relación potenciadora. 19. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 17 ó 18, caracterizado además porque el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilacion, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, es un compuesto que se selecciona de carboplatin, gemcitabina, cisplatin, 5-fluorouracil, ciclofosfamida, etoposida, vincristina, doxorubicin e irinotecan. 20. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilacion, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, es un compuesto que se selecciona de carboplatin, gemcitabina, cisplatin, 5-fluorouracil, ciclofosfamida, etoposida, vincristina y doxorubicin. 21. - Un equipo que comprende en asociación para la administración separada DMXAA o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilacion, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II. 22. - El equipo de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque el DMXAA o la sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo y el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquilacion, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, están presentes en una relación potenciadora. 23. - El equipo de conformidad con la reivindicación 21 ó 22, caracterizado además porque el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquiíación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, es un compuesto que se selecciona de carboplatin, gemcitabina, cisplatin, 5-fluorouracil, ciclofosfamida, etoposida, vincristina, doxorubicin e irinotecan. 24. - El equipo de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado además porque el compuesto seleccionado de compuestos de platino, alcaloides vinca, agentes de alquiíación, antraciclinas, inhibidores de topoisomerasa I, antimetabolitos e inhibidores de topoisomerasa II, es un compuesto que se selecciona de carboplatin, gemcitabina, cisplatin, 5-fluorouracil, ciclofosfamida, etoposida, vincristina y doxorubicin.