JP2672101B2 - キサンテノン−４−酢酸誘導体 - Google Patents
キサンテノン−４−酢酸誘導体Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は抗腫瘍性および抗菌性を有する新規なキサン
テノン−４−酢酸、その新規化合物の製造方法、および
これらの化合物の抗腫瘍剤および抗菌剤としての使用に
関する。 キサンテノン−１−酢酸はすでに製造されたことがあ
り（H.Nichino＆K.Kurosawa:Bull.Soc.Chem.Jap.,1983,
56:2847）、抗炎症剤として評価されている（M,Nakanis
hi,T.On,M.Tsuruda,H.Matsuo,S.Sukuragi,Y.Maruyama:Y
akugaku Zasshi,1976,96:99;Chem.Abutr.1976,84:13551
5b）。キサンテノン−２−酢酸についてもすでに報告さ
れていて（M.Henryk:Pol.J.Chem.,1980,54:2059）、抗
炎症剤として評価されている（M.Nakanishi,T.Oe,Y.Mar
uyama:Ger.Offen.2,015,265号;Chem.Abstr.74P,13008m;
M.Nakanishi,T.Oe,S.Kakuragi,Japan7326 767;Chem.Abs
tr.78P,159430x）。キサンテノン−４−酢酸は先に製造
されており（H.Nishino ＆ K.Kurosawa:Bull.Chem.Soc.
Jap.,1983,56,2847およびM.Nakanishi,T.Oe,Y.Maruyama
（Yoshitomi Seiyaku KK）、特公昭47−425号;Chem.Abs
tr.1972,76P,126784w）、そして抗炎症剤として評価さ
れている（M.Nakanishi,T.Oe,M.Tsuruda,H.Matuo,S.Suk
uragi,Y.Maruyama:Yakugaku Zasshi,1976,96,99;Chem.A
bstr.1976,84,135515b）。 本発明は、以下の式（Ｉ）の範囲内に包含される置換
キサンテノ−４−酢酸が抗菌性および抗腫瘍性を示し、
抗菌性および抗腫瘍剤として使用できることを発見し、
完成されたものである。 本発明の一態様は、一般式（Ｉ） 〔式中、R1は低級アルキル、フエニル、ハロゲン、CF3,
CN,NO2,NH2,CH2COOH,OR2,OH,NHCOR2,NHSO2R2,SR2,SO
2R2,CH2CONHR2またはNHR2（R2はヒドロキシ、アミノま
たはメトキシ基で置換されていてもよい低級アルキルで
ある）の基からの２個までの基であつて、２、３および
５〜８の任意の位置に存在してもよい。また、R1は炭素
環中の１個または２個のメチン基（−CH＝）がアザ基
（−Ｎ＝）で置換されていることを表してもよく、ま
た、任意の２個の隣接位置上の２個のR1が基−CH＝CH−
CH＝CH−を表しさらに縮合ベンゼン環を形成することを
意味してもよい〕で示される１群の置換キサンテノン−
４−酢酸およびその塩基付加塩に関する。 R1またはR2のいずれかが低級アルキルを表す場合、こ
の基は１個から５個までの炭素原子を有することができ
る。 式（Ｉ）の化合物は、無機および有機両塩基と医薬的
に許容される塩を形成する。塩の形成に適当な塩基の例
には、アルカリ金属水酸化物および炭素塩、アンモニ
ア、ならびにアルキル基がヒドロキシ基で置換されてい
てもよい低級アルキルアミンを挙げることができる。 一般式（Ｉ）のキサンテノン−４−酢酸およびその塩
は、一般式（IV） （式中、R1は水素であるかまたは式（Ｉ）についての定
義と同じであり、R3はR1について定義したと同じであ
る。ただし、R1とR3は同時に水素ではない）で示される
置換フエノキシ安息香酸を脱水環化し、得られた一般式
（VI） で示される４−メチルキサンテノンを臭素化し、得られ
た一般式（VII） で示される４−ブロモメチルキサンテノンを無機シアニ
ドと反応させ、得られた一般式（VIII） のキサンテノン−４−アセトニトリルを式（Ｉ）の相当
する化合物に加水分解し、所望により式（Ｉ）の化合物
をその塩基付加塩に変換する各工程からなる方法によつ
て製造することができる。 一般式（Ｉ）の化合物およびその塩は、さらに直接的
に、一般式（XI） （式中、R1は水素であるかまたは式（Ｉ）についての定
義のとおりであり、R3はR1について定義したと同じであ
る。ただし、R1とR3は同時に水素ではない）で示される
置換フエノキシフエニル酢酸を式（Ｉ）の相当する化合
物に脱水環化し、所望により式（Ｉ）の化合物をその塩
基付加塩に変換することによつても製造できる。 一般式（Ｉ）のキサンテノン−４−酢酸およびその塩
はさらに、一般式（XVIII） （式中、R1は水素であるかまたは式（Ｉ）についての定
義のとおりであり、R3はR1について定義したと同じであ
る。ただし、R1とR3は同時に水素ではない）で示される
化合物を脱水環化し、得られた一般式（XIX） で示される４−アリルキサンテノンを相当する式（Ｉ）
の化合物に酸化し、所望により式（Ｉ）の化合物をの塩
基付加塩に変換することによつても製造できる。 一般式（Ｉ）においてはR1は５位にある化合物および
その塩は、一般式（XXII） （式中、R1は式（Ｉ）について定義したとおりである）
で示される化合物を制御された熱分解に付し、得られた
一般式（XXIII） で示される４−メチルキサンテノンを臭素化し、得られ
た４−ブロモメチルキサンテノンを無機シアニドと反応
させ、得られたキサンテノン−４−アセトニトリルを相
当する式（Ｉ）の化合物に加水分解し、所望により式
（Ｉ）の化合物をその塩基付加塩に変換することによつ
ても製造できる。 本発明の化合物を製造するための上記方法および各出
発原料の製法の概略を以下の反応式Ｉ〜IVに示す。 反応式Ｉにおいて、R1は水素であるかまたはR1は式
（Ｉ）について定義したとおりであり、R3はR1の定義と
同じであり、Ｘはハロゲンである。 ジフエニルヨードニウム−２−カルボキシレート（I
I）またはハロ安息香酸（Ｖ）とフエノール（III）の反
応により、フエノキシ安息香酸（IV）が中等度の収率で
得られる。ジフエニルヨードニウム−２−カルボキシレ
ートを用いる反応（方法1a）は通常、溶媒として過剰の
フエノールまたは共溶媒としてDMF中、90〜140℃で５〜
10時間行われる。ハロ安息香酸を用いる反応（方法1b）
は通常、双極性非プロトン溶媒（たとえばDMF,N−メチ
ルピロリドン、DMSO,HMPT,また好ましくはアニソールも
しくはジオキサン）を、10mole−％のCuClおよび10mole
−％のトリス−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチ
ル〕アミン（TDA−1,Aidrich Chemical Co.）とともに
使用し、100〜180℃において５〜10時間行われる。 フエノキシ安息香酸（IV）は、様々な脱水環中条件
（たとえば90〜100％硫酸、メタンスルホン酸、ポリリ
ン酸、ポリホスフエートエステル）を用いてメチルキサ
ンテノンに環化される。Ｎ−ブロモコハク酸イミドまた
はＮ−ブロモマレイミドのような臭素キヤリヤーとラジ
カルイニシエーターを用いてメチルキサンテノンをフリ
ーラジカル臭素化すると、ブロモメチル化合物（VII）
が得られ、これを無機シアニドによる置換反応に付すと
アセトニトリル（VIII）が得られる。これを水性酸で加
水分解すると所望のキサンテノン酢酸（Ｉ）が得られ
る。 反応式IIにおいて、R1およびR3は先に定義したとおり
で、Ｘはハロゲンである。ハロ安息香酸（Ｖ）とヒドロ
キシフエニル酢酸（Ｘ）を方法1bについて上述した条件
を用いて反応させると、中等度ないし良好な収率で、フ
エノキシフエニル酢酸（XI）が得られる。これを上述の
方法によつて環化すると、所望のキサンテノン−４−酢
酸（Ｉ）が直接得られる。 置換２−ヒドロキシフエニル酢酸（Ｘ）は、適当に置
換されたサリチル酸から方法2bによつて製造するのが便
利である。置換サリチル酸を相遷移触媒（テトラブチル
アンモニウムブロミド）の存在下に過剰のベンジルブロ
ミドで処理し、ついでアルカリで処理してベンジルエス
テルを加水分解すると、Ｏ−保護サリチル酸（XII）が
得られる。次に、チオニルクロリドを用いて相当する酸
クロリドを製造し、水素化ホウ素ナトリウムでアルコー
ル（XIII）に還元する。これを相当な三ハロゲン化リン
で処理してハライド（XIV,Z＝ClまたはBr）に変換し、
ついで上述の相遷移触媒の存在下NaCNでアセトニトリル
（XV）に変換する。次にアルカリ加水分解すると未精製
Ｏ−保護酢酸を与える。これを水素添加によつて脱保護
すると、所望の置換２−ヒドロキシフエニル酢酸（Ｘ）
が得られる。 反応式IIIにおいて、R1およびR3は式に定義したとお
りであり、Ｘはハロゲンである。ハロ安息香酸（Ｖ）と
２−アリルフエノール（XVII）を、方法1bについて上述
した条件を用いて反応させると、エーテル（XVIII）が
中等度ないし良好な収率で得られる。これを上述の方法
によつて環化すると４−アリルキサンテノン（XIX）を
得ることができる。KMnO4または他の酸化剤を用いてア
リル基の制御された酸化を行うと、所望のキサンテノン
−４−酢酸（Ｉ）が得られる。 反応式IVにおいて、R1は式（Ｉ）について定義したと
おりである。適当なフエノール（XX）を３−メチルサリ
チル酸（XXI）と縮合するとエステル（XXII）が得ら
れ、これを制御された熱分解に付すと、４−メチルキサ
ンテノン（XXIII）が、低収率ないし中等度の収率で得
られる。これらの化合物は、上述の方法によつて式
（Ｉ）の化合物に製造することができる。以下の第１表
および第２表には、公知化合物であるキサンテノン−４
−酢酸および本発明の方法により製造することができる
一般式Ｉに包含される代表的化合物に関する物理学的デ
ータを示す。ただし、以下の記載において、番号２、３
および４の化合物は本発明の範囲外の参考化合物であ
る。 以下の実施例Ａ〜Ｈは、キサンテノン−４−酢酸およ
び本発明よる一般式Ｉで表わされる化合物の製造を例示
するものである。ただし、実施例Ｇは参考例である。 例Ａ 第１表の化合物１の反応式Ｉ方法1aによる製造 ２−メチルフエノール（III:R3＝Ｈ）（33g,305mmo
l）をMeOH（100ml）に溶かした溶液をNa（2.1g,90mmo
l）で処理し、過剰のMeOHを減圧下に除去した。ジフエ
ニルヨードニウム−２−カルボキシレート（II:R1＝
Ｈ）（19.6g,60mmol）および酢酸第二銅（0.5g）を加
え、混合物を90℃10時間撹拌した。この溶液を2N NaOH
で希釈し、セライトを通して濾過し、HClで酸性にす
る。次に混合物を2NK2CO3に溶解し、EtOAcで２回抽出し
て過剰の２−メチルフエノールを除去する。ついで水層
を過剰の2N HCl中に注ぐと、次工程への使用に適した２
−（２−メチルフエノキシ）安息香酸（IV:R1＝R3＝
Ｈ）（8.85g,64％）が得られた。サンプルをリグロイン
から結晶化すると融点133〜134℃を示す（Ber,1905,38:
2111には、融点133.5℃の記載がある）。 上記酸（8.85g,39mmol）をポリリン酸エステル（75
g）に溶解し、100℃にすべての揮発性物質が除去される
まで加熱し、さらに30分間加熱した。混合物を等容のMe
OHで希釈し、Na2CO3で塩基性とした。ついで水を添加し
て４−メチルキサンテノン（VI:R1＝H,Z＝CH3）を沈殿
させ、これを乾燥し、リグロイン／エーテルから結晶化
すると針状晶（7.6g,93％）が得られた。融点124〜125
℃（Ber,1905,38:2111には融点126℃の記載がある）。 上記４−メチルキサンテノン（6.5g,31mmol）、Ｎ−
ブロモコハク酸イミド（5,5g,31mmol）および過酸化ベ
ンゾイル（30g）を乾燥CCl4（250ml）にとつた混合物を
十分に撹拌しながら、還流下、強力に照射しながら３時
間加熱した。熱混合物を濾過し、濾過を蒸発させ、残留
物を最小容量の沸騰石油エーテル（約1,800ml）から結
晶化すると、４−ブロモメチルキサンテノン（VII:R1＝
H,Z＝CH2Br）（6.3g,71％）が無色の針状晶として得ら
れた。融点191〜192℃,Anal.（C14H9BrO2）C,H,N,Br 上記４−ブロメチルキサンテノン（5.77g,20mmol）を
微粉化し、EtOH（150ml）中に懸濁した。KCN（2.6g,40m
mol）を水（25ml）に溶解した熱溶液を加え、混合物を
１時間還流下に加熱した。ついで限られた量の熱水を加
えて不純物を沈殿させ、これを濾過して除去した。次に
さらに水で希釈すると粗生成物が得られた。これを乾燥
し、ベンゼン−石油エーテルから結晶化すると、キサン
テノン−４−アセトニトリル（VIII:R1＝H,Z＝CH2CN）
（2.9g、62％）が得られた。サンプルをMeOHから結晶化
すると融点177〜178℃のプリズム状晶となつた。Anal
（C15H9NO2）C,H,N 上記アセトニトリル（2.0g）を、AcOH（8ml）と濃硫
酸（8ml）の混合物に溶解し、還流下に90分間加熱し
た。水で徐々に希釈すると結晶性生成物が得られ、これ
を温KHCO3水に溶解した。溶液を濾過し、2N HClで酸性
にし、生成した固体をEiOHから結晶化するとキサンテノ
ン−４−酢酸（I:R1＝Ｈ）1.6g,74％）が得られた。融
点214〜216℃ 水溶性のナトリウム塩はMeOH−EtOAcから結晶化し
た。 例Ｂ 第１表化合物25の反応式Ｉの方法1bによる製造 2,5−ジクロロ安息香酸のナトリウム塩（V:X＝Cl,R1
＝４−Cl）（27.7g,130mmol）と２−メチルフエノール
（III:R3＝Ｈ）（18.9g,145mmol）の混合物を乾燥ジオ
キサン（300ml）に溶解した。CuCl（1.3g,13mmol）とト
リス−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミン
（TDA−１）（4.2g,13mmol）を加え、混合物をN2下に還
流しながら８時間加熱した。過剰の溶媒を減圧下に蒸発
させ、残留物を水で希釈し、濾過した。濾液を2NHClで
酸性にし、生成した沈殿を集め、水で十分に洗浄し、乾
燥すると４−クロロ−２−（メチルフエノキシ）安息香
酸（IV:R1＝４−Cl,R3＝Ｈ）（27g,79％）が得られた。
これはそのまま次工程に使用できる。サンプルを含水メ
タノールから結晶化すると、融点158〜159℃のプリズム
状晶となつた。Anal.（C14H11ClO3）、C,H,Cl 適当に置換された２−ハロ安息香酸（Ｖ）と２−メチ
ルフエノール（III）を用いて同様に反応させ、第３表
に掲げたＺ＝CH3の置換２−フエノキシ安息香酸（IV）
が得られた。 粗製の上記酸（IV:R1＝４−Cl,R3＝Ｈ）を例Ａの場合
と同様にしてポリリン酸エステルで環化すると、90％の
収率で６−クロロ−４−メチルキサテノン（VI:R1＝６
−Cl,Z＝CH3）が得られた。融点（MeOH）145〜146℃,An
al.（C14H9ClO2）C,H,N. 類縁の置換２−フエノキシ安息香酸（IV,Z＝CH3）を
ポリリン酸エステルで同様に環化すると第４表に掲げた
置換メチルキサンテノン（VI）が得られた。 上記化合物（VI:R1＝６−Cl,Z＝CH3）を次に、例Ａの
場合と同様にＮ−ブロモコハク酸イミドで処理すると、
４−ブロモメチル−６−クロロキサンテノン（VII:R1＝
６−Cl,Z＝CH2Br）が得られた。融点217〜218℃（ベン
ゼン／石油エーテル）、Anal.（C14H8BrClO2）C,H,N. 第４表のメチルキサンテノンに同じ反応を行うと、第
４表に掲げた相当する置換ブロモメチルキサンテノンが
得られた。 上記化合物（VII:R1＝６−Cl,Z＝CH2Br）を例Ａと同
様にしてKCNと反応させると、６−クロロキサンテノン
−４−アセトニトリル（VIII:R1＝６−Cl,Z＝CH2CN）が
得られた。融点193〜195℃（MeOH）、Anal.（C15H8ClNO
2）C,H,N. 第４表に掲げたブロモメチルキサンテノンを同様に反
応させると、第４表に示す相当する置換キサンテノンア
セトニトリルが得られた。 上記アセトニトリル（VII:R1＝６−Cl,Z＝CH2CN）を
例Ａの場合と同様にして酸加水分解すると、６−クロロ
キサンテノン−４−酢酸（I:R1＝６−Cl）（第１表の化
合物25）が得られた。融点248〜249℃（MeOH）、Anal.
（C15H9ClO4）C,H,Cl ナトリウム塩はMeOH/EiOAcから結晶化した。 第４表に掲げたキサンテノンアセトニトリルを同様に
反応させると、第１表に示した相当するキサンテノン酢
酸が得られた。 この総合的方法は、第１表の化合物4,8,9,11,12,15,1
9,20,23,25,27,29,33および35の製造に用いられた。 例Ｃ 第１表の化合物26の反応式II方法2aによる製造 ２−〔２−（カルボキシメチル）フエノキシ〕−５−メ
チル安息香酸（Xi:R1＝５−CH3,R3＝Ｈ） ２−ヨード−５−メチル安息香酸カリウム10g（33mmo
l）、２−オキシドフエニル酢酸二ナトリウム7.8g（40m
mol,1.2equiv.）、CuCl0.4g（4mmol）およびトリス〔２
−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミン（TDA−
１）1.3g（4mmol）を乾燥ジオキサン150mlにとり、この
混合物を還流下に５時間、撹拌加熱した。ジオキサンを
真空下に除去し、残留物を0.1N NaOH溶液100mlに溶解し
た。濾過して不溶性の銅塩を除去したのち、溶液を希塩
酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を次に希
アンモニア水で抽出し、生成した水溶液を、撹拌した希
塩酸中に徐々に添加した。得られた沈殿を集め、乾燥す
ると、２−〔２−（カルボキシメチル）フエノキシ〕−
５−メチル安息香酸（XI:R1＝５−CH3,R3＝Ｈ）8.72g
（収率91％）が得られた。融点226〜227℃,Anal.（C16H
14O5）C,H. 上記化合物を90％硫酸で閉環すると87％の収率で７−
メチル−キサントン−４−酢酸（第１表の化合物26）が
得られる。 適当に置換された２−ハロ安息香酸（Ｖ）とヒドロキ
シフエニル酢酸（Ｘ）を用いて同様の反応を行うと第３
表におけるＺ＝CH2COOHのフエノキシフエニル酢酸（I
V）（すなわち、式XIの化合物）が得られた。同様に閉
環すると、相当するキサンテノン−４−酢酸が生成し
た。 この方法は第１表の化合物2,10,12,13,16,22,30,31,3
4,35および36の製造に使用された。 例Ｄ 第１表の化合物５の反応式IIIの方法による製造 （１） 4−アリル−２−メチルキサンテノン（XIX:R2＝
H;R3＝＝２−CH3） ２−クロロ安息香酸カリウム13,6g（70mmol）、２−
アリル−４−メチルフエノキシドナトリウム14.3g（84m
mol,1.2equiv.）、CuCl0.8g（8mmol）およびトリス〔２
−（２−メトキシエトキシ〕アミン（TDA−１）2.6g（8
mmol）をアニソール200ml中にとり、この混合物を還流
下に３時間、撹拌加熱した。アニソールを真空下に除去
し、残留物を希アンモニア水で抽出した。濾過して不溶
性の無機物を除去したのち、水溶液を２回酢酸エチルで
洗浄して残つた痕跡のアニソールと過剰の２−アリル−
４−メチルフエノールを除去した。次に、濃塩酸で酸性
にすると油状物が得られ、これを酢酸エチル中に抽出し
た。有機層を乾燥し（Na2SO4）、酢酸エチルを除去する
と、粗製の２−（２−アリル−４−メチルフエノキシ）
安息香酸（XVIII:R1＝H,R3＝４′−CH3）が油状物とし
て得られた。この油状物をポリリン酸エステル（PPE）
のクロロホルム50ml溶液に溶解し、水浴上で溶媒を留去
させながら加熱した。30分後、残留物を希水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性にし、油状の生成物を石油エーテル中
に抽出した。乾燥し（Na2SO4）、溶媒を除去すると、４
−アリル−２−メチルキサンテノン（XIX:R1＝H,R3＝２
−CH3）6.5g（収率66％）が得られた。融点97〜98℃
（メタノール）、Anal.（C17H14O2）C,H. 適当に置換された２−アリルフエノキシド（XVII）を
用いて同様に反応を行うと式XVIIIの以下の化合物が得
られ、 ついで、以下の式XIXの化合物が得られた。 （ii） 2−メトキシサンテノン−４−酢酸 ４−アリル−２−メチルキサンテノン5g（20mmol）を
酢酸75ml、アセトン75mlおよび水50mlの混合物中にと
り、この溶液を５℃以下に冷却し、KMnO415.8g（5equi
v.）を少量ずつ６時間を要して加えた。さらに１時間撹
拌したのち、混合物をNa2S2OSnを含む水１中に注ぎMn
O2を除去した。残つた固体を濾集し、希アンモニア水溶
液に溶解した。活性炭で処理したのち、セライトを通し
て濾過し、澄明な溶液を濃塩酸で酸性にすると、２−メ
チルキサンテノン−４−酢酸（第１表の化合物５）3.20
g（収率60％）が得られた。243〜245℃（エタノー
ル）、Anal.（C16H12O4）C,H. 上に挙げた式（XIX）の他の化合物を同様に反応させ
ると、第１表の化合物６および７が得られた。 例Ｅ 第１表の化合物11の反応式IVの方法による製造 ２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸（60.8g,0,4mo
l）、２−ヒドロキシビフエニル（68g,0.4mol）および
ポリリン酸エステル（poll−man ＆ Schramm:Biochim.B
iophys.Acta,1964,80:1）（180ml、溶媒を除去しないで
使用）の混合物を水浴上で時々撹拌しながら、３時間加
熱した。この時点でまた残つている溶媒を真空中で除去
し、残留物で砕氷上に注ぎ、過剰の粉末NaHCO3を加え、
ついで混合物を室温に12時間放置した。全体をCH2Cl
2（500ml）で抽出し、濾過し、抽出液をNaHCO3水溶液で
洗浄し、ついで乾燥し、蒸発させた。残つた油状物を熱
石油エーテル（沸点40〜60℃）に抽出し、ついで溶媒を
蒸発させると、粗ビフエニルエステル（89g,収率73％）
が得られた。これはそのまま次工程に使用するのに十分
な純度（約85％）を示した。 粗２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸２−ビフエニ
ルエステル（78g,純度約85％）を短い蒸留塔を付したフ
ラスコ中で280〜300℃に加熱すると、激しい発熱を生
じ、熱分解物が急速に留出した。最も高い沸点を示し分
画（340〜370℃，約26g）を沸騰EtOH（300ml）に溶解
し、5N NaOH水溶液（60ml）を加え、還流下に５分間加
熱し、得られた溶液を水で希釈した。冷却すると分離し
た固定を集め、水洗し、石油エーテル（沸点80〜100
℃）から２回再結晶（活性炭）すると、純粋な４−メチ
ル−５−フエニルキサンテノン（XXIII:R1＝Ph）（8.8
g,収率：粗出発原料に対して12％）が無色の針状晶とし
て得られた。融点140〜141℃、Anal.（C20H14O2）C,H. この化合物についで、例Ａに略述した方法によつて処
理し、第１表の化合物11を得た。 例Ｆ 第１表の化合物９の製造 ４−ブロモメチル−５−メチルキサテノン ベンゾイルパーオキシド（40mg）を含むCCl4（170m
l）中、4,5−ジメチルキサンテノン（Schopff:Ber,189
2,25:3642の方法によつて製造）の温溶液に、粉末Ｎ−
ブロモコハク酸イミド（5.0g,0.028mol）を加え、混合
物を、紫外線照射下、還流温度で３時間撹拌した。溶媒
を減圧下に除去して得られた残留物をCHCl3で抽出し
た。CHCl3層を冷1N NaOH水溶液および水（２回）で洗浄
し、乾燥し、蒸発させると、出発原料と4,5−ジブロモ
メチルキサンテノンを夾雑した粗生成物が得られた。ベ
ンゼン−石油エーテルからくり返し結晶化すると、純粋
な物質が無色の針状晶（1.96g,29％）として得られた。
融点171〜172℃,Anal（C15H11BrO2）C,H,Br ５−メチルキサンテノン−４−アセトニトリル NaCN（2.6g,0.04mol）を水（30ml）およびEtOH（180m
l）中に溶かし、この熱溶液に粉末４−ブロモメチルキ
サンテノ（6.06g,0.02mol）を加え、この混合物を還流
下に均一になつたのちさらに10分間撹拌した、熱溶液を
濾過し、生成物が分離し始めるまで凝縮した。冷却後、
固体を集め、EtOHから結晶化すると、純粋なアセトニト
リルがプリズム状晶（3.1g,62％）として得られた。融
点177〜178℃,Anal.（C16H11NO2）C,H,N. ５−メチルキサンテノン−４−酢酸（第１表の化合物
９） 上記アセトニトリル（2.1g）、AcOH（8ml）、水（8m
l）およびH2SO4（8ml）の混合物を還流下に２時間加熱
し、ついで冷却し、２倍容の水で希釈した。生成した沈
殿を集め、水で十分洗浄し、温希KHCO3水溶液で抽出し
た。抽出液を濾過して澄明とし、酸性にすると所望の生
成物（2.08g,92％）が得られた。含水EtOHからさらに結
晶化すると、白色プリズム状晶が得られた。融点206〜2
08℃,Anal.（C16H12O4）C,H. この化合物のナトリウム塩はMeOH/EtOAcから結晶化し
てプリズム状晶を与えた。 例Ｇ（参考例） 第１表の化合物２の反応式II方法2aおよび2bによる製造 ４−メチル−２−フエニルメトキシ安息香酸（XII:R3＝
４−CH3） ４−メチルサリチル酸45.6g（0.3mol）、NaOH（36g,
0.9mol）、ベンジルブロミド（154g,0.9mol）およびテ
トラブチルアンモニウムブロミド（10g,30mol）を水（2
00ml）およびCH2Cl2（200ml）中に混合し、この２相混
合物を室温で３時間撹拌し。層を分離し、有機分画から
CH2Cl2を除去し。残留物をエタノール（250ml）と2N Na
OH（50ml）の混合物に溶解し、この混合物を還流下に30
分間加熱した。エタノールを真空下に除去し、残留物を
水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し。水層を分離し、希HC
lで酸性にすると４−メチル−２−フエニルメトキシ安
息香酸の沈殿（65.3g,90％）が得られた。融点105〜107
℃（含水メタノール）、Anal（C15H14O3）C,H,O. ４−メトキシ−２−フエニルメトキシベンゼンメタノー
ル（XIII:R3＝４−CH3,Z＝OH） ４−メチル−２−フエニルメトキシ安息香酸（30.3g,
0.125mol）をDMF3滴を含有するチオニルクロリド100ml
に溶解し、この溶液を還流下に30分間加熱した。SOCl2
を真空下に除去し、残つた油状物を乾燥ベンゼン100ml
で希釈した。溶媒を再び真空下に留去して、残つた痕跡
のSOCl2を除去し、粗酸クロリド生成物を、NaBH4（10
g）の乾燥ダイグライム（200ml）溶液に10〜20℃で徐々
に加えた。生成した混合物を30分間室温で撹拌し、つい
で油浴中で加熱して真空下に溶媒を除去した。白色の固
体に徐除に水（100ml）を加え、ついで酢酸（10ml）を
加えて過剰の水素化ホウ素の完全な分離を確実にする。
混合物を濃アンモニアで塩基性にし、酢酸エチルで抽出
ると、４−メチル−２−フエニルメトキシベンゼンメタ
ノール（26.6g,粗生成物の収率93％）が油状物として得
られた。 １−プロモメチル−４−メチル−２−フエニルメトキシ
ベンゼン（XIV:R3＝４−CH3,Z＝Br） 粗４−メチル−２−フエニルメトキシ−ベンゼンメタ
ノール（20g,87.6mmol）を乾燥ベンゼン（100ml）に溶
かし、この溶液にPBr39.1ml（96mmol）を室温で加え、1
0分間撹拌したのち、2N NaOH溶液50mlを加えた。有機層
を分離し、乾燥すると（Na2SO4）、１−ブロモメチル−
４−メチル−２−フエニルメトキシベンゼン（23.7g,粗
生成物の収率93％）が油状物として得られた。 （４−メチル−２−フエニルメトキシフエニル）アセト
ニトリル（XV:R3＝４−CH3,Z＝CN） 粗１−ブロモメチル−４−メチル−２−フエニルメト
キシベンゼン（21.84g,75mmol）、NaCN（11.0g,0.22mo
l）、テトラブチルアンモニウムブロミド（2.4g,7.5mmo
l）、水（25ml）およびCH2Cl2（50ml）の２相混合物を
室温で１時間撹拌し、層を分離した。有機層を水で十分
に洗浄し、テトラブチルアンモニウム塩を除去し、乾燥
後（CaCl2）、溶媒を除去すると（４−メチル−２−フ
エニルメトキシフエニル）アセトニトリル（17.8g,粗生
成物の収率100％）が油状物として得られた。 （２−ヒドロキシ−４−メチルフエニル）酢酸（X:R3＝
４−CH3） 粗２−（４−メチル−２−フエニルメトキシフエニル
（アセトニトリル（15g,63mmol）を、NaOH10g（0.25mo
l）を含有するエタノール（200ml）および水（50ml）に
溶解し、還流下に一液加熱し、真空下にエタノールを除
去した。残留物を水で希釈し、ベンゼンで洗浄した。水
層を希HClで酸性にし、得られた油状物を酢酸でエチル
に抽出した。油状物として得られた（４−メチル−２−
フエニルメトキシフエニル）酢酸（14.2g,88％）は放置
すると固化した。この粗（４−メチル−２−フエニルメ
トキシフエニル）酢酸のエタノール溶液をパラジウム黒
上で水素添加すると、（２−ヒドロキシ−４−メチルフ
エニル）酢酸が得られた。Anal.（C9H10O3）C,H. ２−〔２−カルボキシメチル）−５−メチルフエノキ
シ〕安息香酸（XI:R1＝H;R3＝５′−CH3） ２−クロロ安息香酸カリウム（9.2g,47mmol）、２−
（４−メチル−２−オキシド−フエニル）酢酸二ナトリ
ウム（6.2g,29mmol）（メタノール中、4.9gの（２−ヒ
ドロキシ−４−メチルフエヒル）酢酸と水酸化ナトリウ
ムから調製）、CuCl（1g,10mmol）およびトリス〔２−
（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミン（TDA−１
（3.2g,10mmol）を乾燥ジオキサン（200ml）にとり、こ
の混合物を５時間還流撹拌し、ジオキサンを真空中で除
去した。残留物を希アンモニア溶液に溶解し、溶液を濾
過した。濃塩酸で酸性にすると粗生成物が得られた。こ
れを酢酸エチルに抽出し、水洗した。生成物を再び希ア
ンモニア溶液に抽出し、得られた溶液を徐々に希HCl中
に注ぐと、〔２−（カルボキシメチル）−５−メチルフ
エノキシ〕安息香酸（4.70g,55％）が沈殿した。融点18
3〜186℃（酢酸エチル）、Anal（C16H14O5） 第１表の化合物２ 〔２−（カルボキシメチル）−５−メチルフエノキシ〕
安息香酸（4g,14mmol）を新たに調製した濃H2SO4（80m
l）と水（20ml）の溶液に溶解し、さらに５分間は80℃
以上に保つたのち、水中に注いだ。固体を濾集し、水お
よび50％含水メタノールで洗浄した。エタノールから再
結晶すると、１−メチルキサンテノン−４−酢酸（3g,8
0％）が得られた。融点206〜209℃,Anal（C16H12O4）C,
H. 例Ｈ 第１表の化合物28の製造 ７−メトキシキサンテノン−４−酢酸（第１表の化合
物27）（2.0g）を48％w/wHBr（30ml）中に懸濁し、還流
下に３時間加熱した。冷却して生成した沈殿を集め、HB
rで洗浄し、KHCO3水溶液に溶解した。この溶液を濾過
し、2N HClで酸性にすると粗生成物が得られた。MeOHか
ら結晶化すると、純粋な化合物28（1.51g,79％）が無色
の針状晶として得られた。融点232〜234℃,Anal.（C15H
10O4）C,H. 第１表の化合物１および24は、それぞれ第１表の化合
物12および23から同様にして製造された。 一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば第５表に示すデー
タから明らかなように、抗腫瘍活性を示した。 この化合物の細胞毒性活性は４種の異なる方法で測定
した。 （１） 培養細胞の成育阻害 マウスL1210リンパ球白血病細胞を、既報（Baguley
＆ Nash:Eur.J.Cancer,17:671〜679,1981）のように、1
0％ウシ胎仔血清、２−メルカプトエタノール50μM,ペ
ニシリン100単位/mlおよびストレプトマイシン100μg/m
lを補充したRPM1 1640メジウム中で成育した。キサント
ン酢酸誘導体の毒性効果は、細胞を薬剤に70時間暴露す
ることにより測定した。IC50値は、非処理培養液に対し
細胞数が50％減少した場合の薬剤濃度であり、以下の値
を示した。 化合物１ ＞29μＭ ９ 16μＭ 25 21μＭ 30 29μＭ 他の３種の定量法のデータは第５表に示す。 （２） マウス中P388に対する活性 マウスP388白血病細胞は、Mason Res.Inc.,USAから凍
結保存細胞として入手し、標準方法（Cancer Chemother
apy Reports,1972,３:9）に従い、両性のDBA/25マウス
の腹腔内で継代培養した。DBAのF1ハイブリッド（2J雄
性×C57BL/6J雌性）各群６匹に、第０日、106腫瘍細胞
を腹腔内注射した。抗腫瘍活性は文献に記載されている
方法（Eur.J.Cancer,19:1607,1983）に従つて測定し
た。ODは、腫瘍接種後、1,5日に30％v/vエチルアルコー
ル／水0.1ml中溶液として腹腔内に投与した薬剤の至適
用量（mg/kg）である。薬剤は可溶性の塩基付加塩とし
て投与した。 ILSmaxは、腫瘍のみを注射した対照動物に対する処置
動物における生存日数の増加率である。対照マウスの平
均生存日数は11日であつた。20％以上大きいILS値を統
計的に有意とした。 （３） マウスにおける結腸38腫瘍の出血壊死誘発 結腸38腫瘍はMason Research Inc.から入手し、C57BL
/6Jマウスの皮下で継代培養した。フラグメント（信号
皮下腫瘍1mm3）をBDF1（DBA/2J雄性×C57BL/6J雌性）マ
ウスの皮下に接種し、直径が約10mmになるまで生育させ
た。化合物は水に溶解し、腹腔内に注射した。24時間後
に腫瘍を外科的に除去し、10％ホルムアルデヒド溶液に
固定した。切片を作成し、標準組織学的方法によつて、
ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。切片は組織
学者が検査して、以下のように評価した。 −：非処置腫瘍に比較して毒性作用は認められない（こ
のような腫瘍には通常、一部懐死の領域が認められる） ＋：切片全体を横切る細胞変性的変化が認められる ＋＋：切片全体を横切る強い出血懐死 （４） 天然キラー細胞活性の誘導 BDF,ハイブリッツドマウス（CS7BL/6J×DBA/2J）に、
薬剤の最大耐容量を腹腔内注射した。12時間後に脾細胞
を集め、文献に記載されている51Cr定量法（Eur.J.Canc
er Clin.Oncol.,1987,23:1047）を用いて天然キラー細
胞（NK）活性を測定し、結果を以下のように評価した。 NA:活性なし ＋ フラボン酢酸と等活性 ＋＋ フラボン酢酸より高い活性 − NK活性の抑制 選ばれた化合物についてマウスでの結腸38腫瘍の皮下
での成育の遅延の誘発能を測定し、結果を第６表に示
す。 結腸38腫瘍は上述のようにして生育させた。化合物は
水溶液として腹腔内に投与した。腫瘍の直径（最大およ
び最小軸）を以後１週間に２回測定し、腫瘍容量を計算
して非処置の対照マウスと比較した。 臨床的に用いられている５−フルオロウラシル（毎４
日間３回、65mg/kg）およびシクロホスフアミド（220mg
/kg,1回投与）を同じ条件で試験したが、完全な消退は
認められず、腫瘍生育遅延は平均それぞ10および４日で
あつた。 第５表に示した結果は、式（Ｉ）の化合物がとくに固
体癌に対する抗腫瘍剤として有用であり、また強力な免
疫刺激作用をもつことを示している。 したがつて、本発明はまた、一般的（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬的に許容される塩少なくとも１種と、医薬
的に許容される担体または希釈剤１種まは２種以上から
なり、抗腫瘍活性および／または免疫刺激作用を有する
医薬粗製物を提供する。 さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬
的に許容される塩少なくとも１種の抗腫瘍有効量を患者
に投与することからなる患者の腫瘍とくに癌を治療する
方法を提供する。 活性化合物は、たとえば、不活性希釈剤または吸収可
能な食用担体とともに経口的に投与することもできる
し、また、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル中に充填
してもよいし、錠剤に圧縮してもよいし、また、直接、
食品中に添加することもできる。経口的に治療投与する
場合は、活性化合物を賦形剤と配合、消化される錠剤、
バツカル錠、トローチ、カプセル、エリキシール、懸濁
液、シロツプ、ウエーフアー等の形にして用いることが
できる。このような組成物および製剤は、少なくとも0.
1％の活性化合物を含有する。組成物および製剤のこの
含有率はもちろん様々に変えることができるが、単位重
量の約２〜約６％とするのが便利である。このような治
療に有用な組成物中の活性化合物の量は、適当な投与量
が達成するようにする。本発明の好ましい組成物または
製剤は、活性化合物約５〜約200mgを含有する経口投与
用単位用量剤型として製造される。錠剤、トローチ、丸
剤、カプセル等にはまた、以下の補助成分、トラガント
ゴム、アリビアゴム、トーモロコシデンプンもしくはゼ
ラチンのような結合剤、リン酸二カルシウムのような賦
形剤、トーモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、アルギ
ン酸等のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのよ
うな滑沢剤、庶糖、乳糖もしくはサツカリンのような甘
味剤、またペパーミント、ウインターグリーンもしくは
チエリーフレーバーのような賦香剤を添加することがで
きる。単位剤型がカプセルである場合には上述した種類
の材料のほかに液体担体を含有させてもよい。各種の他
の材料、たとえばコーテイング剤、また単位剤型の物理
的性状を変えるための材料を加えることもできる。たと
えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シエラツクもし
くは砂糖または両者でコーテイングすることができる。
シロツプまたはエリキシールには活性化合物のほかに、
甘味剤として砂糖、防腐剤としてメチルおよびプロピル
パラベン、着色剤、チエリーもしくはオレンジフレーバ
ーのような賦香剤を加えることができる。もちろん、い
ずれの剤型に使用される材料も、医薬用に適した純度を
有し、また使用する量で実質的に毒性のないものでなけ
ればならない。さらに、活性化合物を持続放出型製剤お
よび処方にすることもできる。 活性化合物また、非経口的または腹腔内に投与するこ
とができる。活性化合物の遊離塩基または医薬的に許容
される塩の溶液は、たとえばヒドロキシプロピルセルロ
ースのような界面活性剤を適当に混合した水を用いて調
製できる。分散剤としては、グリセロール、液体ポリエ
チレングリコールおよびそれらの混合物、ならびに油を
用いることができる。通常の保存および使用条件下に
は、これらの製剤には微生物の生育を阻止する防腐剤が
添加される。 注射用に適した医薬剤型としては、滅菌水溶液もしく
は分散液、または用時に滅菌注射溶液または懸濁液を調
製できる滅菌粉末がある。いずれの場合も、この剤型は
無菌で、また容易に注入できる流動性をもたねばならな
い。担体は溶媒または分散媒であり、たとえば水、エタ
ノール、ポリオール（たとえばグリセロール、プロピレ
ングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、それ
らの適当な混合物および植物油を挙げることができる。
適当な流動性は、たとえば、レシチンのようなコーテイ
ングの使用により、分散剤の場合は必要な粒子径の維持
により、また界面活性剤によつて保持できる。微生物の
作用の阻止には、種々の抗細菌剤および抗菌剤、たとえ
ばパラベン、クロロブタノール、フエノール、ソルビン
酸、チメロサール等が使用できる。多くの場合、等張化
剤、たとえば糖、食塩を含有させることが好ましい。注
射用組成物の吸収を長期に持続させるためには、吸収遅
延剤たとえばアルミニウムモノステアレートおよびゼラ
チンを使用することができる。 滅菌注射溶液は、活性化合物の必要量を、所望により
上述の他の各種成分とともに適当な溶媒中に加え、つい
で滅菌濾過する。一般的には、分散剤は、滅菌活性成分
を、分散基剤と所望により上述の他の成分を含有するビ
ークル８中に加えて調製される。滅菌注射用溶液を調製
るための滅菌粉末の場合、その好ましい製造方法は真空
乾燥および凍結乾燥法で、これにより予め滅菌濾過した
その溶液から、活性成分と所望の付加成分の粉末を生成
させることができる。 本明細書において用いられる「医薬的に許容される担
体」の語は、任意またすべての溶媒、分散媒、コーテイ
ング剤、抗細菌剤および抗菌剤、等張化剤、吸収遅延剤
等を包含する。このような医薬的に活性な物質に対する
メジウムおよび試剤の使用は、本技術分野においてよく
知られている。活性成分と非適合性である場合を除き、
任意の慣用のメジウムおよび試剤が本発明の治療組成物
に使用できる。補助的な活性成分をさらに本発明の組成
物に添加することも可能である。 投与が容易で、均質な投与量を達成できる非経口投与
用単位用量剤型の処方がとくに有利である。単位用量剤
型の語は、処置すべき哺乳動物対象に対する１回の投与
量として適当な医師によつて処方される単位である。各
単位は、所望の医薬担体とともに所望の治療効果を生じ
るように計算された活性物質の既定量を含有する。本発
明の新規な単位用量剤型の用法用量は、（ａ）活性物質
の独特の性質および達成すべき特定の治療効果、および
（ｂ）健康が害された病態を有する生体の治療用に活性
物質を調合する技術に固有の限界に直接依存するもので
ある。 主要活性成分は、上述したような単位用量剤型中、適
当な医薬的に許容される担体とともに、その有効量を慣
用の有効な投与量に配合されている。たとえば、単位用
量剤型には、主要活性成分が約0.1〜約400mgの範囲で、
好ましくは約１〜約30mgの範囲で含有されて。配合の割
合は一般に担体1ml中約0.1〜約400mgである。補助活性
成分を含む組成物の場合、投与量はその成分の通常の用
量および投与方法を参考に決定される。
テノン−４−酢酸、その新規化合物の製造方法、および
これらの化合物の抗腫瘍剤および抗菌剤としての使用に
関する。 キサンテノン−１−酢酸はすでに製造されたことがあ
り（H.Nichino＆K.Kurosawa:Bull.Soc.Chem.Jap.,1983,
56:2847）、抗炎症剤として評価されている（M,Nakanis
hi,T.On,M.Tsuruda,H.Matsuo,S.Sukuragi,Y.Maruyama:Y
akugaku Zasshi,1976,96:99;Chem.Abutr.1976,84:13551
5b）。キサンテノン−２−酢酸についてもすでに報告さ
れていて（M.Henryk:Pol.J.Chem.,1980,54:2059）、抗
炎症剤として評価されている（M.Nakanishi,T.Oe,Y.Mar
uyama:Ger.Offen.2,015,265号;Chem.Abstr.74P,13008m;
M.Nakanishi,T.Oe,S.Kakuragi,Japan7326 767;Chem.Abs
tr.78P,159430x）。キサンテノン−４−酢酸は先に製造
されており（H.Nishino ＆ K.Kurosawa:Bull.Chem.Soc.
Jap.,1983,56,2847およびM.Nakanishi,T.Oe,Y.Maruyama
（Yoshitomi Seiyaku KK）、特公昭47−425号;Chem.Abs
tr.1972,76P,126784w）、そして抗炎症剤として評価さ
れている（M.Nakanishi,T.Oe,M.Tsuruda,H.Matuo,S.Suk
uragi,Y.Maruyama:Yakugaku Zasshi,1976,96,99;Chem.A
bstr.1976,84,135515b）。 本発明は、以下の式（Ｉ）の範囲内に包含される置換
キサンテノ−４−酢酸が抗菌性および抗腫瘍性を示し、
抗菌性および抗腫瘍剤として使用できることを発見し、
完成されたものである。 本発明の一態様は、一般式（Ｉ） 〔式中、R1は低級アルキル、フエニル、ハロゲン、CF3,
CN,NO2,NH2,CH2COOH,OR2,OH,NHCOR2,NHSO2R2,SR2,SO
2R2,CH2CONHR2またはNHR2（R2はヒドロキシ、アミノま
たはメトキシ基で置換されていてもよい低級アルキルで
ある）の基からの２個までの基であつて、２、３および
５〜８の任意の位置に存在してもよい。また、R1は炭素
環中の１個または２個のメチン基（−CH＝）がアザ基
（−Ｎ＝）で置換されていることを表してもよく、ま
た、任意の２個の隣接位置上の２個のR1が基−CH＝CH−
CH＝CH−を表しさらに縮合ベンゼン環を形成することを
意味してもよい〕で示される１群の置換キサンテノン−
４−酢酸およびその塩基付加塩に関する。 R1またはR2のいずれかが低級アルキルを表す場合、こ
の基は１個から５個までの炭素原子を有することができ
る。 式（Ｉ）の化合物は、無機および有機両塩基と医薬的
に許容される塩を形成する。塩の形成に適当な塩基の例
には、アルカリ金属水酸化物および炭素塩、アンモニ
ア、ならびにアルキル基がヒドロキシ基で置換されてい
てもよい低級アルキルアミンを挙げることができる。 一般式（Ｉ）のキサンテノン−４−酢酸およびその塩
は、一般式（IV） （式中、R1は水素であるかまたは式（Ｉ）についての定
義と同じであり、R3はR1について定義したと同じであ
る。ただし、R1とR3は同時に水素ではない）で示される
置換フエノキシ安息香酸を脱水環化し、得られた一般式
（VI） で示される４−メチルキサンテノンを臭素化し、得られ
た一般式（VII） で示される４−ブロモメチルキサンテノンを無機シアニ
ドと反応させ、得られた一般式（VIII） のキサンテノン−４−アセトニトリルを式（Ｉ）の相当
する化合物に加水分解し、所望により式（Ｉ）の化合物
をその塩基付加塩に変換する各工程からなる方法によつ
て製造することができる。 一般式（Ｉ）の化合物およびその塩は、さらに直接的
に、一般式（XI） （式中、R1は水素であるかまたは式（Ｉ）についての定
義のとおりであり、R3はR1について定義したと同じであ
る。ただし、R1とR3は同時に水素ではない）で示される
置換フエノキシフエニル酢酸を式（Ｉ）の相当する化合
物に脱水環化し、所望により式（Ｉ）の化合物をその塩
基付加塩に変換することによつても製造できる。 一般式（Ｉ）のキサンテノン−４−酢酸およびその塩
はさらに、一般式（XVIII） （式中、R1は水素であるかまたは式（Ｉ）についての定
義のとおりであり、R3はR1について定義したと同じであ
る。ただし、R1とR3は同時に水素ではない）で示される
化合物を脱水環化し、得られた一般式（XIX） で示される４−アリルキサンテノンを相当する式（Ｉ）
の化合物に酸化し、所望により式（Ｉ）の化合物をの塩
基付加塩に変換することによつても製造できる。 一般式（Ｉ）においてはR1は５位にある化合物および
その塩は、一般式（XXII） （式中、R1は式（Ｉ）について定義したとおりである）
で示される化合物を制御された熱分解に付し、得られた
一般式（XXIII） で示される４−メチルキサンテノンを臭素化し、得られ
た４−ブロモメチルキサンテノンを無機シアニドと反応
させ、得られたキサンテノン−４−アセトニトリルを相
当する式（Ｉ）の化合物に加水分解し、所望により式
（Ｉ）の化合物をその塩基付加塩に変換することによつ
ても製造できる。 本発明の化合物を製造するための上記方法および各出
発原料の製法の概略を以下の反応式Ｉ〜IVに示す。 反応式Ｉにおいて、R1は水素であるかまたはR1は式
（Ｉ）について定義したとおりであり、R3はR1の定義と
同じであり、Ｘはハロゲンである。 ジフエニルヨードニウム−２−カルボキシレート（I
I）またはハロ安息香酸（Ｖ）とフエノール（III）の反
応により、フエノキシ安息香酸（IV）が中等度の収率で
得られる。ジフエニルヨードニウム−２−カルボキシレ
ートを用いる反応（方法1a）は通常、溶媒として過剰の
フエノールまたは共溶媒としてDMF中、90〜140℃で５〜
10時間行われる。ハロ安息香酸を用いる反応（方法1b）
は通常、双極性非プロトン溶媒（たとえばDMF,N−メチ
ルピロリドン、DMSO,HMPT,また好ましくはアニソールも
しくはジオキサン）を、10mole−％のCuClおよび10mole
−％のトリス−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチ
ル〕アミン（TDA−1,Aidrich Chemical Co.）とともに
使用し、100〜180℃において５〜10時間行われる。 フエノキシ安息香酸（IV）は、様々な脱水環中条件
（たとえば90〜100％硫酸、メタンスルホン酸、ポリリ
ン酸、ポリホスフエートエステル）を用いてメチルキサ
ンテノンに環化される。Ｎ−ブロモコハク酸イミドまた
はＮ−ブロモマレイミドのような臭素キヤリヤーとラジ
カルイニシエーターを用いてメチルキサンテノンをフリ
ーラジカル臭素化すると、ブロモメチル化合物（VII）
が得られ、これを無機シアニドによる置換反応に付すと
アセトニトリル（VIII）が得られる。これを水性酸で加
水分解すると所望のキサンテノン酢酸（Ｉ）が得られ
る。 反応式IIにおいて、R1およびR3は先に定義したとおり
で、Ｘはハロゲンである。ハロ安息香酸（Ｖ）とヒドロ
キシフエニル酢酸（Ｘ）を方法1bについて上述した条件
を用いて反応させると、中等度ないし良好な収率で、フ
エノキシフエニル酢酸（XI）が得られる。これを上述の
方法によつて環化すると、所望のキサンテノン−４−酢
酸（Ｉ）が直接得られる。 置換２−ヒドロキシフエニル酢酸（Ｘ）は、適当に置
換されたサリチル酸から方法2bによつて製造するのが便
利である。置換サリチル酸を相遷移触媒（テトラブチル
アンモニウムブロミド）の存在下に過剰のベンジルブロ
ミドで処理し、ついでアルカリで処理してベンジルエス
テルを加水分解すると、Ｏ−保護サリチル酸（XII）が
得られる。次に、チオニルクロリドを用いて相当する酸
クロリドを製造し、水素化ホウ素ナトリウムでアルコー
ル（XIII）に還元する。これを相当な三ハロゲン化リン
で処理してハライド（XIV,Z＝ClまたはBr）に変換し、
ついで上述の相遷移触媒の存在下NaCNでアセトニトリル
（XV）に変換する。次にアルカリ加水分解すると未精製
Ｏ−保護酢酸を与える。これを水素添加によつて脱保護
すると、所望の置換２−ヒドロキシフエニル酢酸（Ｘ）
が得られる。 反応式IIIにおいて、R1およびR3は式に定義したとお
りであり、Ｘはハロゲンである。ハロ安息香酸（Ｖ）と
２−アリルフエノール（XVII）を、方法1bについて上述
した条件を用いて反応させると、エーテル（XVIII）が
中等度ないし良好な収率で得られる。これを上述の方法
によつて環化すると４−アリルキサンテノン（XIX）を
得ることができる。KMnO4または他の酸化剤を用いてア
リル基の制御された酸化を行うと、所望のキサンテノン
−４−酢酸（Ｉ）が得られる。 反応式IVにおいて、R1は式（Ｉ）について定義したと
おりである。適当なフエノール（XX）を３−メチルサリ
チル酸（XXI）と縮合するとエステル（XXII）が得ら
れ、これを制御された熱分解に付すと、４−メチルキサ
ンテノン（XXIII）が、低収率ないし中等度の収率で得
られる。これらの化合物は、上述の方法によつて式
（Ｉ）の化合物に製造することができる。以下の第１表
および第２表には、公知化合物であるキサンテノン−４
−酢酸および本発明の方法により製造することができる
一般式Ｉに包含される代表的化合物に関する物理学的デ
ータを示す。ただし、以下の記載において、番号２、３
および４の化合物は本発明の範囲外の参考化合物であ
る。 以下の実施例Ａ〜Ｈは、キサンテノン−４−酢酸およ
び本発明よる一般式Ｉで表わされる化合物の製造を例示
するものである。ただし、実施例Ｇは参考例である。 例Ａ 第１表の化合物１の反応式Ｉ方法1aによる製造 ２−メチルフエノール（III:R3＝Ｈ）（33g,305mmo
l）をMeOH（100ml）に溶かした溶液をNa（2.1g,90mmo
l）で処理し、過剰のMeOHを減圧下に除去した。ジフエ
ニルヨードニウム−２−カルボキシレート（II:R1＝
Ｈ）（19.6g,60mmol）および酢酸第二銅（0.5g）を加
え、混合物を90℃10時間撹拌した。この溶液を2N NaOH
で希釈し、セライトを通して濾過し、HClで酸性にす
る。次に混合物を2NK2CO3に溶解し、EtOAcで２回抽出し
て過剰の２−メチルフエノールを除去する。ついで水層
を過剰の2N HCl中に注ぐと、次工程への使用に適した２
−（２−メチルフエノキシ）安息香酸（IV:R1＝R3＝
Ｈ）（8.85g,64％）が得られた。サンプルをリグロイン
から結晶化すると融点133〜134℃を示す（Ber,1905,38:
2111には、融点133.5℃の記載がある）。 上記酸（8.85g,39mmol）をポリリン酸エステル（75
g）に溶解し、100℃にすべての揮発性物質が除去される
まで加熱し、さらに30分間加熱した。混合物を等容のMe
OHで希釈し、Na2CO3で塩基性とした。ついで水を添加し
て４−メチルキサンテノン（VI:R1＝H,Z＝CH3）を沈殿
させ、これを乾燥し、リグロイン／エーテルから結晶化
すると針状晶（7.6g,93％）が得られた。融点124〜125
℃（Ber,1905,38:2111には融点126℃の記載がある）。 上記４−メチルキサンテノン（6.5g,31mmol）、Ｎ−
ブロモコハク酸イミド（5,5g,31mmol）および過酸化ベ
ンゾイル（30g）を乾燥CCl4（250ml）にとつた混合物を
十分に撹拌しながら、還流下、強力に照射しながら３時
間加熱した。熱混合物を濾過し、濾過を蒸発させ、残留
物を最小容量の沸騰石油エーテル（約1,800ml）から結
晶化すると、４−ブロモメチルキサンテノン（VII:R1＝
H,Z＝CH2Br）（6.3g,71％）が無色の針状晶として得ら
れた。融点191〜192℃,Anal.（C14H9BrO2）C,H,N,Br 上記４−ブロメチルキサンテノン（5.77g,20mmol）を
微粉化し、EtOH（150ml）中に懸濁した。KCN（2.6g,40m
mol）を水（25ml）に溶解した熱溶液を加え、混合物を
１時間還流下に加熱した。ついで限られた量の熱水を加
えて不純物を沈殿させ、これを濾過して除去した。次に
さらに水で希釈すると粗生成物が得られた。これを乾燥
し、ベンゼン−石油エーテルから結晶化すると、キサン
テノン−４−アセトニトリル（VIII:R1＝H,Z＝CH2CN）
（2.9g、62％）が得られた。サンプルをMeOHから結晶化
すると融点177〜178℃のプリズム状晶となつた。Anal
（C15H9NO2）C,H,N 上記アセトニトリル（2.0g）を、AcOH（8ml）と濃硫
酸（8ml）の混合物に溶解し、還流下に90分間加熱し
た。水で徐々に希釈すると結晶性生成物が得られ、これ
を温KHCO3水に溶解した。溶液を濾過し、2N HClで酸性
にし、生成した固体をEiOHから結晶化するとキサンテノ
ン−４−酢酸（I:R1＝Ｈ）1.6g,74％）が得られた。融
点214〜216℃ 水溶性のナトリウム塩はMeOH−EtOAcから結晶化し
た。 例Ｂ 第１表化合物25の反応式Ｉの方法1bによる製造 2,5−ジクロロ安息香酸のナトリウム塩（V:X＝Cl,R1
＝４−Cl）（27.7g,130mmol）と２−メチルフエノール
（III:R3＝Ｈ）（18.9g,145mmol）の混合物を乾燥ジオ
キサン（300ml）に溶解した。CuCl（1.3g,13mmol）とト
リス−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミン
（TDA−１）（4.2g,13mmol）を加え、混合物をN2下に還
流しながら８時間加熱した。過剰の溶媒を減圧下に蒸発
させ、残留物を水で希釈し、濾過した。濾液を2NHClで
酸性にし、生成した沈殿を集め、水で十分に洗浄し、乾
燥すると４−クロロ−２−（メチルフエノキシ）安息香
酸（IV:R1＝４−Cl,R3＝Ｈ）（27g,79％）が得られた。
これはそのまま次工程に使用できる。サンプルを含水メ
タノールから結晶化すると、融点158〜159℃のプリズム
状晶となつた。Anal.（C14H11ClO3）、C,H,Cl 適当に置換された２−ハロ安息香酸（Ｖ）と２−メチ
ルフエノール（III）を用いて同様に反応させ、第３表
に掲げたＺ＝CH3の置換２−フエノキシ安息香酸（IV）
が得られた。 粗製の上記酸（IV:R1＝４−Cl,R3＝Ｈ）を例Ａの場合
と同様にしてポリリン酸エステルで環化すると、90％の
収率で６−クロロ−４−メチルキサテノン（VI:R1＝６
−Cl,Z＝CH3）が得られた。融点（MeOH）145〜146℃,An
al.（C14H9ClO2）C,H,N. 類縁の置換２−フエノキシ安息香酸（IV,Z＝CH3）を
ポリリン酸エステルで同様に環化すると第４表に掲げた
置換メチルキサンテノン（VI）が得られた。 上記化合物（VI:R1＝６−Cl,Z＝CH3）を次に、例Ａの
場合と同様にＮ−ブロモコハク酸イミドで処理すると、
４−ブロモメチル−６−クロロキサンテノン（VII:R1＝
６−Cl,Z＝CH2Br）が得られた。融点217〜218℃（ベン
ゼン／石油エーテル）、Anal.（C14H8BrClO2）C,H,N. 第４表のメチルキサンテノンに同じ反応を行うと、第
４表に掲げた相当する置換ブロモメチルキサンテノンが
得られた。 上記化合物（VII:R1＝６−Cl,Z＝CH2Br）を例Ａと同
様にしてKCNと反応させると、６−クロロキサンテノン
−４−アセトニトリル（VIII:R1＝６−Cl,Z＝CH2CN）が
得られた。融点193〜195℃（MeOH）、Anal.（C15H8ClNO
2）C,H,N. 第４表に掲げたブロモメチルキサンテノンを同様に反
応させると、第４表に示す相当する置換キサンテノンア
セトニトリルが得られた。 上記アセトニトリル（VII:R1＝６−Cl,Z＝CH2CN）を
例Ａの場合と同様にして酸加水分解すると、６−クロロ
キサンテノン−４−酢酸（I:R1＝６−Cl）（第１表の化
合物25）が得られた。融点248〜249℃（MeOH）、Anal.
（C15H9ClO4）C,H,Cl ナトリウム塩はMeOH/EiOAcから結晶化した。 第４表に掲げたキサンテノンアセトニトリルを同様に
反応させると、第１表に示した相当するキサンテノン酢
酸が得られた。 この総合的方法は、第１表の化合物4,8,9,11,12,15,1
9,20,23,25,27,29,33および35の製造に用いられた。 例Ｃ 第１表の化合物26の反応式II方法2aによる製造 ２−〔２−（カルボキシメチル）フエノキシ〕−５−メ
チル安息香酸（Xi:R1＝５−CH3,R3＝Ｈ） ２−ヨード−５−メチル安息香酸カリウム10g（33mmo
l）、２−オキシドフエニル酢酸二ナトリウム7.8g（40m
mol,1.2equiv.）、CuCl0.4g（4mmol）およびトリス〔２
−（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミン（TDA−
１）1.3g（4mmol）を乾燥ジオキサン150mlにとり、この
混合物を還流下に５時間、撹拌加熱した。ジオキサンを
真空下に除去し、残留物を0.1N NaOH溶液100mlに溶解し
た。濾過して不溶性の銅塩を除去したのち、溶液を希塩
酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を次に希
アンモニア水で抽出し、生成した水溶液を、撹拌した希
塩酸中に徐々に添加した。得られた沈殿を集め、乾燥す
ると、２−〔２−（カルボキシメチル）フエノキシ〕−
５−メチル安息香酸（XI:R1＝５−CH3,R3＝Ｈ）8.72g
（収率91％）が得られた。融点226〜227℃,Anal.（C16H
14O5）C,H. 上記化合物を90％硫酸で閉環すると87％の収率で７−
メチル−キサントン−４−酢酸（第１表の化合物26）が
得られる。 適当に置換された２−ハロ安息香酸（Ｖ）とヒドロキ
シフエニル酢酸（Ｘ）を用いて同様の反応を行うと第３
表におけるＺ＝CH2COOHのフエノキシフエニル酢酸（I
V）（すなわち、式XIの化合物）が得られた。同様に閉
環すると、相当するキサンテノン−４−酢酸が生成し
た。 この方法は第１表の化合物2,10,12,13,16,22,30,31,3
4,35および36の製造に使用された。 例Ｄ 第１表の化合物５の反応式IIIの方法による製造 （１） 4−アリル−２−メチルキサンテノン（XIX:R2＝
H;R3＝＝２−CH3） ２−クロロ安息香酸カリウム13,6g（70mmol）、２−
アリル−４−メチルフエノキシドナトリウム14.3g（84m
mol,1.2equiv.）、CuCl0.8g（8mmol）およびトリス〔２
−（２−メトキシエトキシ〕アミン（TDA−１）2.6g（8
mmol）をアニソール200ml中にとり、この混合物を還流
下に３時間、撹拌加熱した。アニソールを真空下に除去
し、残留物を希アンモニア水で抽出した。濾過して不溶
性の無機物を除去したのち、水溶液を２回酢酸エチルで
洗浄して残つた痕跡のアニソールと過剰の２−アリル−
４−メチルフエノールを除去した。次に、濃塩酸で酸性
にすると油状物が得られ、これを酢酸エチル中に抽出し
た。有機層を乾燥し（Na2SO4）、酢酸エチルを除去する
と、粗製の２−（２−アリル−４−メチルフエノキシ）
安息香酸（XVIII:R1＝H,R3＝４′−CH3）が油状物とし
て得られた。この油状物をポリリン酸エステル（PPE）
のクロロホルム50ml溶液に溶解し、水浴上で溶媒を留去
させながら加熱した。30分後、残留物を希水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性にし、油状の生成物を石油エーテル中
に抽出した。乾燥し（Na2SO4）、溶媒を除去すると、４
−アリル−２−メチルキサンテノン（XIX:R1＝H,R3＝２
−CH3）6.5g（収率66％）が得られた。融点97〜98℃
（メタノール）、Anal.（C17H14O2）C,H. 適当に置換された２−アリルフエノキシド（XVII）を
用いて同様に反応を行うと式XVIIIの以下の化合物が得
られ、 ついで、以下の式XIXの化合物が得られた。 （ii） 2−メトキシサンテノン−４−酢酸 ４−アリル−２−メチルキサンテノン5g（20mmol）を
酢酸75ml、アセトン75mlおよび水50mlの混合物中にと
り、この溶液を５℃以下に冷却し、KMnO415.8g（5equi
v.）を少量ずつ６時間を要して加えた。さらに１時間撹
拌したのち、混合物をNa2S2OSnを含む水１中に注ぎMn
O2を除去した。残つた固体を濾集し、希アンモニア水溶
液に溶解した。活性炭で処理したのち、セライトを通し
て濾過し、澄明な溶液を濃塩酸で酸性にすると、２−メ
チルキサンテノン−４−酢酸（第１表の化合物５）3.20
g（収率60％）が得られた。243〜245℃（エタノー
ル）、Anal.（C16H12O4）C,H. 上に挙げた式（XIX）の他の化合物を同様に反応させ
ると、第１表の化合物６および７が得られた。 例Ｅ 第１表の化合物11の反応式IVの方法による製造 ２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸（60.8g,0,4mo
l）、２−ヒドロキシビフエニル（68g,0.4mol）および
ポリリン酸エステル（poll−man ＆ Schramm:Biochim.B
iophys.Acta,1964,80:1）（180ml、溶媒を除去しないで
使用）の混合物を水浴上で時々撹拌しながら、３時間加
熱した。この時点でまた残つている溶媒を真空中で除去
し、残留物で砕氷上に注ぎ、過剰の粉末NaHCO3を加え、
ついで混合物を室温に12時間放置した。全体をCH2Cl
2（500ml）で抽出し、濾過し、抽出液をNaHCO3水溶液で
洗浄し、ついで乾燥し、蒸発させた。残つた油状物を熱
石油エーテル（沸点40〜60℃）に抽出し、ついで溶媒を
蒸発させると、粗ビフエニルエステル（89g,収率73％）
が得られた。これはそのまま次工程に使用するのに十分
な純度（約85％）を示した。 粗２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸２−ビフエニ
ルエステル（78g,純度約85％）を短い蒸留塔を付したフ
ラスコ中で280〜300℃に加熱すると、激しい発熱を生
じ、熱分解物が急速に留出した。最も高い沸点を示し分
画（340〜370℃，約26g）を沸騰EtOH（300ml）に溶解
し、5N NaOH水溶液（60ml）を加え、還流下に５分間加
熱し、得られた溶液を水で希釈した。冷却すると分離し
た固定を集め、水洗し、石油エーテル（沸点80〜100
℃）から２回再結晶（活性炭）すると、純粋な４−メチ
ル−５−フエニルキサンテノン（XXIII:R1＝Ph）（8.8
g,収率：粗出発原料に対して12％）が無色の針状晶とし
て得られた。融点140〜141℃、Anal.（C20H14O2）C,H. この化合物についで、例Ａに略述した方法によつて処
理し、第１表の化合物11を得た。 例Ｆ 第１表の化合物９の製造 ４−ブロモメチル−５−メチルキサテノン ベンゾイルパーオキシド（40mg）を含むCCl4（170m
l）中、4,5−ジメチルキサンテノン（Schopff:Ber,189
2,25:3642の方法によつて製造）の温溶液に、粉末Ｎ−
ブロモコハク酸イミド（5.0g,0.028mol）を加え、混合
物を、紫外線照射下、還流温度で３時間撹拌した。溶媒
を減圧下に除去して得られた残留物をCHCl3で抽出し
た。CHCl3層を冷1N NaOH水溶液および水（２回）で洗浄
し、乾燥し、蒸発させると、出発原料と4,5−ジブロモ
メチルキサンテノンを夾雑した粗生成物が得られた。ベ
ンゼン−石油エーテルからくり返し結晶化すると、純粋
な物質が無色の針状晶（1.96g,29％）として得られた。
融点171〜172℃,Anal（C15H11BrO2）C,H,Br ５−メチルキサンテノン−４−アセトニトリル NaCN（2.6g,0.04mol）を水（30ml）およびEtOH（180m
l）中に溶かし、この熱溶液に粉末４−ブロモメチルキ
サンテノ（6.06g,0.02mol）を加え、この混合物を還流
下に均一になつたのちさらに10分間撹拌した、熱溶液を
濾過し、生成物が分離し始めるまで凝縮した。冷却後、
固体を集め、EtOHから結晶化すると、純粋なアセトニト
リルがプリズム状晶（3.1g,62％）として得られた。融
点177〜178℃,Anal.（C16H11NO2）C,H,N. ５−メチルキサンテノン−４−酢酸（第１表の化合物
９） 上記アセトニトリル（2.1g）、AcOH（8ml）、水（8m
l）およびH2SO4（8ml）の混合物を還流下に２時間加熱
し、ついで冷却し、２倍容の水で希釈した。生成した沈
殿を集め、水で十分洗浄し、温希KHCO3水溶液で抽出し
た。抽出液を濾過して澄明とし、酸性にすると所望の生
成物（2.08g,92％）が得られた。含水EtOHからさらに結
晶化すると、白色プリズム状晶が得られた。融点206〜2
08℃,Anal.（C16H12O4）C,H. この化合物のナトリウム塩はMeOH/EtOAcから結晶化し
てプリズム状晶を与えた。 例Ｇ（参考例） 第１表の化合物２の反応式II方法2aおよび2bによる製造 ４−メチル−２−フエニルメトキシ安息香酸（XII:R3＝
４−CH3） ４−メチルサリチル酸45.6g（0.3mol）、NaOH（36g,
0.9mol）、ベンジルブロミド（154g,0.9mol）およびテ
トラブチルアンモニウムブロミド（10g,30mol）を水（2
00ml）およびCH2Cl2（200ml）中に混合し、この２相混
合物を室温で３時間撹拌し。層を分離し、有機分画から
CH2Cl2を除去し。残留物をエタノール（250ml）と2N Na
OH（50ml）の混合物に溶解し、この混合物を還流下に30
分間加熱した。エタノールを真空下に除去し、残留物を
水で希釈し、酢酸エチルで洗浄し。水層を分離し、希HC
lで酸性にすると４−メチル−２−フエニルメトキシ安
息香酸の沈殿（65.3g,90％）が得られた。融点105〜107
℃（含水メタノール）、Anal（C15H14O3）C,H,O. ４−メトキシ−２−フエニルメトキシベンゼンメタノー
ル（XIII:R3＝４−CH3,Z＝OH） ４−メチル−２−フエニルメトキシ安息香酸（30.3g,
0.125mol）をDMF3滴を含有するチオニルクロリド100ml
に溶解し、この溶液を還流下に30分間加熱した。SOCl2
を真空下に除去し、残つた油状物を乾燥ベンゼン100ml
で希釈した。溶媒を再び真空下に留去して、残つた痕跡
のSOCl2を除去し、粗酸クロリド生成物を、NaBH4（10
g）の乾燥ダイグライム（200ml）溶液に10〜20℃で徐々
に加えた。生成した混合物を30分間室温で撹拌し、つい
で油浴中で加熱して真空下に溶媒を除去した。白色の固
体に徐除に水（100ml）を加え、ついで酢酸（10ml）を
加えて過剰の水素化ホウ素の完全な分離を確実にする。
混合物を濃アンモニアで塩基性にし、酢酸エチルで抽出
ると、４−メチル−２−フエニルメトキシベンゼンメタ
ノール（26.6g,粗生成物の収率93％）が油状物として得
られた。 １−プロモメチル−４−メチル−２−フエニルメトキシ
ベンゼン（XIV:R3＝４−CH3,Z＝Br） 粗４−メチル−２−フエニルメトキシ−ベンゼンメタ
ノール（20g,87.6mmol）を乾燥ベンゼン（100ml）に溶
かし、この溶液にPBr39.1ml（96mmol）を室温で加え、1
0分間撹拌したのち、2N NaOH溶液50mlを加えた。有機層
を分離し、乾燥すると（Na2SO4）、１−ブロモメチル−
４−メチル−２−フエニルメトキシベンゼン（23.7g,粗
生成物の収率93％）が油状物として得られた。 （４−メチル−２−フエニルメトキシフエニル）アセト
ニトリル（XV:R3＝４−CH3,Z＝CN） 粗１−ブロモメチル−４−メチル−２−フエニルメト
キシベンゼン（21.84g,75mmol）、NaCN（11.0g,0.22mo
l）、テトラブチルアンモニウムブロミド（2.4g,7.5mmo
l）、水（25ml）およびCH2Cl2（50ml）の２相混合物を
室温で１時間撹拌し、層を分離した。有機層を水で十分
に洗浄し、テトラブチルアンモニウム塩を除去し、乾燥
後（CaCl2）、溶媒を除去すると（４−メチル−２−フ
エニルメトキシフエニル）アセトニトリル（17.8g,粗生
成物の収率100％）が油状物として得られた。 （２−ヒドロキシ−４−メチルフエニル）酢酸（X:R3＝
４−CH3） 粗２−（４−メチル−２−フエニルメトキシフエニル
（アセトニトリル（15g,63mmol）を、NaOH10g（0.25mo
l）を含有するエタノール（200ml）および水（50ml）に
溶解し、還流下に一液加熱し、真空下にエタノールを除
去した。残留物を水で希釈し、ベンゼンで洗浄した。水
層を希HClで酸性にし、得られた油状物を酢酸でエチル
に抽出した。油状物として得られた（４−メチル−２−
フエニルメトキシフエニル）酢酸（14.2g,88％）は放置
すると固化した。この粗（４−メチル−２−フエニルメ
トキシフエニル）酢酸のエタノール溶液をパラジウム黒
上で水素添加すると、（２−ヒドロキシ−４−メチルフ
エニル）酢酸が得られた。Anal.（C9H10O3）C,H. ２−〔２−カルボキシメチル）−５−メチルフエノキ
シ〕安息香酸（XI:R1＝H;R3＝５′−CH3） ２−クロロ安息香酸カリウム（9.2g,47mmol）、２−
（４−メチル−２−オキシド−フエニル）酢酸二ナトリ
ウム（6.2g,29mmol）（メタノール中、4.9gの（２−ヒ
ドロキシ−４−メチルフエヒル）酢酸と水酸化ナトリウ
ムから調製）、CuCl（1g,10mmol）およびトリス〔２−
（２−メトキシエトキシ）エチル〕アミン（TDA−１
（3.2g,10mmol）を乾燥ジオキサン（200ml）にとり、こ
の混合物を５時間還流撹拌し、ジオキサンを真空中で除
去した。残留物を希アンモニア溶液に溶解し、溶液を濾
過した。濃塩酸で酸性にすると粗生成物が得られた。こ
れを酢酸エチルに抽出し、水洗した。生成物を再び希ア
ンモニア溶液に抽出し、得られた溶液を徐々に希HCl中
に注ぐと、〔２−（カルボキシメチル）−５−メチルフ
エノキシ〕安息香酸（4.70g,55％）が沈殿した。融点18
3〜186℃（酢酸エチル）、Anal（C16H14O5） 第１表の化合物２ 〔２−（カルボキシメチル）−５−メチルフエノキシ〕
安息香酸（4g,14mmol）を新たに調製した濃H2SO4（80m
l）と水（20ml）の溶液に溶解し、さらに５分間は80℃
以上に保つたのち、水中に注いだ。固体を濾集し、水お
よび50％含水メタノールで洗浄した。エタノールから再
結晶すると、１−メチルキサンテノン−４−酢酸（3g,8
0％）が得られた。融点206〜209℃,Anal（C16H12O4）C,
H. 例Ｈ 第１表の化合物28の製造 ７−メトキシキサンテノン−４−酢酸（第１表の化合
物27）（2.0g）を48％w/wHBr（30ml）中に懸濁し、還流
下に３時間加熱した。冷却して生成した沈殿を集め、HB
rで洗浄し、KHCO3水溶液に溶解した。この溶液を濾過
し、2N HClで酸性にすると粗生成物が得られた。MeOHか
ら結晶化すると、純粋な化合物28（1.51g,79％）が無色
の針状晶として得られた。融点232〜234℃,Anal.（C15H
10O4）C,H. 第１表の化合物１および24は、それぞれ第１表の化合
物12および23から同様にして製造された。 一般式（Ｉ）の化合物は、たとえば第５表に示すデー
タから明らかなように、抗腫瘍活性を示した。 この化合物の細胞毒性活性は４種の異なる方法で測定
した。 （１） 培養細胞の成育阻害 マウスL1210リンパ球白血病細胞を、既報（Baguley
＆ Nash:Eur.J.Cancer,17:671〜679,1981）のように、1
0％ウシ胎仔血清、２−メルカプトエタノール50μM,ペ
ニシリン100単位/mlおよびストレプトマイシン100μg/m
lを補充したRPM1 1640メジウム中で成育した。キサント
ン酢酸誘導体の毒性効果は、細胞を薬剤に70時間暴露す
ることにより測定した。IC50値は、非処理培養液に対し
細胞数が50％減少した場合の薬剤濃度であり、以下の値
を示した。 化合物１ ＞29μＭ ９ 16μＭ 25 21μＭ 30 29μＭ 他の３種の定量法のデータは第５表に示す。 （２） マウス中P388に対する活性 マウスP388白血病細胞は、Mason Res.Inc.,USAから凍
結保存細胞として入手し、標準方法（Cancer Chemother
apy Reports,1972,３:9）に従い、両性のDBA/25マウス
の腹腔内で継代培養した。DBAのF1ハイブリッド（2J雄
性×C57BL/6J雌性）各群６匹に、第０日、106腫瘍細胞
を腹腔内注射した。抗腫瘍活性は文献に記載されている
方法（Eur.J.Cancer,19:1607,1983）に従つて測定し
た。ODは、腫瘍接種後、1,5日に30％v/vエチルアルコー
ル／水0.1ml中溶液として腹腔内に投与した薬剤の至適
用量（mg/kg）である。薬剤は可溶性の塩基付加塩とし
て投与した。 ILSmaxは、腫瘍のみを注射した対照動物に対する処置
動物における生存日数の増加率である。対照マウスの平
均生存日数は11日であつた。20％以上大きいILS値を統
計的に有意とした。 （３） マウスにおける結腸38腫瘍の出血壊死誘発 結腸38腫瘍はMason Research Inc.から入手し、C57BL
/6Jマウスの皮下で継代培養した。フラグメント（信号
皮下腫瘍1mm3）をBDF1（DBA/2J雄性×C57BL/6J雌性）マ
ウスの皮下に接種し、直径が約10mmになるまで生育させ
た。化合物は水に溶解し、腹腔内に注射した。24時間後
に腫瘍を外科的に除去し、10％ホルムアルデヒド溶液に
固定した。切片を作成し、標準組織学的方法によつて、
ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。切片は組織
学者が検査して、以下のように評価した。 −：非処置腫瘍に比較して毒性作用は認められない（こ
のような腫瘍には通常、一部懐死の領域が認められる） ＋：切片全体を横切る細胞変性的変化が認められる ＋＋：切片全体を横切る強い出血懐死 （４） 天然キラー細胞活性の誘導 BDF,ハイブリッツドマウス（CS7BL/6J×DBA/2J）に、
薬剤の最大耐容量を腹腔内注射した。12時間後に脾細胞
を集め、文献に記載されている51Cr定量法（Eur.J.Canc
er Clin.Oncol.,1987,23:1047）を用いて天然キラー細
胞（NK）活性を測定し、結果を以下のように評価した。 NA:活性なし ＋ フラボン酢酸と等活性 ＋＋ フラボン酢酸より高い活性 − NK活性の抑制 選ばれた化合物についてマウスでの結腸38腫瘍の皮下
での成育の遅延の誘発能を測定し、結果を第６表に示
す。 結腸38腫瘍は上述のようにして生育させた。化合物は
水溶液として腹腔内に投与した。腫瘍の直径（最大およ
び最小軸）を以後１週間に２回測定し、腫瘍容量を計算
して非処置の対照マウスと比較した。 臨床的に用いられている５−フルオロウラシル（毎４
日間３回、65mg/kg）およびシクロホスフアミド（220mg
/kg,1回投与）を同じ条件で試験したが、完全な消退は
認められず、腫瘍生育遅延は平均それぞ10および４日で
あつた。 第５表に示した結果は、式（Ｉ）の化合物がとくに固
体癌に対する抗腫瘍剤として有用であり、また強力な免
疫刺激作用をもつことを示している。 したがつて、本発明はまた、一般的（Ｉ）の化合物ま
たはその医薬的に許容される塩少なくとも１種と、医薬
的に許容される担体または希釈剤１種まは２種以上から
なり、抗腫瘍活性および／または免疫刺激作用を有する
医薬粗製物を提供する。 さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬
的に許容される塩少なくとも１種の抗腫瘍有効量を患者
に投与することからなる患者の腫瘍とくに癌を治療する
方法を提供する。 活性化合物は、たとえば、不活性希釈剤または吸収可
能な食用担体とともに経口的に投与することもできる
し、また、硬質もしくは軟質ゼラチンカプセル中に充填
してもよいし、錠剤に圧縮してもよいし、また、直接、
食品中に添加することもできる。経口的に治療投与する
場合は、活性化合物を賦形剤と配合、消化される錠剤、
バツカル錠、トローチ、カプセル、エリキシール、懸濁
液、シロツプ、ウエーフアー等の形にして用いることが
できる。このような組成物および製剤は、少なくとも0.
1％の活性化合物を含有する。組成物および製剤のこの
含有率はもちろん様々に変えることができるが、単位重
量の約２〜約６％とするのが便利である。このような治
療に有用な組成物中の活性化合物の量は、適当な投与量
が達成するようにする。本発明の好ましい組成物または
製剤は、活性化合物約５〜約200mgを含有する経口投与
用単位用量剤型として製造される。錠剤、トローチ、丸
剤、カプセル等にはまた、以下の補助成分、トラガント
ゴム、アリビアゴム、トーモロコシデンプンもしくはゼ
ラチンのような結合剤、リン酸二カルシウムのような賦
形剤、トーモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、アルギ
ン酸等のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのよ
うな滑沢剤、庶糖、乳糖もしくはサツカリンのような甘
味剤、またペパーミント、ウインターグリーンもしくは
チエリーフレーバーのような賦香剤を添加することがで
きる。単位剤型がカプセルである場合には上述した種類
の材料のほかに液体担体を含有させてもよい。各種の他
の材料、たとえばコーテイング剤、また単位剤型の物理
的性状を変えるための材料を加えることもできる。たと
えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、シエラツクもし
くは砂糖または両者でコーテイングすることができる。
シロツプまたはエリキシールには活性化合物のほかに、
甘味剤として砂糖、防腐剤としてメチルおよびプロピル
パラベン、着色剤、チエリーもしくはオレンジフレーバ
ーのような賦香剤を加えることができる。もちろん、い
ずれの剤型に使用される材料も、医薬用に適した純度を
有し、また使用する量で実質的に毒性のないものでなけ
ればならない。さらに、活性化合物を持続放出型製剤お
よび処方にすることもできる。 活性化合物また、非経口的または腹腔内に投与するこ
とができる。活性化合物の遊離塩基または医薬的に許容
される塩の溶液は、たとえばヒドロキシプロピルセルロ
ースのような界面活性剤を適当に混合した水を用いて調
製できる。分散剤としては、グリセロール、液体ポリエ
チレングリコールおよびそれらの混合物、ならびに油を
用いることができる。通常の保存および使用条件下に
は、これらの製剤には微生物の生育を阻止する防腐剤が
添加される。 注射用に適した医薬剤型としては、滅菌水溶液もしく
は分散液、または用時に滅菌注射溶液または懸濁液を調
製できる滅菌粉末がある。いずれの場合も、この剤型は
無菌で、また容易に注入できる流動性をもたねばならな
い。担体は溶媒または分散媒であり、たとえば水、エタ
ノール、ポリオール（たとえばグリセロール、プロピレ
ングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、それ
らの適当な混合物および植物油を挙げることができる。
適当な流動性は、たとえば、レシチンのようなコーテイ
ングの使用により、分散剤の場合は必要な粒子径の維持
により、また界面活性剤によつて保持できる。微生物の
作用の阻止には、種々の抗細菌剤および抗菌剤、たとえ
ばパラベン、クロロブタノール、フエノール、ソルビン
酸、チメロサール等が使用できる。多くの場合、等張化
剤、たとえば糖、食塩を含有させることが好ましい。注
射用組成物の吸収を長期に持続させるためには、吸収遅
延剤たとえばアルミニウムモノステアレートおよびゼラ
チンを使用することができる。 滅菌注射溶液は、活性化合物の必要量を、所望により
上述の他の各種成分とともに適当な溶媒中に加え、つい
で滅菌濾過する。一般的には、分散剤は、滅菌活性成分
を、分散基剤と所望により上述の他の成分を含有するビ
ークル８中に加えて調製される。滅菌注射用溶液を調製
るための滅菌粉末の場合、その好ましい製造方法は真空
乾燥および凍結乾燥法で、これにより予め滅菌濾過した
その溶液から、活性成分と所望の付加成分の粉末を生成
させることができる。 本明細書において用いられる「医薬的に許容される担
体」の語は、任意またすべての溶媒、分散媒、コーテイ
ング剤、抗細菌剤および抗菌剤、等張化剤、吸収遅延剤
等を包含する。このような医薬的に活性な物質に対する
メジウムおよび試剤の使用は、本技術分野においてよく
知られている。活性成分と非適合性である場合を除き、
任意の慣用のメジウムおよび試剤が本発明の治療組成物
に使用できる。補助的な活性成分をさらに本発明の組成
物に添加することも可能である。 投与が容易で、均質な投与量を達成できる非経口投与
用単位用量剤型の処方がとくに有利である。単位用量剤
型の語は、処置すべき哺乳動物対象に対する１回の投与
量として適当な医師によつて処方される単位である。各
単位は、所望の医薬担体とともに所望の治療効果を生じ
るように計算された活性物質の既定量を含有する。本発
明の新規な単位用量剤型の用法用量は、（ａ）活性物質
の独特の性質および達成すべき特定の治療効果、および
（ｂ）健康が害された病態を有する生体の治療用に活性
物質を調合する技術に固有の限界に直接依存するもので
ある。 主要活性成分は、上述したような単位用量剤型中、適
当な医薬的に許容される担体とともに、その有効量を慣
用の有効な投与量に配合されている。たとえば、単位用
量剤型には、主要活性成分が約0.1〜約400mgの範囲で、
好ましくは約１〜約30mgの範囲で含有されて。配合の割
合は一般に担体1ml中約0.1〜約400mgである。補助活性
成分を含む組成物の場合、投与量はその成分の通常の用
量および投与方法を参考に決定される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ブルース チャールズ バッグリィ
ニュージーランド国 オークランド
４，ヒルズボロウ，オルセン アベニュ
ー 36エイ
(72)発明者 グラハム ジョン アトウェル
ニュージーランド国 オークランド
５，メドウバンク，ホーキンズ ストリ
ート 37
(72)発明者 ゴードン ウイリアム リューカースル
ニュージーランド国 オークランド，マ
ヌレワ，ロセニイ ロード 24
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ） 〔式中、R1は低級アルキル、フェニル、ハロゲン、CF3,
CN,NO2,NH2,CH2COOH,OR2,OH,NHCOR2,NHSO2R2,SR2,SO
2R2,CH2CONHR2またはNHR2（R2はヒドロキシ、アミノま
たはメトキシ基で置換されていてもよい低級アルキルで
ある）の基からの２個までの基であって、２、３および
５〜８の任意の位置に存在してよく、また、R1は炭素環
中の１個または２個のメチン基（−CH＝）がアザ基（−
Ｎ＝）で置換されていることを表してもよく、また、任
意の２個の隣接位置上の２個のR1が基−CH＝CH−CH＝CH
−を表しさらに縮合ベンゼン環を形成することを意味し
てもよい〕で示される化合物およびその塩基付加塩。 ２．R1が２−CH3である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ３．R1が２−OCH3である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ４．R1が５−CH3である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ５．R1が５−OCH3である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ６．R1が５−C1である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ７．R1が６−CH3である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ８．R1が６−OCH3である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。 ９．R1が６−C1である特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 １０．R1が5,6−ジCH3である特許請求の範囲第１項記載
の化合物。 １１．R1が５および６位に結合してさらに縮合環を形成
する基−CH＝CH−CH＝CH−である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 １２．一般式（Ｉ） 〔式中、R1は低級アルキル、フェニル、ハロゲン、CF3,
CN,NO2,NH2,CH2COOH,OR2,OH,NHCOR2,NHSO2R2,SR2,SO
2R2,CH2CONHR2またはNHR2（R2はヒドロキシ、アミノま
たはメトキシ基で置換されていてもよい低級アルキルで
ある）の基からの２個までの基であって、２、３および
５〜８の任意の位置に存在してよく、また、R1は炭素環
中の１個または２個のメチン基（−CH＝）がアザ基（−
Ｎ＝）で置換されていることを表してもよく、また、任
意の２個の隣接位置上の２個のR1が基−CH＝CH−CH＝CH
−を表しさらに縮合ベンゼン環を形成することを意味し
てもよい〕で示される化合物の少なくとも１種またはそ
の医薬的に許容される塩基付加塩および１種または２種
以上の医薬的に許容される担体または希釈剤からなる抗
腫瘍医薬組成物。 １３．R1が２−CH3、２−OCH3、５−CH3、５−OCH3、５
−C1、６−CH3、６−COH3、６−C1または5,6−ジCH3で
あるか、またはR1が５および６位に結合し、さらに縮合
環を形成する基−CH＝CH−CH＝CH−である、特許請求の
範囲第12項の抗腫瘍医薬組成物。
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