KR20030018214A - 혈관 신생 저해제용 잔테논계 유도체 및 그를 포함하는혈관 신생 저해 조성물 - Google Patents

혈관 신생 저해제용 잔테논계 유도체 및 그를 포함하는혈관 신생 저해 조성물 Download PDF

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KR20030018214A
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이경호
김윤철
이정준
김항섭
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한국생명공학연구원
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Abstract

본 발명은 혈관 신생 저해제용 잔테논계 유도체 또는 그를 포함하는 혈관 신생 저해제 조성물에 관한 것으로서, 상기 잔테논계 유도체는 하기 화학식 1을 갖는다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
X1은 산소, 질소 또는 황이고,
Y1은 수소, 발린 부틸 카바메이트, 숙신산, 테트라하이드로피란, 알킬기, 아릴기, 알킬에스테르기, 아릴에스테르기 또는 아미노산이고,
X2는 산소, 질소 또는 아민기(NH)이고,
Y2는 없거나 수소, 벤질기, 하이드록시기, 알킬기 또는 아릴기이고,
X3는 산소, 질소 또는 황이며,
Y3는 수소, 알킬기 또는 아릴기이고,
X4는 없거나 산소이며,
Y4는 없거나 수소, 테트라하이드로피란, 알킬기, 아릴기, 알킬에스테르기 또는 아릴에스테르기이고,
R1은 수소나 아세틸기, 알킬기, 아릴기, 알킬에스테르기 또는 아릴에스테르기이고,
R2및 R3는 함께 옥시란 고리를 형성하거나, 또는 R2및 R3는 각각 독립적으로 없거나 하이드록시 또는 수소이다.)

Description

혈관 신생 저해제용 잔테논계 유도체 및 그를 포함하는 혈관 신생 저해 조성물{XANTHENONE DERIVATIVES FOR ANGIOGENESIS INHIBITORS AND ANGIOGENESIS COMPOSITION}
[산업상 이용 분야]
본 발명은 혈관 신생 저해제용 잔테논계 유도체 및 이를 포함하는 혈관 신생 저해 조성물에 관한 것으로서, 혈관 신생 저해 활성이 매우 우수한 혈관 신생 저해제용 잔테논계 유도체 및 이를 포함하는 혈관 신생 저해 조성물에 관한 것이다.
[종래 기술]
암은 인류가 극복해야 할 난치병의 하나로, 현재 여러 가지 항암제가 개발되어 임상적으로 사용되고 있으나 기존의 항암제들은 비선택적이기 때문에 심각한 부작용을 유발할 뿐만 아니라 암세포의 이종성(heterogeniety) 및 유전적 불안정성(genetic instability)으로 인해 내성 세포가 출연하는 문제점이 있다. 또한 기존의 항암제는 대부분 고형암 치료에 적합하지 않다. 따라서 최근 진보된 암세포 생물학을 이용하여 상기와 같은 문제점을 해결하려는 노력이 세계적으로 활발히 진행되고 있으며, 그 중의 하나가 혈관 신생 저해를 통해 암을 치료하고자 하는 것이다.
고형암은 그 크기가 약 1 내지 2mm3일 때까지는 성장에 필요한 성장 인자(growth factor), 산소 및 영양분을 확산에 의해 공급받을 수 있으나 그 이상 성장하기 위해서는 새로운 혈관 형성을 통해 공급받아야 한다. 즉, 암의 성장 및 전이에 필수 불가결한 혈관 신생을 차단함으로써 암의 성장을 효과적으로 막을 수 있다.
지금까지 여러 각도로 혈관 신생에 대한 연구가 진행되어 온 결과,VEGF(vascular endothelial growth factor), bFGF(basic fibroblast growth factor), HGF(hepatocyte growth factor), EGF(epithelial growth factor), 엔지오포이에틴(engiopoietin) 등의 혈관 신생 인자들과 FGFR(fibroblast growth factor receptor), Flk-1/KDR, Flt-3, Tie-1, Tie-2/Tek, Eph 등과 같은 티로신 키나제(tyrosine kinase) 활성을 갖는 혈관 신생 인자들의 수용체들, 또한 앤지오스태틴(angiostatin)이나, 앤도스태틴(endostatin)과 같은 내인성 혈관 신생 저해제 등이 발견되어 혈관 신생의 기전은 물론 혈관 신생과 인간의 질병과의 관련성이 점차 밝혀지고 있다. 또한 혈관 신생을 조절할 수 있는 여러 가지 새로운 방법들이 제시되고 있다.
특히 혈관 신생인자 중 VEGF는 많은 암에서 암의 진행 정도, 암의 치료율 등과 밀접한 상관 관계를 보이고 있으며 그 수용체인 Flk-1/KDR이 혈관 내피 세포에 매우 특이적으로 발현되어 있어 VEGF는 선택적인 혈관 신생 저해제 개발을 위한 목표로 주목받고 있다.
암과 혈관 형성과의 관계는 1971년 미국의 포크만 박사에 의해 제기된 암의 성장에 신생 혈관 형성이 필수적이라는 가설로 최초로 보고되었고, 1990년 천연물로부터 얻은 푸마질린(fumagillin)이 선택적인 혈관 신생 저해 효과를 나타내는 것이 보고된 이후 혈관 신생 저해제가 암의 치료제로서 주목을 받기 시작했다. 또한 최근에 발견된 앤지오스태틴, 엔도스태틴 등의 내인성 혈관 신생 저해제가 실험 동물 모델에서 항암제로서의 우수한 효능을 갖는 것이 입증되어 혈관 신생 저해제의 항암제로서의 이용에 더욱 많은 관심이 집중되고 있다.
더욱이 혈관 신생은 암의 성장이나 전이에 필수적인 현상이므로 암의 성장과 전이를 동시에 차단할 수 있고, 혈관 신생 저해제는 비배체(aneuploid)인 암세포가 아닌 정상 2배체(diploid)인 혈관 내피 세포를 표적으로 하기 때문에 암세포의 이종성 및 유전적 불안정성으로 인한 내성 등의 문제점이 일어나지 않는다. 또한 혈관 신생 저해제는 기존의 항암제가 특정 또는 몇몇 종류의 암에만 효능을 나타냈던 것과는 달리 혈관 형성이 필수 불가결한 모든 종류의 암에 효능을 나타내며, 혈관 신생은 정상 성인에게는 몇몇 특별한 경우, 즉 상처의 치유, 여성의 생리 등을 제외하고는 매우 드문 현상으로 알려져 있으므로 혈관 신생 저해제를 항암제로 사용할 경우 기존의 항암제에서 볼 수 있는 부작용이 크게 감소할 것이다.
또한 혈관 신생은 암의 성장과 전이뿐만 아니라, 류마티스, 당뇨병성 망막증 등과 같은 소위 혈관 증식에 관련된 병을 유발시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 혈관 신생 저해제는 암 외에도 다른 종류의 혈관 증식에 관련된 병을 치료 및 예방하는데 유용할 것으로 기대된다.
이와 같이 암 뿐만 아니라 다양한 질병의 치료제로 사용이 가능한 혈관 신생 저해제들은 많은 특허 및 특허 출원의 주제가 되고 있다(미국 특허 제 5,164,410 호; 미국 특허 제 5,166,172 호; 미국 특허 제 5,180,738 호; 미국 특허 제 5,698,586 호; 미국 특허 제 5,846,562 호; 미국 특허 제 6,114,371 호; 미국 특허 제 6,130,238 호; 미국 특허 제 6,147,106 호; 미국 특허 제 6,225,335 호 등 다수).
그러나 아직 만족할만한 혈관 신생 저해 효과를 갖는 화합물을 얻지 못하여,많은 연구가 진행되고 있다.
본 발명의 목적은 종래 혈관 신생 저해제보다 뛰어난 저해 활성을 갖는 혈관 신생 저해제용 잔테논계 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상술한 물성을 갖는 혈관 신생 저해제용 잔테논계 유도체를 포함하는 혈관 신생 저해 조성물에 관한 것이다.
도 1은 대조구의 HUVEC(human umbilical vein endothelial cell)를 8시간 동안 배양한 사진.
도 2는 본 발명의 실시예 3의 KL-3403 화합물을 사용하여 HUVEC를 8시간 동안 배양한 사진.
도 3은 본 발명의 실시예 3의 KL-3404 화합물을 사용하여 HUVEC를 8시간 동안 배양한 사진.
도 4는 대조구의 HUVEC를 22시간 동안 배양한 사진.
도 5는 본 발명의 실시예 3의 KL-3403 화합물을 사용하여 HUVEC를 22시간 동안 배양한 사진.
도 6은 본 발명의 실시예 3의 KL-3404 화합물을 사용하여 HUVEC를 22시간 동안 배양한 사진.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 혈관 신생 저해제용 잔테논계 유도체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 제공한다.
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
X1은 산소, 질소 또는 황이고,
Y1은 수소, 발린 부틸 카바메이트, 숙신산, 테트라하이드로피란, 알킬기, 아릴기, 알킬에스테르기, 아릴에스테르기 또는 아미노산이고,
X2는 산소, 질소 또는 아민기이고,
Y2는 없거나 수소, 벤질기, 하이드록시기, 알킬기 또는 아릴기이고,
X3는 산소, 질소 또는 황이며,
Y3는 수소, 알킬기 또는 아릴기이고,
X4는 없거나 산소이며,
Y4는 없거나 수소, 테트라하이드로피란, 알킬기, 아릴기, 알킬에스테르기 또는 아릴에스테르기이고,
R1은 수소나 아세틸기, 알킬기, 아릴기, 알킬에스테르기 또는 아릴에스테르기이고,
R2및 R3는 함께 옥시란 고리를 형성하거나, 또는 R2및 R3는 각각 독립적으로 없거나 하이드록시 또는 수소이다.)
본 발명은 또한 활성 성분으로 상기 화학식 1의 잔테논계 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 혈관 신생 저해 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 혈관 신생 저해 활성이 매우 우수한 하기 화학식 1의 잔테논계 유도체에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, X1은 산소, 질소 또는 황이다. 상기 Y1은 수소, 발린 부틸 카바메이트, 숙신산, 테트라하이드로피란, 알킬기, 아릴기, 알킬에스테르기, 아릴에스테르기 또는 아미노산이고, 바람직하게는 수소, 발린 부틸 카바메이트, 숙신산, 테트라하이드로피란, C1-4의 저급 알킬기, C4-8의 저급 아릴기, C1-4의 저급 알킬에스테르기, C4-8의 저급 아릴에스테르기 또는 아미노산이다.
상기 X2는 산소, 질소 또는 아민기이다. 상기 Y2는 없거나 수소, 벤질기, 하이드록시기 알킬기 또는 아릴기이고, 바람직하게는 없거나 수소, 벤질기, C1-4의 저급 알킬기 또는 C4-8의 저급 아릴기이다.
상기 X3는 산소, 질소 또는 황이다. 상기 Y3는 수소, 알킬기 또는 아릴기이고, 바람직하게는 수소, C1-4의 저급 알킬기 또는 C4-8의 저급 아릴기이다.
상기 X4는 없거나 산소이다. 상기 Y4는 없거나 수소, 테트라하이드로피란, 알킬기, 아릴기, 알킬에스테르기 또는 아릴에스테르기이고, 바람직하게는 없거나 수소, 테트라하이드로피란, C1-4의 저급 알킬기, C4-8의 저급 아릴기, C1-4의 저급 알킬에스테르기 또는 C4-8의 저급 아릴에스테르기이다.
상기 R1은 수소나 아세틸기, 알킬기, 아릴기, 알킬에스테르기 또는 아릴에스테르기이고, 바람직하게는 수소나 아세틸기, C1-4의 저급 알킬기, C4-8의 저급 아릴기, C1-4의 저급 알킬에스테르기, C4-8의 저급 아릴에스테르기이다.
R2및R3는 함께 옥시란 고리를 형성하거나, 또는 R2및 R3는 각각 독립적으로 없거나 하이드록시 또는 수소이다.
가장 바람직하게는,
X1은 산소, Y1은 수소, X2는 산소, X3는 산소, Y3는 메틸 그리고 R1은 수소; 또는
X1은 산소, Y1은 수소, X2는 아민기, Y2는 벤질, X3는 산소, Y3는 메틸, X4는 산소, Y4는 수소 그리고 R1은 수소; 또는
X1은 산소, Y1은 테트라하이드로피란, X2는 산소, X3는 산소, Y3는 메틸, X4는산소, Y4는 수소 그리고 R1은 수소; 또는
X1은 산소, Y1은 테트라하이드로피란, X2는 산소, X3는 산소, Y3는 메틸, X4는 산소, Y4는 테트라하이드로피란 그리고 R1은 수소; 또는
X1은 산소, Y1은 수소, X2는 산소, X3는 산소, Y3는 메틸, X4는 산소, Y4는 수소 그리고 R1은 아세틸; 또는
X1은 산소, Y1은 테트라하이드로피란, X2는 산소, X3는 산소, Y3는 메틸, X4는 산소, Y4는 테트라하이드로피란 그리고 R1은 아세틸;
이 바람직하다.
본 발명의 화학식 1의 잔테논계 유도체는 하기 화학식 2의 7,8-디히드로-1,7-디히드록시-3-히드록시메틸-잔테논-8-카르복실산 메틸에스테르(7,8-dihydro- 1,7-dihydroxy-3-hydroxymethyl-xanthenone-8-carboxylic acid methylester)를 이용하여 제조된다.
[화학식 2]
이하 제조 방법의 대표적인 예를 기재한다. 그러나 이하 기술하는 예는 본 발명을 보다 쉽게하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명의 합성법으로 한정되는 것은 아니다.
1) 제법 1
상기 화학식 2의 화합물(이하 "AGI-04 화합물"이라 한다)을 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 디메틸포름아마이드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매에 현탁시킨다. 이 현탁액에 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘 또는 피페리딘과 같은 아민과 TBDMSCl(tert-Butyldimethylsilyl chloride), 3급-부틸디페닐실릴 클로라이드, 또는 트리에틸실릴 클로라이드를 첨가한다. 이어서, 이 혼합물을 상온에서 일정 시간 동안 교반한 후, 물과 메틸렌 클로라이드, 에틸아세테이트 또는 에틸에테르와 같은 유기 용매를 넣어 유기 층을 얻는다. 이 유기층을 농축하여 본 발명의 화학식 1의 잔테논계 유도체를 제조한다. 정제를 위하여 칼럼크로마토그래피와 같은 일반적인 정제 공정을 더욱 실시할 수 있다.
2) 제법 2
출발 물질인 AGI-04 화합물을 메탄올, 에탄올 또는 메틸렌클로라이드와 같은 유기 용매에 현탁시킨다. 이 현탁액에 벤질 아민, 다이에틸아민, 에틸아민 또는 이소프로필아민와 같은 염기와 소듐사이아노보로하이드라이드 또는 소듐트라이아세톡시보로하이드라이드를 넣고 교반한다. 이 혼합물에 진한 염산, 브롬산, 인산 또는 파라톨루엔술폰산를 넣고 교반하여 고체 염인 본 발명의 화학식 1의 잔테논계 유도체 화합물을 얻는다. 이때, 소량의 메탄올로 세척하는 일반적인 정제 공정을실시하여 순도를 증가시킬 수 있다.
3) 제법 3
AIG-04 화합물을 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 디메틸포름아마이드 또는 테트라하이드로퓨란과 와 같은 유기 용매에 현탁시킨다. 이 현탁액에 디히드로피란, 또는 디히드로싸이오피란과 피리디니움 파라톨루엔설포네이트 또는 파라톨루엔설폰산을 넣고 교반한다. 얻어진 혼합물을 물과 메틸렌 클로라이드, 에틸아세테이트 또는 에틸에테르와 같은 유기 용매로 층 분리를 하여 유기 층을 얻고 이를 농축하여 목적 생성물인 본 발명의 화학식 1의 잔테논계 유도체를 제조한다. 이를 칼럼 크로마토그래피 등의 일반적인 정제 공정을 실시하여 순도를 높일 수 있다.
4) 제법
상기 제법 3에서 제조된 화합물을 피리딘, 또는 피페리딘과 같은 유기 용매에 녹인 후, 이 혼합물에 아세틱언하이드라이드, 또는 아세틸클로라이드를 넣고 교반한다. 얻어진 생성물을 물과 메틸렌 클로라이드, 에틸아세테이트 또는 에틸에테르와 같은 유기 용매로 층분리를 하여 유기 층을 얻고 이 유기층을 농축하여 본 발명의 화학식 1의 잔테논계 유도체를 제조한다. 제조된 화합물을 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 정제할 수도 있다.
이와 같이 제조된 본 발명의 잔테논계 유도체는 혈관 신생 저해 활성을 가지므로, 혈관 신생 저해 조성물에서 활성 성분으로 유용하게 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 혈관 신생 저해 조성물은 상기 유도체의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 도 있다. 이 약제학적으로 허용가능한 염은 염산염, 브롬산염, 황산염,인산염, 질산염, 포름산염, 초산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 푸마르산염, 주석산염, 말레인산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염 또는 파라톨루엔술폰산염을 포함한다.
본 발명의 혈관 신생 저해 조성물에서 잔테논계 유도체의 함량은 사용 목적에 따라 적당하게 조절할 수 있으며, 특별한 제약은 없다. 본 발명의 혈관 신생 조성물은 일반적인 경구 또는 비경구 투여 방법으로 환자에게 투여될 수 있으며, 고체 또는 액체 형태 어떠한 형태로도 가능하다. 또한, 본 발명의 혈관 신생 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 더욱 포함할 수 있다.
고체 형태의 제제는 분말, 정제, 분산가능한 과립 또는 캡슐을 포함하며, 이중에서도 경구 투여에 적합한 고체 투약 형태로는 정제, 분말 또는 캡슐을 들 수 있다. 적합한 고체 담체 또는 부형제로는 옥수수 전분, 스테아린산 마그네슘, 필름, 폴리에틸렌글리콜, 탈크, 설탕, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로서, 소디움카르복시메틸셀룰로스, 이산화티타늄, 저융점 왁스, 코코아버터등을 포함할 수 있다.
액체 형태의 제제는 용액, 현탁액 또는 유탁액일 수 있다. 예를 들면, 비경구 주사액의 경우에는 물 또는 물-프로필렌글리콜의 혼합용액이 사용될 수 있는데, 그러한 용액은 등장성, pH 등이 생체계에 적합하도록 제조된다. 액상 제제는 또한 폴리에틸렌글리콘 수용액으로 형성할 수도 있다. 경구용으로 적합한 수용액은 활성성분을 물에 녹이고 적당한 향미제, 착색제, 안정제 및 농후제를 부가하여 제조할 수도 있다. 경구용으로 적당한 수성 현탁제로는 미분된 활성성분을 천연 또는합성검, 수지, 메틸셀룰로스, 소디움 카르복시메틸셀룰로스 및 공지의 현탁제와 같은 점성 물질에 분산시켜 제조될 수 있다.
바람직한 약제학적 제제는 단위 투약형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 적당양의 활성성분을 포함하는 단위 투여형태로 세분된다. 단위 투약형태는 제제의 분리된 양을 함유하는 포장된 제제일 수 있으며, 예를 들면, 바이알 또는 앰플내의 포장된 정제, 캡슐 또는 분말이다.
다음은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 보다 쉽게하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명의 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 화합물 KL-3401의 합성
[반응식 1]
상기 반응식 1에 나타낸 것과 같이, 천연물 유래의 화합물 AGI-04(31.2 mg, 0.098 mmol)를 메틸렌 클로라이드(1 ml)에서 현탁시킨 후, 상온에서 이 현탁액에 트리에틸아민(Et3N, 19.8 mg)과 TBDMSCl(45.7 mg)을 넣고 상온에서 6시간 교반하였다. 얻어진 혼합물에 물과 CH2Cl2유기용매를 넣어 층 분리하여, 유기 층을 얻었다. 얻어진 유기 층을 농축하고 칼럼크로마토그래피를 하여 화합물 KL-3401 20.4 mg을 수득율 69%로 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 4.03(s, 3H), 4.76(s, 2H), 6.73(s, 1H), 6.96(s, 1H), 7.32(d, J=7.1 Hz, 1H), 7.55(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.77(dd, J=7.3, 8.6 Hz, 1H), 12.2(s, 1H)
실시예 2 : 화합물 KL-3402의 합성
[반응식 2]
상기 반응식 2에 나타낸 것과 같이, 화합물 AGI-04(230mg, 0.7667mmol)를 메탄올(8ml)에 현탁시킨 후, 이 현탁액에 상온에서 벤질아민(82.2mg)과 소듐사이아노보로하이드라이드(48.2mg)을 넣고 상온에서 밤샘 교반하였다. 얻어진 혼합물에 과량의 진한 염산을 넣고 30분간 교반하여 고체 염을 얻었다. 얻어진 고체 염을 거른 후 소량의 메탄올로 씻어 화합물 KL-3402 85.2mg을 수득율 약 25%로 얻었다.
1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 3.14(m, 1H), 3.49(m, 1H), 3.62(s, 3H), 3.88(d, J=2.4 Hz, 1H), 4.29(d, J=0.5 Hz, 2H), 4.58(s, 3H), 5.54(brs, 1H), 6.41(brs, 1H), 6.78(s, 1H), 7.01(s, 1H), 7.44(m, 3H), 7.59(m, 2H), 9.34(brs, 1H), 9.63(brs, 1H), 12.08(s, 1H)
실시예 3 : 화합물 KL-3403과 KL-3404의 합성
[반응식 3]
상기 반응식 3에 나타낸 것과 같이, 화합물 AGI-04(51.8mg, 0.163mmol)를 메틸렌 클로라이드(5.4ml)에서 현탁시킨 후, 얻어진 현탁액에 상온에서 디하이드로피란(35.3mg)과 피리디니움 파라톨루엔설포네이트(81.9mg)를 넣고 1.5시간동안 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 물과 CH2Cl2유기용매로 층 분리를 하여 유기 층을 분리하여 얻었다. 얻어진 유기 층을 농축하고 칼럼 크로마토그래피를 하여 화합물 KL-3403 7.2mg과 KL-3404 49.4mg을 총 수득율 73%로 얻었다.
KL-3403
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.57~1.91(m, 6H), 3.54~3.57(m, 1H), 3.87~3.92(m, 1H), 4.30(d, J=3.4 Hz, 1H), 4.56(d, J=13.7 Hz, 1H), 4.73(t, J=3.3 Hz, 1H), 4.82(d, J=13.6 Hz, 1H), 4.87(brs, 1H), 6.46(d, J=10 Hz, 1H),6.63(dd, J=4.9, 10 Hz, 1H), 6.80(s, 1H), 6.93(s, 1H), 12.4(s, 1H)
KL-3404
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ: 1.51~1.93(m, 12H), 3.55~3.62(m, 2H), 3.85~3.93(m, 2H), {4.31(d, J=2.5 Hz), 4.51(d, J=2.5 Hz), 1H}, 4.56(d, J=13.9 Hz, 1H), 4.73(t, J=3.4 Hz, 1H), 4.82(d, J=13.4 Hz, 1H), 4.81~4.90(m, 2H), 6.49(dd, J=10, 11.8 Hz, 1H), 6.60~6.65(m, 1H), 6.80(d, J=0.76 Hz, 1H), 6.94(s, 1H), {12.5(s), 12.5(s), 1H}
실시예 4 : 화합물 KL-3405의 합성
[반응식 4]
상기 반응식 4에 나타낸 것과 같이, 상기 실시예 3에서 제조된 화합물 KL-3404(40.6mg, 0.0834mmol)를 피리딘(2.8ml)에 녹인 후, 여기에 상온에서 아세틱언하이드라이드(42.6mg)를 넣고 밤샘 교반시켰다. 얻어진 혼합물을 물과 CH2Cl2 유기용매로 층 분리를 하여 유기 층을 분리하여 얻었다. 얻어진 유기 층을 농축하고 칼럼 크로마토그래피를 하여 아세틸 화합물 28.6mg을 수득율 65%로 얻었다. 상기 아세틸 화합물(28.6mg, 0.0541mmol)을 메탄올(5.4ml)에 녹이고 상온에서 파라톨루엔설포닉에시드모노하이드레이트(10.3mg)을 넣고 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물과 유기용매로 층 분리를 하여 유기 층을 분리하여 얻은 후, 농축하고 칼럼크로마토그래피를 하여 KL-3405 14.1mg을 수득율 72%로 얻었다.
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ: 2.36(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.13(d, J=3.2 Hz, 1H), 4.67(dd, J=3.2, 4.9 Hz, 1H), 4.74(s, 2H), 6.52(m, 1H), 6.62(dd, J=5.0, 9.9 Hz, 1H), 7.07(m, 1H), 7.50(m, 1H)
* 혈관 신생 저해 활성 측정
1) VEGF 선택적 억제 활성 측정
VEGF 선택적 혈관 내피 세포 증식 억제 활성 측정은 애시드 포스파타아제 어세이(acid phosphatase assay)로 실시하였다. HUVEC(human umbilical vein endothelial cell, 혈관 내피 세포)을 최적 세포수(M199 완전 배지(complete medium)에서 2 ×104세포/웰/200㎕)로 조정하여 젤라틴으로 피복된 96 웰 플레이트에 넣은 후 24시간 동안 예비 배양을 하였다. 24시간 예비 배양한 후에 배지를 상기 96 웰 플레이트에서 배지를 제거하고, 0.5% FBS로 조정된 새로운 M199 배지로 교환하여 48시간 동안 배양하였다. 다시, 배지를 제거하고 새로운 0.5% FBS를 함유하 M199 배지로 교환한 후, 헤파린(10units/㎖), VEGF(ng/㎖)와 상기 실시예 3내지 4의 방법으로 제조된 시료를 넣은 후 24 시간 동안 배양하였다. 배양이 완료되면 배지를 제거하고 PBS로 2번 세포를 세척한 후 애시드 포스파타아제 어세이 버퍼(0.1M 소디움 아세테이트(pH 5.0) 0.1% 트리톤 X-100 중에 포스파타아제 기질 20mg/10㎖)을 웰당 100㎕ 첨가하여 37℃, 2시간 동안 배양하고 1N NaOH 20㎕를 넣어 반응을 중지시킨 후 405nm에서 흡광도를 측정하여 세포의 증식 정도를 비교하였다. 시료를 가하지 않고 세포와 VEGF(성장인자)가 들어 있지 않는 웰의 흡광도를 0%, 시료를 가하지 않고 세포와 VEGF(성장인자)가 들어 있는 배지가 함유된 웰의 흡광도를 100%로 하였을 때, 세포와 VEGF, 배지를 함유한 웰에 시료를 첨가하여 50%의 흡광도를 나타내는 각 시료 농도를 IC50(μM)값으로 계산하였다.
20 bFGF 선택적 억제 활성 측정
VEGF 대신 bFGF(10ng/㎖)를 사용한 것을 제외하고는 VEGF 선택적 억제 활성 측정 방법과 동일하게 실시하였다.
VEGF 및 bFGF 선택적 억제 활성 측정의 결과를 하기 표 1 내지 2에 각각 나타내었다. 또한, 하기 표 1 및 2에서 "VEGF+" 또는 "bFGF+"는 상기 실시예 3 내지 4의 시료를 첨가하지 않고 VEGF 또는 bGFG만 첨가한 것이며, "VEGF-" 또는 "bGFG-"는 배지만 있는 경우를 말한다. 참고로, SUGEN사에서 제조한 SU5416의 VEGF에 대한 IC50값을 하기 표 1에 함께 나타내었다.
VEGF 선택적 억제 활성 측정
VEGF
시료 농도(μM) 세포 성장(%) IC50(μM)
KL-3403 1 9.8 0.327
0.3 25.5
0.1 122.2
KL-3404 1 -36.6 0.195
0.3 29.1
0.1 84.0
KL-3405 3 -0.7 1.440
1 100.7
0.3 103.3
VEGF+ 100.0
VEGF- 0.0
SU5416 1.04
bFGF 선택적 억제 활성 측정
bFGF
시료 농도(μM) 세포 성장(%) IC50(μM)
KL-3403 1 36.1 0.736
0.3 88.7
0.1 123.5
KL-3404 1 -5.8 0.378
0.3 90.3
0.1 90.3
KL-3405 3 114.8 7.711
1 47.4
0.3 94.2
bFGF+ 100.0
bFGF- 0.0
상기 표 1에 나타낸 것과 같이, SUGEN 사에서 임상 진행중인 물질 SU5416의 VEGF에 대한 IC50(μM) 값인 1.04 보다 KL-3403과 KL-3404의 IC50(μM) 값이 더 낮게 나타나 본 발명에 의한 화합물들의 혈관 신생 억제 효과가 우수함을 알 수 있다.
* Tube 형성 저해 효과
매트리겔(Materigel)로 피복된 96 웰 배양물 플레이트에 혈관 내피 세포 현탁액(HUVEC, 2 ×104세포/웰/200㎕)을 가하고, 즉시 상기 실시예 3의 방법으로 제조된 화합물 시료 3μM을 첨가하여 37℃에서 배양하면서 적당한 시간 간격으로 세포의 이동 및 튜브 형성을 관찰하였다.
HUVEC을 이용한 튜브 형성 저해 효과는 대조구를 비롯한 모든 처리구에서 배양 2시간이 지나면서 세포들이 튜브 형성을 위해 매트리겔상에서 마치 거미줄처럼 늘어서기 시작하는 것을 관찰할 수 있었다.
실시예 3의 화합물을 첨가하지 않은 대조구와, 실시예 3의 화합물인 KL-3403 및 KL-3404 화합물을 첨가한 플레이트를 8시간 동안 배양한 후의 결과를 도 1 내지 3에 각각 나타내었다. 배양 8시간이 지나면서 세포들이 많은 이동(migration)이 일어나서 대조구와 처리구간에 차이를 볼 수 있었다. 특히 3μM 농도의 KL-3403과 KL-3404의 경우 대조구와 비교하여 이동이 상당히 억제되었다.
아울러, 배양 22시간째의 사진을 도 4 내지 6에 각각 나타내었다.
배양 22시간째는 대조구에서는 분화(differentiation)가 완전히 이루어져 튜브 형성이 되었으나 특히 KL-3403과 KL-3404 처리구는 모두 완벽한 튜브 형성을 저해시켰다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 혈관 신생 저해 활성 효과가 매우 우수하므로, 혈관 신생에 관련된 병, 특히 암을 치료 및 예방하는데 매우 유용하다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 혈관 신생 저해제용 잔테논계 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
    [화학식 1]
    (상기 화학식 1에서,
    X1은 산소, 질소 또는 황이고,
    Y1은 수소, 발린 부틸 카바메이트, 숙신산, 테트라하이드로피란, 알킬기, 아릴기, 알킬에스테르기, 아릴에스테르기 또는 아미노산이고,
    X2는 산소, 질소 또는 아민기이고,
    Y2는 없거나 수소, 벤질기, 하이드록시기, 알킬기 또는 아릴기이고,
    X3는 산소, 질소 또는 황이며,
    Y3는 수소, 알킬기 또는 아릴기이고,
    X4는 없거나 산소이며,
    Y4는 없거나 수소, 테트라하이드로피란, 알킬기, 아릴기, 알킬에스테르기 또는 아릴에스테르기이고,
    R1은 수소나 아세틸기, 알킬기, 아릴기, 알킬에스테르기 또는 아릴에스테르기이고,
    R2및 R3는 함께 옥시란 고리를 형성하거나, 또는 R2및 R3는 없거나 하이드록시 또는 수소이다.)
  2. 제 1 항에 있어서,
    X1은 산소, 질소 또는 황이고,
    Y1은 수소, 발린 부틸 카바메이트, 숙신산, 테트라하이드로피란, 저급 알킬기, 저급 아릴기, 저급 알킬에스테르기, 저급 아릴에스테르기 또는 아미노산이고,
    X2는 산소, 질소 또는 아민기이고,
    Y2는 없거나 수소, 벤질기, 저급 알킬기 또는 저급 아릴기이고,
    X3는 산소, 질소 또는 황이며,
    Y3는 수소, 저급 알킬기 또는 저급 아릴기이고,
    X4는 없거나 산소이며,
    Y4는 없거나 수소, 테트라하이드로피란, 저급 알킬기, 저급 아릴기, 저급 알킬에스테르기 또는 저급 아릴에스테르기이고,
    R1은 수소나 아세틸기, 저급알킬기, 저급 아릴기, 저급 알킬에스테르기 또는 저급 아릴에스테르기이고,
    R2및 R3는 함께 옥시란 고리를 형성하거나, 또는 R2및 R3는 없거나 하이드록시 또는 수소인
    혈관 신생 저해제용 잔테논계 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 X1은 산소, Y1은 수소, X2는 산소, X3는 산소, Y3는 메틸 그리고 R1은 수소인 혈관 신생 저해제용 잔테논계 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 X1은 산소, Y1은 수소, X2는 아민기, Y2는 벤질, X3는 산소, Y3는 메틸, X4는 산소, Y4는 수소 그리고 R1은 수소인 경우와 그의 염산염
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 X1은 산소, Y1은 테트라하이드로피란, X2는 산소, X3는 산소, Y3는 메틸, X4는 산소, Y4는 수소 그리고 R1은 수소인 혈관 신생 저해제용 잔테논계 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 X1은 산소, Y1은 테트라하이드로피란, X2는 산소, X3는 산소, Y3는 메틸, X4는 산소, Y4는 테트라하이드로피란 그리고 R1은 수소인 혈관 신생 저해제용 잔테논계 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 X1은 산소, Y1은 수소, X2는 산소, X3는 산소, Y3는 메틸, X4는 산소, Y4는 수소 그리고 R1은 아세틸인 혈관 신생 저해제용 잔테논계 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 X1은 산소, Y1은 테트라하이드로피란, X2는 산소, X3는 산소, Y3는 메틸, X4는 산소, Y4는 테트라하이드로피란 그리고 R1은 아세틸인 경우인 혈관 신생 저해제용 잔테논계 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 그의 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    약제학적으로 허용가능한 염이 염산염, 브롬산염, 황산염, 인산염, 질산염, 포름산염, 초산염, 트리플루오로아세트산염, 옥살산염, 푸마르산염, 주석산염, 말레인산염, 메탄술폰산염, 벤젠술폰산염 또는 파라톨루엔술폰산염인
    혈관 신생 저해제용 잔테논계 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염.
  10. 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염을 유효성분으로 포함하는 혈관 신생 저해 조성물.
    [화학식 1]
    (상기 화학식 1에서,
    X1은 산소, 질소 또는 황이고,
    Y1은 수소, 발린 부틸 카바메이트, 숙신산, 테트라하이드로피란, 알킬기, 아릴기, 알킬에스테르기, 아릴에스테르기 또는 아미노산이고,
    X2는 산소, 질소 또는 아민기이고,
    Y2는 없거나 수소, 벤질기, 하이드록시기, 알킬기 또는 아릴기이고,
    X3는 산소, 질소 또는 황이며,
    Y3는 수소, 알킬기 또는 아릴기이고,
    X4는 없거나 산소이며,
    Y4는 없거나 수소, 테트라하이드로피란, 알킬기, 아릴기, 알킬에스테르기 또는 아릴에스테르기이고,
    R1은 수소나 아세틸기, 알킬기, 아릴기, 알킬에스테르기 또는 아릴에스테르기이고,
    R2및 R3는 함께 옥시란 고리를 형성하거나, 또는 R2및 R3는 각각 독립적으로 없거나 하이드록시 또는 수소이다.)
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