CN103183682A - C-10位脲基取代的青蒿素衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

C-10位脲基取代的青蒿素衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种C-10位脲基取代的青蒿素衍生物（I），它提供了一种新型的青蒿素10位衍生物的结构、制备方法和用途。它的结构式如式I所示，它还涉及它的药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物和以该化合物为活性成分的药物组合物。作为新型抗疟疾剂、抗肿瘤剂和抗真菌剂，该类化合物可用于治疗或预防疟疾、真菌感染、恶性肿瘤等。该类化合物以取代脲为起始原料，与二氢青蒿素在Et2O·BF3催化下反应得到。

Description

C-10位脲基取代的青蒿素衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种药用化合物及其制备方法和应用，特别是涉及一类新的青蒿素衍生物及其制备方法和应用。本发明还涉及该类化合物其溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活性成分在制备用于治疗/或预防各类肿瘤疾病和真菌疾病的应用。
背景技术
癌症是一种严重威胁人类生命的疾病，随着对肿瘤发生机制研究的不断深入，有关癌症发生发展的分子机制不断被揭示。
青蒿素是一种从菊科艾属植物黄花蒿的茎叶中提取出来的，含过氧基团的倍半萜内酯，青蒿素及其衍生物如二氢青蒿素、蒿甲醚、蒿乙醚、青蒿琥酯等的抗疟作用的疗效和特点已被肯定。近年来的大量研究表明，青蒿素及其衍生物除了具有很好的抗疟疾作用外，还具有抗寄生虫、抗肿瘤、抗真菌、抗病毒、增强免疫等生物活性。杜幼芹等报道青蒿琥酯对小鼠宫颈癌U14细胞具有明显的抑制作用，其中大剂量抑瘤效果明显优于小剂量组。Beekman等对从9种不同组织中培养的60株肿瘤细胞进行检测发现，二氢青蒿素对白血病、黑色素瘤、结肠癌、前列腺癌和乳腺癌细胞株高度敏感，而对非小细胞肺癌、中枢神经系统肿瘤、卵巢癌和肾癌细胞株的活性较低。抗肿瘤作用可能同青蒿素与Fe(Ⅱ)离子反应产生大量的自由基以及烷基化作用有关，不但能够单独作用于肿瘤细胞，而且还能与5-氟尿嘧啶、阿霉素等抗肿瘤药物具有协同抗肿瘤作用。
为进一步探索青蒿素类化合物的潜在的生物活性，本发明提供了一类新型青蒿素10位衍生物的结构、制备方法和用途。
发明内容
本发明的目的是提供一种青蒿素的C-10位脲基取代衍生物及其制备方法和用途，提供一种其在药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物，还提供一种以该衍生物或其盐为活性成分的药物。
本发明所涉及的化合物结构式如式（I）或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物
                                                 
n=0～7；
R1，R2 = 氢原子，氨基，C1～C10烷基，C3～C7环烷基，C2～C10烯基，C2～C10炔基，苯基，萘基，5～10元杂芳基；或者R1，R2与它所连接的氮原子一起形成的5～10元杂环基，所述的杂环基除了与R1，R2相连的氮原子外，可以含有1～4个选自N、O和S的杂原子； R1，R2为苯基，萘基，5～10元杂芳基时，所述芳基可以含有1～3个选自N、O和S的杂原子，R1，R2可任选1～4个相同或者不同的R3取代；R1，R2相同或不同。
R3= 氢原子，卤素，羟基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C10烷基，C3～C7环烷基，芳基，烷氧基，氨基，C1～C5烷基硫基，C1～C5烷氧基甲酰基，C1～C5烷基亚磺酰基，C1～C5烷基磺酰基，C1～C5烷氧基甲基，C1～C5烷氧基乙基，C1～C5烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C5)烷基氨基磺酰基，N, N-二(C1～C5)烷基氨基磺酰基，C1～C3亚烷基二烷基。
按照本发明，在取代基的定义中：
优选的为H原子，C1～C10烷基，苯基，萘基，5～10元杂芳基。
更为优选的为H原子，苯基。
优选的为H原子，卤素，羟基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C10烷基，C3～C7环烷基，芳基，烷氧基，氨基。
更为优选的为H原子，卤素，三氟甲基。
按照本发明，特别优选通式（I）的衍生物为：
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲；
1-[2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基]-3-苯基脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-氯苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-氯苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-溴苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-溴苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-氟苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-氟苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-三氟甲基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-三氟甲基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-硝基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-硝基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-甲基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-甲基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-甲氧基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-甲氧基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-乙氧基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-乙氧基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-乙基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-乙基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-氯苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-氯苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-溴苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-溴苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-氟苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-氟苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-三氟甲基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-三氟甲基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-硝基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-硝基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-甲基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-甲基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-甲氧基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-甲氧基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-乙氧基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-乙氧基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-乙基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-乙基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(3-氯-2-甲基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(3-氯-2-甲基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2,3-二甲基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2,3-二甲基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(3,4-二甲基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(3,4-二甲基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2,5-二甲基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2,5-二甲基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(3,5-二氯苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(3,5-二氯苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-苯基脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-苯基脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-氯苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-氯苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-溴苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-溴苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-氟苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-氟苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-三氟甲基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-三氟甲基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-硝基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-硝基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-甲基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-甲基苯基)脲；
1-{3-[ (10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-甲氧基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-甲氧基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-乙氧基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-乙氧基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-乙基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-乙基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-氯苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-氯苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-溴苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-溴苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-氟苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-氟苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-三氟甲基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-三氟甲基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-硝基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-硝基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-甲基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-甲基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-甲氧基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-甲氧基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-乙氧基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-乙氧基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-乙基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-乙基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(3-氯-2-甲基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(3-氯-2-甲基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2,3-二甲基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2,3-二甲基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(3,4-二甲基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(3,4-二甲基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2,5-二甲基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2,5-二甲基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(3,5-二氯苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(3,5-二氯苯基)脲
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-甲基脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-甲基脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3，3-二甲基脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3，3-二甲基脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苄基脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苄基脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-异丙基脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-异丙基脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-环己基脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-环己基脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(吡啶-2-基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(吡啶-2-基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(嘧啶-2-基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(嘧啶-2-基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-甲基脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-甲基脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3，3-二甲基脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3，3-二甲基脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-苄基脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-苄基脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-异丙基脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-异丙基脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-环己基脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-环己基脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(吡啶-2-基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(吡啶-2-基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(嘧啶-2-基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(嘧啶-2-基)脲；
及其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明的上式（I）脲类衍生物可以与酸生成它的药学上可接受的盐，酸可以包括无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、洒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。本发明的药物可以是衍生物本身与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药物，也可以是以本发明衍生物或其盐作为活性成为之一的组合物与药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体混合的药物。
将本发明的药物加入常规辅料，按照常规工艺，可以制成药学上可接受的各种剂型，如片剂、胶囊剂、口服液剂、锭剂、注射剂、软膏剂、颗粒剂或各种缓控释制剂等。
本发明药物的载体是药学领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂或基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式（例如静脉内、皮下、腹膜内或局部）给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
上式（I）脲类衍生物或其盐用于患者的临床剂量可以根据：活性成分在体内的治疗功效和生物利用度、它们的代谢和排泄速率和患者的年龄、性别、疾病期来进行适当调整，成人的每日剂量一般应为10～500mg，优选为50～300mg。
本发明所述的单位制剂是制成常用的药用剂型的计量单位，每单位制剂即片剂表述为每片、胶囊剂表述为每粒、颗粒剂表述为每袋或口服液表述为每支等。
本发明的化合物可作为活性成分用于治疗或预防疟疾、细菌或真菌感染、抗肿瘤、抗病毒等药理活性，本发明也包括给予患有或易患有此病的病人治疗有效量。
本发明的式（I）化合物的制备：
目标化合物的合成路线描述了本发明的式（I）化合物的制备，所有的原料都是通过这些示意图中描述的方法、通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备的或者可商购。本发明的全部最终化合物都是通过这些示意图中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些示意图中应用的全部可变因数如下文的定义。
按照本发明的式（I）化合物，在下述的目标化合物合成路线中，n=0～7；取代基如前面所定义。
将二氢青蒿素（A1）与等摩尔的取代脲类化合物在5～10体积份的二氯甲烷中于0~50℃反应5~10小时，TLC监测反应终点，得C-10位脲基取代的青蒿素衍生物（A2）粗品，经后处理及柱层析纯化粗品后得含有脲的青蒿素衍生物（A2）精品。
上式（I）的脲类青蒿素衍生物（A2）可与酸生成它的药学上可接受的盐。酸可以包括无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、洒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明所述的重量份与体积份的关系是g与ml的关系。
具体实施方式：
联系如下实施例，将更好地理解本发明的化合物和它们的制备，这些实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。
实验例1：1-{2-[ (10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-甲基苯基)脲的制备
Figure 762365DEST_PATH_IMAGE003
在250 ml反应瓶中，4.26 g (15 mmol) 二氢青蒿素和3.12g (15 mmol) 1-（2-羟乙基）-3-(2-甲基苯基)脲溶于200 ml干燥的二氯甲烷中，冷却到 0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0 ℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-甲基苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50 ml×5) 和水 (50 ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得白色固体1.03g，收率14.9%。LC-MS(m/z): 461.1[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.73(3H, d, J=7.5Hz), 0.92(3H, d, J=5.7Hz), 1.20-1.22(3H, m), 2.22(3H, s), 1.51-2.05(6H, m), 2.28(3H, s), 2.36(1H, m), 2.56(1H, m), 3.37(1H, m), 3.50(2H, m), 3.87(1H, m), 4.73(1H, d, J=3.3Hz), 5.04(1H, m), 5.32(1H, s), 6.35(1H, s), 7.12-7.17(3H, m), 7.37(1H, d, J=7.8Hz)。
实验例2：1-{2-[ (10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(3-氯-2-甲基苯基)脲的制备
Figure 688732DEST_PATH_IMAGE004
在250 ml反应瓶中，4.26 g (15 mmol) 二氢青蒿素和3.43g (15 mmol) 1-（2-羟乙基）-3-(3-氯-2-甲基苯基)脲溶于200 ml干燥的二氯甲烷中，冷却到 0℃，搅拌下滴加1 mL Et2O·BF3，于0 ℃    继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(3-氯-2-甲基苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50 ml×5) 和水 (50 ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得白色固体0.93g，收率12.6%。LC-MS(m/z): 495.1[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.75(3H, d, J=7.5Hz), 0.92(3H, d, J=5.7Hz), 1.20-1.22(3H, m), 1.39(3H, s), 1.58-2.05(6H, m), 2.32(3H, s), 2.59(1H, m), 3.37(1H, m), 3.53(2H, m), 3.85(1H, m), 4.73(1H, d, J=3.6Hz), 5.07(1H, m), 
5.34(1H, s), 6.53(1H, s), 7.09-7.25(2H, m), 7.33(1H, d, J=7.5Hz)。
实验例3：1-{2-[ (10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲的制备
Figure 34263DEST_PATH_IMAGE005
在250 ml反应瓶中，4.26 g (15 mmol) 二氢青蒿素和2.7g (15 mmol) 1-（2-羟乙基）-3-苯基脲溶于200 ml干燥的二氯甲烷中，冷却到 0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0 ℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50 ml×5) 和水 (50 ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得白色固体0.75g，收率11.2%。LC-MS(m/z): 447.1[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.84(3H, d, J=7.5Hz), 0.91(3H, d, J=5.7Hz), 1.22-1.26(3H, m), 1.43(3H, s), 1.58-2.05(6H, m), 2.36(1H, m), 2.61(1H, m), 3.45(2H, m), 3.59(1H, m), 3.81(1H, m), 4.76(1H, d, J=3.3Hz), 5.42(1H, s), 5.60(1H, s), 7.02(1H, m), 7.25-7.36(4H, m)。
实验例4：1-{2-[ (10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2,5-二甲基苯基)脲的制备
Figure 856726DEST_PATH_IMAGE006
在250 ml反应瓶中，4.26 g (15 mmol) 二氢青蒿素和3.12g (15 mmol) 1-（2-羟乙基）-3-(2,5-二甲基苯基)脲溶于200 ml干燥的二氯甲烷中，冷却到 0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0 ℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2,5-二甲基苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50 ml×5) 和水 (50 ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得白色固体0.85g，收率12.0%。LC-MS(m/z): 474.9[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.71(3H, d, J=7.2Hz), 0.93(3H, d, J=5.7Hz), 1.20-1.25(3H, m), 1.41(3H, s), 1.53-2.04(6H, m), 2.23(3H, s), 2.30(3H, s), 2.62(3H, s), 3.36(1H, m), 3.51(2H, m), 3.86(1H, m), 4.72(1H, d, J=3.3Hz), 4.87(1H, s), 5.31(1H, s), 5.96(1H, s), 6.94-7.15(2H, m), 7.26(1H, m)。
实验例5：1-{2-[ (10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-溴苯基)脲的制备
在250 ml反应瓶中，4.26 g (15 mmol) 二氢青蒿素和3.9g (15 mmol) 1-（2-羟乙基）-3-(4-溴苯基)脲溶于200 ml干燥的二氯甲烷中，冷却到 0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0 ℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-溴苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50 ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得白色固体0.31g，收率3.8%。LC-MS(m/z): 525.1[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.88(3H, d, J=7.2Hz), 0.98(3H, d, J=5.7Hz), 1.23-1.32(3H, m), 1.43(3H, s), 1.54-2.09(6H, m), 2.41(1H, m), 3.34-3.53(3H, m), 3.82(2H, m), 4.46(1H, d, J=9.3Hz), 5.40(1H, s), 5.93(1H, s), 7.27-7.36(4H, m)。
实验例6：1-{2-[ (10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-溴苯基)脲的制备
在250 ml反应瓶中，4.26 g (15 mmol) 二氢青蒿素和3.9g (15 mmol) 1-（2-羟乙基）-3-(4-溴苯基)脲溶于200 ml干燥的二氯甲烷中，冷却到 0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0 ℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-溴苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50 ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得白色固体0.72g，收率9.2%。LC-MS(m/z): 525.0[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.87(3H, d, J=7.5Hz), 0.91(3H, d, J=5.7Hz), 1.25-1.30(3H, m), 1.44(3H, s), 1.56-2.06(6H, m), 2.38(1H, m), 2.62(1H, m), 3.43-3.75(4H, m), 4.76(1H, d, J=3.3Hz), 5.44(1H, s), 5.55(1H, m), 7.02(1H, s), 7.25(2H, d, J=9Hz). 7.38(2H, d, J=9Hz)。
实验例7：1-{2-[ (10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-三氟甲基苯基)脲的制备
 
Figure 552390DEST_PATH_IMAGE009
在250 ml反应瓶中，4.26 g (15 mmol) 二氢青蒿素和3.7g (15 mmol) 1-（2-羟乙基）-3-(4-三氟甲基苯基)脲溶于200 ml干燥的二氯甲烷中，冷却到 0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0 ℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-三氟甲基苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50 ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得白色固体0.72g，收率13.0%。LC-MS(m/z): 515.2[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.90(3H, d, J=6.9Hz), 0.98(3H, d, J=5.1Hz), 1.23-1.32(3H, m), 1.42(3H, s), 1.56-2.10(6H, m), 2.41(1H, m), 3.37-3.57(2H, m), 3.82(2H, m), 4.49(1H, d, J=9.3Hz), 5.42(1H, s), 6.07(1H, s), 7.46-7.56(4H, m)。
实验例8：1-{2-[ (10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-三氟甲基苯基)脲的制备
Figure 545754DEST_PATH_IMAGE010
在250 ml反应瓶中，4.26 g (15mmol) 二氢青蒿素和3.7g (15mmol) 1-（2-羟乙基）-3-(4-三氟甲基苯基)脲溶于200 ml干燥的二氯甲烷中，冷却到 0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0 ℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-三氟甲基苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得白色固体0.63g，收率8.2%。LC-MS(m/z): 515.2[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.88-0.91(6H, m), 1.25-1.28(3H, m), 1.44(3H, s), 1.56-2.07(6H, m), 2.40(1H, m), 2.62(1H, m), 3.42-3.77(4H, m), 4.77(1H, d, J=3.6Hz), 5.49(1H, s), 5.83(1H, m), 7.50(4H, m)。
实验例9：1-{2-[ (10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(3,5-二氯苯基)脲的制备
Figure 831241DEST_PATH_IMAGE011
在250ml反应瓶中，4.26g (15mmol) 二氢青蒿素和3.7g (15mmol) 1-（2-羟乙基）-3-(3,5-二氯苯基)脲溶于200ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0 ℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(3,5-二氯苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得浅黄色固体0.91g，收率8.2%。LC-MS(m/z): 515.2[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.90(3H, d, J=7.2Hz), 0.98(3H, d, J=5.4Hz), 1.26-1.33(3H, m), 1.43(3H, s), 1.56-2.14(6H, m), 2.42(2H, m), 3.34-3.57(2H, m), 3.82(2H, m), 4.49(1H, d, J=9.3Hz), 5.43(1H, s), 6.03(1H, s), 6.93(1H, m), 7.35-7.42(2H, m)。
实验例10：1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(3-氯-2-甲基苯基)脲的制备
Figure 568253DEST_PATH_IMAGE012
在250ml反应瓶中，4.26g (15mmol) 二氢青蒿素和3.6g (15mmol) 1-（3-羟丙基）-3-(3-氯-2-甲基苯基)脲溶于200ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0 ℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(3-氯-2-甲基苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得白色固体2.71g，收率35.5%。LC-MS(m/z): 509.3[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.85(3H, d, J=7.2Hz), 0.94(3H, d, J=6.3Hz), 1.21-1.29(3H, m), 1.42(3H, s), 1.58-2.05(8H, m), 2.32(3H, s), 3.31-3.42(3H, m), 3.92(1H, m), 4.75(1H, d, J=3.3Hz), 5.37(1H, s), 6.23(1H, s), 7.10-7.24(2H, m), 7.36(1H, m)。
实验例11：1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-硝基苯基)脲的制备
Figure 91639DEST_PATH_IMAGE013
在250ml反应瓶中，4.26g (15mmol) 二氢青蒿素和3.6g (15mmol) 1-（3-羟丙基）-3-(4-硝基苯基)脲溶于200ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0 ℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-硝基苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得浅黄色固体1.03g，收率13.6%。LC-MS(m/z): 506.1[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.88(3H, d, J=6.9Hz), 1.00(3H, d, J=5.4Hz), 1.24-1.40(3H, m), 1.43(3H, s), 1.50-2.13(8H, m), 2.32-2.52(2H, m), 3.24(1H, m), 3.66-3.97(3H, m), 4.54(1H, d, J=9Hz), 5.48(1H, s), 6.69(1H, s), 7.65(2H, d, J=9.3Hz), 8.14(2H, d, J=9.3Hz)。
实验例12：1-{3-[ (10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-苯基脲的制备
Figure 52641DEST_PATH_IMAGE014
在250ml反应瓶中，4.26g (15mmol) 二氢青蒿素和2.9g (15mmol) 1-（3-羟丙基）-3-苯基脲溶于200ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0 ℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-苯基脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得白色固体2.13g，收率30.9%。LC-MS(m/z): 461.1[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.87(3H, d, J=7.2Hz), 0.95(3H, d, J=6.3Hz), 1.25-1.35(3H, m), 1.43(3H, s), 1.48-2.05(8H, m), 2.34-2.62(2H, m), 3.30-3.41(3H, m), 3.90-3.94(1H, m), 4.76(1H, d, J=3.3Hz), 5.50(1H, s), 7.02(1H, m), 7.24-7.29(2H, m), 7.36-7.48(2H, m)。
实验例13：1-{2-[ (10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-甲氧基苯基)脲的制备
在250ml反应瓶中，4.26g (15mmol) 二氢青蒿素和3.2g (15mmol) 1-（2-羟乙基）-3-(4-甲氧基苯基)脲溶于200ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0 ℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{2-[ (10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-甲氧基苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得浅黄色固体1.09g，收率15.3%。LC-MS(m/z): 477.3[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.80(3H, d, J=7.5Hz), 0.91(3H, d, J=6.6Hz), 1.16-1.29(3H, m), 1.42(3H, s), 1.53-2.05(6H, m), 2.31-2.41(1H, m), 2.59(1H, m), 3.37-3.52(3H, m), 3.77(1H, s), 4.75(1H, d, J=3.3Hz), 5.23(1H, s), 5.34(1H, s), 6.82-6.85(2H, m), 7.20(2H, d, J=9Hz)。
实验例14：1-{2-[ (10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-氯苯基)脲的制备
Figure 100549DEST_PATH_IMAGE016
在250ml反应瓶中，4.26g (15mmol) 二氢青蒿素和3.2g (15mmol) 1-（2-羟乙基）-3-(4-氯苯基)脲溶于200ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0 ℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{2-[ (10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-氯苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得白色固体0.89g，收率12.4%。LC-MS(m/z): 481.2[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.87(3H, d, J=7.2Hz), 0.91(3H, d, J=5.4Hz), 1.26(3H, m), 1.43(3H, s), 1.54-2.06(6H, m), 2.36(1H, m), 2.61(1H, m), 3.44-3.82(4H, m), 4.75(1H, d, J=3.6Hz), 5.45(1H, s), 5.61(1H, s), 7.17-7.31(5H, m)。
实验例15：1-{2-[ (10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-氟苯基)脲的制备
Figure 744020DEST_PATH_IMAGE017
在250ml反应瓶中，4.26g (15mmol) 二氢青蒿素和3.0g (15mmol) 1-（2-羟乙基）-3-(4-氟苯基)脲溶于200ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0 ℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{2-[ (10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-氟苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得白色固体0.9g，收率12.9%。LC-MS(m/z): 465.1[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.85(3H, d, J=7.2Hz), 0.91(3H, d, J=5.4Hz), 1.24(3H, m), 1.42(3H, s), 1.53-2.05(6H, m), 2.37(1H, m), 2.61(1H, m), 3.41-3.82(4H, m), 4.75(1H, d, J=3.3Hz), 5.42(1H, s), 6.97(2H, m), 7.14(1H, s), 7.29(2H, m)。
实验例16：1-{2-[ (10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-硝基苯基)脲的制备
Figure 610345DEST_PATH_IMAGE018
在250ml反应瓶中，4.26g (15mmol) 二氢青蒿素和3.4g (15mmol) 1-（2-羟乙基）-3-(4-硝基苯基)脲溶于200ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0 ℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-硝基苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得浅黄色固体0.85g，收率11.5%。LC-MS(m/z): 492.3[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.89-0.93(6H, m), 1.26-1.35(3H, m), 1.43(3H, s), 1.51-2.08(6H, m), 2.42(1H, m), 2.61(1H, m), 3.37-3.80(4H, m), 4.77(1H, d, J=3.3Hz), 5.53(1H, s), 6.04(1H, m), 7.61(2H, d, J=9.3Hz), 7.89(1H, s), 8.16(2H, d, J=9.3Hz)。
实验例17：1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-溴苯基)脲的制备
Figure 339266DEST_PATH_IMAGE019
在250ml反应瓶中，4.26g (15mmol) 二氢青蒿素和4.1g (15mmol) 1-（3-羟丙基）-3-(4-溴苯基)脲溶于200ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0 ℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-溴苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得白色固体1.1g，收率13.6%。LC-MS(m/z):538.9[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.88(3H, d, J=6.9Hz), 0.99 (3H, d, J=5.7Hz), 1.26-1.35(3H, m), 1.41(3H, s), 1.48-2.09(8H, m), 2.34-2.61(2H, m), 3.23-3.52(2H, m), 3.83(1H, m), 4.51(1H, d, J=9.3Hz), 5.45(1H, s), 7.32-7.40(4H, m)。
实验例18：1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-硝基苯基)脲的制备
在250ml反应瓶中，4.26g (15mmol) 二氢青蒿素和3.4g (15mmol) 1-（2-羟乙基）-3-(4-硝基苯基)脲溶于200ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0 ℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-硝基苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得浅黄色固体0.85g，收率11.5%。LC-MS(m/z):492.3[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.91(3H, d, J=7.2Hz), 0.99 (3H, d, J=5.7Hz), 1.20-1.34(3H, m), 1.40(3H, s), 1.47-2.10(6H, m), 2.42(2H, m), 3.36-3.86(4H, m), 4.52(1H, d, J=9.3Hz), 5.30(1H, s), 5.46(1H, s), 7.56(2H, d, J=9Hz), 7.82(1H, s), 8.13(2H, d, J=9Hz).
实验例19：1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(3,5-二氯苯基)脲的制备
Figure 447216DEST_PATH_IMAGE021
在250ml反应瓶中，4.26g (15mmol) 二氢青蒿素和3.9g (15mmol) 1-（3-羟丙基）-3-(3,5-二氯苯基)脲溶于200ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0 ℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(3,5-二氯苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得白色固体0.87g，收率11.1%。LC-MS(m/z):529.1[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.88(3H, d, J=6.9Hz), 0.99 (3H, d, J=5.4Hz), 1.16-1.34(3H, m), 1.34(3H, s), 1.50-2.11(8H, m), 3.22-3.58(2H, m), 3.84(2H, m), 4.52(1H, d, J=9Hz), 5.46(1H, s), 6.91(1H, m), 7.33(1H, s), 7.43-7.46(2H, m)。
实验例20：1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-三氟甲基苯基)脲的制备
在250ml反应瓶中，4.26g (15mmol) 二氢青蒿素和3.9g (15mmol) 1-（3-羟丙基）-3-(4-三氟甲基苯基)脲溶于200ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0 ℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-三氟甲基苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得白色固体0.53g，收率6.7%。LC-MS(m/z):528.9[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.89(3H, d, J=7.2Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.26-1.35(3H, m), 1.42(3H, s), 1.50-2.06(8H, m), 2.38-2.60(2H, m), 3.30-3.41(2H, m), 3.97(1H, m), 4.31(1H, m), 4.77(1H, d, J=3.3Hz), 5.59(1H, s), 6.71(1H, s), 7.45(1H, s), 7.47-7.57(4H, m)。
实验例21：1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-氯苯基)脲的制备
Figure 700660DEST_PATH_IMAGE023
在250ml反应瓶中，4.26g (15mmol) 二氢青蒿素和3.2g (15mmol) 1-（2-羟乙基）-3-(4-氯苯基)脲溶于200ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{2-[ (10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-氯苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得白色固体0.42g，收率5.8%。LC-MS(m/z): 481.2[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.88(3H, d, J=7.2Hz), 0.93(3H, d, J=5.4Hz), 1.26(3H, m), 1.43(3H, s), 1.51-2.06(6H, m), 2.36(1H, m), 2.61(1H, m), 3.44-3.82(4H, m), 4.83(1H, d, J=9Hz), 5.45(1H, s), 5.61(1H, s), 7.17-7.31(5H, m)。
实验例22：1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-氯苯基)脲的制备
Figure 583166DEST_PATH_IMAGE024
在250ml反应瓶中，4.26g (15mmol) 二氢青蒿素和3.4g (15mmol) 1-（3-羟丙基）-3-(4-氯苯基)脲溶于200ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-氯苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得白色固体0.81g，收率10.9%。LC-MS(m/z): 495.2[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.88(3H, d, J=7.2Hz), 0.96(3H, d, J=6Hz), 1.26-1.41(3H, m), 1.41(3H, s), 1.62-2.12(8H, m), 2.37-2.60(2H, m), 3.27-3.94(4H, m), 4.75(1H, d, J=3Hz), 5.54(1H, s), 7.20(2H, d, J=8.7Hz), 7.35(2H, d, J=8.7Hz)。
实验例23：1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-氟苯基)脲的制备
Figure 466808DEST_PATH_IMAGE025
在250ml反应瓶中，4.26g (15mmol) 二氢青蒿素和3.2g (15mmol) 1-（3-羟丙基）-3-(4-氟苯基)脲溶于200ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-氟苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得白色固体1.18g，收率16.4%。LC-MS(m/z): 479.1[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.88(3H, d, J=7.2Hz), 0.95(3H, d, J=6Hz), 1.21-1.36(3H, m), 1.42(3H, s), 1.47-2.05(8H, m), 2.35-2.60(2H, m), 3.24-3.96(4H, m), 4.75(1H, d, J=3.3Hz), 5.51(1H, s), 6.95-7.36(4H, m)。
实验例24：1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-甲基苯基)脲的制备
Figure 409356DEST_PATH_IMAGE026
在250ml反应瓶中，4.26g (15mmol) 二氢青蒿素和3.1g (15mmol) 1-（3-羟丙基）-3-(2-甲基苯基)脲溶于200ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-甲基苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得白色固体0.62g，收率8.7%。LC-MS(m/z): 475.1[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.84(3H, d, J=7.5Hz), 0.94(3H, d, J=6Hz), 1.20-1.326(3H, m), 1.42(3H, s), 1.58-2.04(8H, m), 2.27(3H, s), 2.32-2.61(2H, m), 3.32-3.40(3H, m), 3.89(1H, m), 4.73(1H, d, J=3.3Hz), 5.36(1H, s), 6.10(1H, s), 7.11-7.42(4H, m)。
实验例25：1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-三氟甲基苯基)脲的制备
Figure 879914DEST_PATH_IMAGE027
在250ml反应瓶中，4.26g (15mmol) 二氢青蒿素和3.9g (15mmol) 1-（3-羟丙基）-3-(4-三氟甲基苯基)脲溶于200ml干燥的二氯甲烷中，冷却到0℃，搅拌下滴加1mL Et2O·BF3，于0 ℃继续反应8小时，TLC监测反应终点，即得1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-三氟甲基苯基)脲的二氯甲烷溶液，用饱和NaHCO3溶液淬灭反应，分别用饱和NaHCO3溶液 (50ml×5) 和水 (50ml×5) 洗涤反应液至中性，分出有机层，以无水Na2SO4干燥，滤除干燥剂，减压蒸出二氯甲烷，得粗品，以柱色谱纯化(200-300目硅胶，石油醚:乙酸乙酯=6:1)得绿色固体0.22g，收率2.7%。LC-MS(m/z):529.1[M+H]+, 1H-NMR(CDCl3) δ:0.88(3H, d, J=7.2Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6Hz), 1.26-1.36(3H, m), 1.43(3H, s), 1.58-2.12(8H, m), 2.36-2.44(2H, m), 3.26-4.31(4H, m), 4.52(1H, d, J=9.3Hz), 5.45(1H, s), 6.49(1H, s), 7.38-7.71(4H, m)。
实施例26：片剂的制备
取1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲的精品20g，加入常规辅料，按照常规工艺制成片剂1000片，每片含有1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲20mg。
实施例27：胶囊剂的制备
取1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲的精品10g，加入常规辅料，按照常规工艺制成胶囊1000粒，每粒含有1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲10mg。
实施例28：锭剂的制备
取1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲精品35g，加入常规辅料，按照常规工艺制成锭剂1000锭，每锭含有1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲35mg。
实施例29：口服液剂的制备
取1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲的精品400g，加入常规辅料，按照常规工艺制成口服液2000支，每支含有1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲200mg。
实施例30：注射剂的制备
取1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲的精品50g，加入常规辅料，按照常规工艺制成注射剂100瓶，每瓶含有1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲500mg。
实施例31：软膏剂的制备
取1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲的精品120g，加入常规辅料，按照常规工艺制成软膏1000贴，每贴含有1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲120mg。
实施例32：颗粒剂的制备
取1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲的精品25g，加入常规辅料，按照常规工艺制成颗粒剂1000袋，每袋含有1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲25mg。
实施例33：缓释片剂的制备
取1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲的精品30g，加入常规辅料，按照常规工艺制成缓释片1000片，每片含有1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲30mg。
实施例34：缓释胶囊剂的制备
取1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲的精品20g，加入常规辅料，按照常规工艺制成缓释胶囊1000粒，每粒含有1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲20mg。
化合物的生物活性方面的应用实例
实验例1：化合物体外肿瘤细胞生长抑制试验
实验材料
人宫颈癌细胞HeLa，人肝癌细胞HepG2，人纤维肉瘤细胞HT-1080，人结肠癌细胞HCT116，人黑色素瘤细胞A375-S2，人乳腺癌细胞MCF-7，人肺癌细胞A549，人组织细胞淋巴瘤细胞U-937，人慢性髓原白血病细胞K562，人原髓细胞白血病细胞HL60购于American Type Culture Collection (ATCC，Rockville，MD，USA)。细胞接种在含10％胎牛血清、2％谷氨酰胺的RPMI-1640培养液中，在37℃，5％CO2培养箱中培养。
药品及试剂
各化合物于无菌条件下，用二甲基亚砜（DMSO）溶解后，用RPMI 1640培养液稀释至所需浓度，DMSO终浓度小于0.5％。
胎牛血清，北京元亨圣马生物技术研究所。
5-氟尿嘧啶（5-FU）、胰蛋白酶、谷氨酰胺、青霉素、链霉素、二甲基亚砜（DMSO）、四甲基偶氮唑（MTT）购于美国Sigma公司。
仪器
二氧化碳培养箱（NuAir，USA）、酶联免疫分析仪（Tecan，Austria）、96孔培养板（Corning，USA）、倒置显微镜（Motic，China）。
基本原理：
四甲基偶氮唑（3-(4,5-dimethylibiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-tetrazolium bromide, MTT）是一种能接受氢原子的染料，可作用于活细胞线粒体中的呼吸链，在琥珀酸脱氢酶和细胞色素c的作用下tetrazolium环开裂，生成蓝紫色的结晶甲臜 (formazan)，甲臜结晶的生成量仅与活细胞数目成正比（死细胞中琥珀酸脱氢酶消失，不能将MTT还原）。用DMSO溶解甲臜后，在一定波长下用酶标仪测定光密度值，即可定量测出细胞的存活率。
操作步骤：
贴壁细胞 选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用胰酶消化后，用含10％小牛血清的RPMI l640培养基配成5×104/ml的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔100  1 ，37℃，5％CO2 培养24 h。实验组更换新的含不同浓度被测样品的培养液，对照组则更换含等体积溶剂的培养液，每组设3个平行孔，37℃，5％CO2培养48h。弃去上清液，用PBS小心洗2次，每孔加入100  1新鲜配制的含0.5 mg/ml MTT的培养基，37℃继续培养4 h。小心弃去上清，并加入DMSO150 1，用微型振荡器混匀10 min后，用酶标仪在492 nm处测定光密度值。
悬浮细胞  选用对数生长期的细胞，用含10％小牛血清的RPMI l640培养基配成1×104/ml的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔50 1 ，37℃，5％CO2 培养24 h。实验组加入含不同浓度被测样品的培养液50 1，对照组则加入含等体积溶剂的培养液，每组设3个平行孔，37℃，5％CO2 培养48 h，每孔加入10  1新鲜配制的含5 mg/ml MTT的培养基，37℃继续培养4 h。用三联液（SDS 10 g ，10 M HCl  0.1 ml，异丁醇5 ml，用蒸馏水稀释至100 ml）100 1 溶解结晶， 37℃孵育12 h。用酶标仪在492 nm处测定光密度值。
结果评定：
按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：肿瘤细胞生长抑制率（%）= [A492（阴性对照）－ A492（加药组）] / A492（阴性对照）×100％，从中求出样品的半数抑制浓度（IC50）。本发明中进行的部分化合物的结构见表1，其体外抗肿瘤细胞活性测定结果如表2。
 
 
Figure 773101DEST_PATH_IMAGE029
 
Figure 417709DEST_PATH_IMAGE030
 
Figure 342939DEST_PATH_IMAGE031
实验例2：化合物体外抗真菌活性试验
二倍浓度稀释法对本发明的上式（I）的部分化合物的体外抗真菌活性进行了体外评价。
实验方法：
参照美国国家临床实验室标准化委员会（NCCLS）公布的2003年版产孢丝状真菌药敏试验方案和酵母菌药敏试验方案，培养及稀释用培养基均用马铃薯葡萄糖琼脂（PDA）培养基。
使用一次性使用的无菌96孔板进行药敏检测；对于每种受试真菌，使用不含抗真菌药物的马铃薯葡萄糖琼脂（PDA）培养基孔作为生长对照孔；首先吸取所用的稀释剂，在第一管中加入药物的储存液，顺次进行倍比稀释；大多数真菌必须在35℃用马铃薯葡萄糖琼脂（PDA）培养基活化7天，在孵育7天的菌落上加入含有0.01ml吐温20的0.85%盐水1mL，制备悬液。将0.1ml的抗真菌药物的梯度稀释液分装在已编号的13×100mm试管中，在生长对照管中，仅加入0.1ml的稀释液而不含药物。在调好菌接种液之后，将0.9mL的菌接种液加入相应的试管内并将其摇匀，这将使每一梯度的抗真菌药物稀释10倍，而培养基被稀释1.11倍。将试管在35℃有氧环境中培养46～50小时，而新生隐球菌则需培养70～74小时，观测结果，确定MIC值，其体外抗真菌活性测定结果如表3。
表3. 抗真菌活性测定结果（MIC, μg/ml）
Figure 98406DEST_PATH_IMAGE032
 
Figure 159903DEST_PATH_IMAGE033

Claims (10)

1. 通式（I）的衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物
Figure 2011104556982100001DEST_PATH_IMAGE001
n=0～7；
R1，R2 = 氢原子，氨基，C1～C10烷基，C3～C7环烷基，C2～C10烯基，C2～C10炔基，苯基，萘基，5～10元杂芳基；或者R1，R2与它所连接的氮原子一起形成的5～10元杂环基，所述的杂环基除了与R1，R2相连的氮原子外，可以含有1～4个选自N、O和S的杂原子； R1，R2为苯基，萘基，5～10元杂芳基时，所述芳基可以含有1～3个选自N、O和S的杂原子，R1，R2可任选1～4个相同或者不同的R3取代；R1，R2相同或不同
R3= 氢原子，卤素，羟基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C10烷基，C3～C7环烷基，芳基，烷氧基，氨基，C1～C5烷基硫基，C1～C5烷氧基甲酰基，C1～C5烷基亚磺酰基，C1～C5烷基磺酰基，C1～C5烷氧基甲基，C1～C5烷氧基乙基，C1～C5烷基酰基，氨基甲酰基，N-(C1-C5)烷基氨基磺酰基，N, N-二(C1～C5)烷基氨基磺酰基，C1～C3亚烷基二烷基。
2. 权利要求1的化合物，其中，R1，R2 = 氢原子，氨基，C1～C10烷基，C3～C7环烷基，C2～C10烯基，C2～C10炔基，苯基，萘基，5～10元杂芳基，R1，R2相同或不同。
3. 权利要求1的化合物，其中，R1，R2与它所连接的氮原子一起形成的5～10元杂环基，R1，R2相同或不同。
4. 权利要求1的化合物，其中，R1，R2与它所连接的氮原子一起形成的5～10元杂环基，该杂环基除了与R1，R2相连的氮原子外，可以含有1～4个选自N、O和S的杂原子，R1，R2相同或不同。
5. 权利要求1的化合物，其中，R3= 氢原子，卤素，羟基，羧基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲氧基，C1～C10烷基，C3～C7环烷基，芳基，烷氧基，氨基。
6. 优选上式（I）的青蒿素的C-10位脲基取代的衍生物选自：
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苯基脲；
1-[2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基]-3-苯基脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-氯苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-氯苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-溴苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-溴苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-氟苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-氟苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-三氟甲基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-三氟甲基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-硝基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-硝基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-甲基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-甲基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-甲氧基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-甲氧基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-乙氧基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-乙氧基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-乙基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(4-乙基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-氯苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-氯苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-溴苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-溴苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-氟苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-氟苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-三氟甲基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-三氟甲基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-硝基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-硝基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-甲基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-甲基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-甲氧基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-甲氧基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-乙氧基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-乙氧基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-乙基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2-乙基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(3-氯-2-甲基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(3-氯-2-甲基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2,3-二甲基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2,3-二甲基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2,5-二甲基苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(2,5-二甲基苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(3,5-二氯苯基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(3,5-二氯苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-苯基脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-苯基脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-氯苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-氯苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-溴苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-溴苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-氟苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-氟苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-三氟甲基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-三氟甲基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-硝基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-硝基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-甲基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-甲基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-甲氧基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-甲氧基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-乙氧基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-乙氧基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-乙基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(4-乙基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-氯苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-氯苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-溴苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-溴苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-氟苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-氟苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-三氟甲基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-三氟甲基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-硝基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-硝基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-甲基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-甲基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-甲氧基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-甲氧基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-乙氧基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-乙氧基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-乙基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2-乙基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(3-氯-2-甲基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(3-氯-2-甲基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2,3-二甲基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2,3-二甲基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2,5-二甲基苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(2,5-二甲基苯基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(3,5-二氯苯基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(3,5-二氯苯基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-甲基脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-甲基脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3，3-二甲基脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3，3-二甲基脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苄基脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-苄基脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-异丙基脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-异丙基脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-环己基脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-环己基脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(吡啶-2-基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(吡啶-2-基)脲；
1-{2-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(嘧啶-2-基)脲；
1-{2-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]乙基}-3-(嘧啶-2-基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-甲基脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-甲基脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3，3-二甲基脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3，3-二甲基脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-苄基脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-苄基脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-异丙基脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-异丙基脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-环己基脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-环己基脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(吡啶-2-基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(吡啶-2-基)脲；
1-{3-[(10S)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(嘧啶-2-基)脲；
1-{3-[(10R)-二氢青蒿素-10-氧基]丙基}-3-(嘧啶-2-基)脲；
及其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物。
7. 一种药用组合物，包含权利要求1～6中任何一项的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物，其特征在于该药物中加入常规辅料，按照常规工艺，制成药学上可接受的片剂、胶囊剂、口服液剂、锭剂、注射剂、软膏剂或颗粒剂。
8. 权利要求1～6中任何一项的化合物及其溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活性成分在制备用于治疗和/或预防疟疾药物中的应用。
9. 权利要求1～6中任何一项的化合物及其溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活性成分在制备用于治疗各类肿瘤疾病药物中的应用。
10. 权利要求1～6中任何一项的化合物及其溶剂化物、光学异构体或多晶型物作为活性成分在制备用于治疗各种真菌感染性疾病药物中的应用。
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