JPS62294653A - 新規なジスタマイシンａ同族体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

新規なジスタマイシンａ同族体、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物

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JPS62294653A
JPS62294653A JP62122375A JP12237587A JPS62294653A JP S62294653 A JPS62294653 A JP S62294653A JP 62122375 A JP62122375 A JP 62122375A JP 12237587 A JP12237587 A JP 12237587A JP S62294653 A JPS62294653 A JP S62294653A
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carboxamide
pyrrole
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マリア・アントニエツタ・ベリーニ
ニコラ・モンゲリイ
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ビロール−アミジン抗生物質の笥類に属し、
かつＤＮＡ−ＡＴ配列に対し可逆的かつ選択的に相互作
用して複製と転写との両者を阻害すると報告された〔ネ
イチャー、第２０３巻、第１０６４日（１９６４）：　
ＦＥＢＳ・レクース、第７巻、第９０頁（１９７０）：
プログレツシブ・ヌクレイツツ・アシッド・リサーチ・
モレキュラ・バイオロジー、第１５巻、第２８５自（１
９７５））公知の抗生物質ジスタマイシ７　Ａ　（ｄｉ
　Ｉｔａｍ）’Ｃｉｎ　Ａ　）　：に関連する新規な抗
腫瘍アルキル化剤および抗ウィルス剤に関するものであ
る。
さらに本発明は、ジスタマイシンのホルミル基がアルキ
ル化用の基金有する芳香族、脂環式もしくは複素環式取
分で置換されている新規なジスタマイシンへ同族体、そ
の製造方法、それを含有する医薬、ｍｓ物、茫びに抗粋
瘍剤および抗ウィルス剤としてのこれら化合物および組
成物の使用に関するものである。
本発明は、一般式（Ｉ）： ｌ２ （Ｉ 〔式中、ｎは２．３又は４であり、 −１ｉｓｔ−（ここでＪ−Ｔｅｔはビロール以外の三原
子もしくは六原子の複素ホ環式環である）から選択され
る二価の基であり、この基は未置換であってもＣ，−０
６アルキル、Ｃ１−Ｃ，アルコキシ、シアノおよびトリ
フルオロメチルから選択されるｌ個もしくはそれ以上の
置換基によつｉ換されていてもよく、 Ｒ１およびＲ２のいずれか一方は水素でありかつ他方は キル：フェニル；モしくはシクロヘキシルである）、ま
たは ｌｂｌｉｔ−Ｃｏ−（ｃＩ（２）ｍ−Ｒ，（ここでｍ＋
！０，１゜２もしくは３でありかつＲ４は水素、・−ロ
ゲン、〉 ヒドロキシ、アジリジニルもしくはオキシラニルである
）で、あっ、または Ｒ１およびＲ３は同一であって両者とも水素であ：ｂか
またに両者とも未、ｈ換もしくは・〜ロゲン、ヒトｏキ
シもしく＋−ＺＣ１−Ｃ６アルコキシにより置換された
Ｃ１−Ｃ６アルキル基であるコの化合物全提供する。
さらに本発明は式ＣＩ）の化合物の医薬上許容しうる塩
、並びに単独または混合物での式ＣＩ）により包含され
る全ての可能な異性体を包含するＯ アルキル基？よびアルコキシ基における脂肪族部分は分
枝鎖でも［ｉでもよい。Ｃ１−Ｃ，アルキル基は好まし
くはＣ１−Ｃ４アルキル、特にタトエばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、−イソプロピル、ｎ−ブチルおよびｔ
−ブチルである・Ｃ１−Ｃ６アルコキシは好ましくはＣ
１−Ｃ４アルコキシ、特にたとえばメトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポキシもしくはｔ−ブトキシである。
・〜ロゲン原子は好ましくは塩素、臭素もしくは弗素で
ある。Ａが上記した複素単環式環を示す場合、これは好
ましくは三原子もしくは六原子の飽和もしくは不飽和、
特に好ましくは不飽和の複素単環式環であって、少なく
とも１個、好ましくは１個もしくは２個の０．８および
Ｎから選択される異原子金有する。
複素単環式化合物の例はチオフェン、チアゾール、ピリ
ジン、イソキサゾール、フラン、チアゾールおよびイミ
ダゾールである。好ましくはこれらの環は未置換である
か或いはＣ１−０６アルキル、特にメチルにより置換さ
れる。１−メチル−イミダゾールか置換された複素単環
式化合物の例である。
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容しうる１は、医薬上許容
しうる無機もしくは有機酸との塩である。無機酸の例は
塩酸、臭化水素酸、硫酸Ｒよび硝酸であり、有機酸の例
は酢酸、プロピオン酸、コハク酸、マロン酸、クエン酸
、酒石酸、メタンスルホン酸およりｐ−トルエンスルホ
ン酸である。
特に好適なｎ値は３である・ 特に好適なＡは一〇および−Ｈｅｔ−（ここでＨｅｔは
上記の意味金有する）であり、特に前記した特定の複素
単環式化合物の１′Ｍ１、特にたとえばチオフェン、チ
アゾールおよびｌ−メチル（１１′基−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ
−Ｒ３（ここでＲ３は未置換１１コバ■ ハロ置換さγしたＣ１−Ｃ，アルキル、１ことえはメチ
ル、エチル′１にはそれぞれ２−クロルエチルである）
、または ｔｂｌ’　−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４Ｌここで
ｍは０．１もしくは３、％ＶＣＯでありかつＲ４はアジ
リジニルもしくはオキシラニルである）、またはあって
、それぞれ／’を口置換されｙ、−ｃｌ−ｃ６アルキル
、たとえば２−クロルエチルである）のいずれかである
。
特に好適な種類の本発明による化合物は１式基−Ｈａｔ
−（ここで−Ｗｅｔ−はＯ６ＳおよびＮから選択される
１個もしくは２個の異原子を有するビロール以外の三原
子もしくは六原子の複素単環式環である）から選択され
、未置換またはＣ０−Ｃ６アルキルにより置換された二
洒の基でこでＲ７１および馬は同一であって、それぞれ
ハロ置換されたＣ１−Ｃ，アルキルである）のいずれか
である式（Ｉ）を有する化合物、並びにその医薬上許容
し５る塩である。
上記好適種類の化合物において、好適ｎｅｔはチオフェ
ン、チアゾール、ピリジン、イソキサゾール、フラン、
チアゾール、イミダゾールおよび１−メチル−イミダゾ
ール、特にチオフェン、チアゾールおよび！−メチルー
イミダゾールである。Ｒが未置換のＣ１−Ｃ６アルキル
である場合メチルおよびエチルが好適であり１％にメチ
ルである。Ｒ３および／または夷およびＲ′２は八日置
換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり。
コレは好１しくは２−クロルエチルであ６゜本発明の節
、回内にある特定化合物の例は、特に塩酸との垣として
次のものである： β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−（４−（Ｎ’−メチル−Ｎ′−二トロソウレイ
ドーベンゼン）−１−カルボキシ７　キト〕ビロールー
２−カルボキシアミド〕ヒロール−２−カルボキシアミ
ド〕ビロールー２−カルボキシアミド〕プロピオンアミ
ジン：β−〔ｌ−メチル−４−〔ｌ−メチル−４−〔ｌ
−メチル−４（４−Ｎ’−（２−クロルエチル）−Ｎ′
−二トロソウレイドーベンゼン”１−１−カルボキシア
ミド〕ビロールー２−カルボキシアミド〕Ｌ″′ロール
−２−カルボキシアミド〕ビロールー２−カルボキシア
ミド〕プロピオンアミジン： β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−（４−Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロル−エチル）ア
ミノチオ７エンー２−カルボキシアミド〕ビロールー２
−カルボキシアミド〕ビロール−２−カルボキシアミド
〕ビロールー２−カルボキシアミド〕プロピオンアミジ
ン；β−〔ｌ−メチル−４−〔ｌ−メチル−４−〔ニー
メチル−４−Ｃ４−Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロルｌエチル
）アミノ−ベンゼン−１−カルボ　。
キシアミドコピロール−２−カルボキシアミド〕ビロー
ル−２−カルボキシアミド〕ヒロールー２−カルボキシ
アミド〕プロピオンアミジン、ｇよび β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−〔３−Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロル−エチル）ア
ミノ−ベンゼン−１−カルホキシアミド〕ピロール−２
−カルボキシアミドコピロール−２−カルボキシアミド
〕ビロール−２−カルボキシアミド〕グロビオンアミジ
ン。
本発明の化合＃！Ｊは１式（■）： 〔式中、ｎは上記した意味を有する〕 の化合物を式（ＩＩＩ）　： 〔式中、Ｒ１’　Ｒ２およびＡは上記した意味を有しか
つＸはヒドロキシ基または離脱基である〕 の化合物と反応させ、かつ必要に応じ式（１）の化合物
’ｔ［生成させるかまたは塩から遊離化合物を得、かつ
／ブたは必要に応じ式（Ｉ）の異性体ｙ合物を単一の弄
性体に分離することからなる方法によって失透される。
化合物（ＩＩＩ）における離脱基Ｘはたとえばへロゲン
（特に塩素）またはその他の置換しつる基、たとえば２
，４．５−）リクロルフェノキシ。
２．４−ジニトロフェノキシ、スクシンイミド−Ｎ−オ
キシまたはイミダゾリルとすることができろ。
式（Ｉｆ）の化合物とＸが一〇Ｈである式（ＩＩＩ）の
化合物との間の反応は、好ましくは１：１〜工：２の分
子比において、たとえばジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルホスホトリアミド、ジメチルアセクミド、ジメチ
ルホルムアミド、エチルアルコール、ベンゼンもしくは
ピリジンのような有機溶剤中で、たとえばトリエチルア
ミン、ジインプロピルエチルアミン′！たは炭酸もしく
＆２重炭酸ナトリウムのような有機もしくはＳ機塩基と
、たとえばＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアｓノグ
ロビル）カルボジイミドもしくは好１しくはＮ、Ｎ’−
ジシクロへキシルカルボジイミドのような縮合剤との存
在下で行なわれる。反応温度は一１０〜約５０℃の範囲
で変化することができ、かつ灰石時間は約１〜約２４時
間の範囲である。
式（■）の化合物とＸがハロゲンまたはその他の晧脱基
、たとえば２．４．５−）リクロルフェノキシもしくは
スクシンイミド−Ｎ−オキシもしくはイミダゾリルであ
る式ｔｌ）の化合物との間の反応は、同様な条件下であ
るが縮合剤なしに行なうことができる。
式（■）の化合物と、Ｒ１およびＲ２の一方が上記（ｉ
ｔに記載した意味を有する）でありかつＸが−ＯＨであ
る式（ＩＩＩ）の化合物との間の反応につき、好適な溶
剤はたとえばジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホス
ホトリアミド、ジメチルホルムアミドまたは好ましくは
ジメチルホルムアミドである。好適塩基はたとえばトリ
エチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのよ
うな有機塩基であり、好適反応時間は約１〜約１２時間
である。
式（ｎ）の化合物と、ＲおよびＲ２の一方ががハロゲン
原子またはその他の離脱基、たとえば２，４．５−）リ
クロルフェノキシもしくはスクシンイミド−Ｎ−オキシ
またはイミダゾリルである式（［１）の化合物との間の
反応については、好適な溶剤はたとえばジメチルホルム
アミドもしくはピリジンである。好適塩基はたとえばジ
イソプロピルエチルアミンのような有機塩基であり、好
適温度は約り℃〜約２５℃であり、かつ好適反応時間は
約２〜約１０時間である。
式（ＩＩ）の化合物と、Ｒ１およびＲ２の一方が水素で
ありかつ他方が基−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ４（これは
上記（ｂｌに記載した意沫ヲ有する）、Ｘが−ＯＨもし
くはハロゲンまたはその池の離脱基である式（［ＩＩ）
の化合物との間の反応については。
好適溶剤はたとえばジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルホスホトリアミド、ジメチルアセクミドまたは好まし
くはジメチルホルムアミドである。好適１基はたとえば
トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン
のような有機塩基であり、好適反応時間は約２〜約２４
時間である。
式（ｎ）の化合物と、Ｒ１およびＲ２が同一であって両
者とも水素であるかまたは未置換もしくはハロゲン、ヒ
ドロキシもしくはＣ□−Ｃ６アルコキシによつ聞要され
たＣ１−Ｃ６アルキル好適１基レエたとえばトリエチル
アミンもしくはジイソプロピルエチルアミンまたに炭酸
もしくは重炭酸ナトリウムのような有機および無機塩基
の両者である。好適溶剤はたとえばエチルアルコール、
ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ピリジン、ジメチル
アセクミド、ヘキサメチルホスホトリアミドである。好
適名宝は室温であり、かつ好適反応時間は約１８時間で
ある。
化合物（ｎ）とＸが一〇Ｈである対応の化合物（Ｉｌｌ
）との間の反応についても同様な条件が好適であるが、
ただし縮合剤をさらに存在させる。
ジシクロへキシルカルボジイミドが好適縮合剤であり、
かつジメチルホルムアミドが好適な溶剤である。
式（［）の化合物は公知化合物であるか、或いは公知化
合物から公知方法によって製造することもできる〔たと
えば、アルカモン等、ガゼツタ・ヒミカ・イタリア−／
　（Ａｒｃａｍｏｎｅ他ＧａｚｚａｔｔａＣｈｉｍ、Ｉ
ｔａｌ　、　）　、ｍ　９７巻、第１０９７１ｉ（１９
６７））、式ｔＩＩｌ）の化合物も公知化合物であるか
、または有機化学の分野で充分記載されている反応にし
たがって公知化合物から製造することもできる〔たとえ
ば、ジャーナル・メディカル・ケミストリー、第９巻、
第８８２目（ｘ９６６）％よび第２５巻、第１７８日（
１９８２：化合物の製造は、公知の標憩方法によって行
なうことができる。
たとえは、分別結晶化もしくはクロマトグラフィーのよ
うな周知の方法にしたがって１式（１）の異性体の混合
物全単一の異性体に発着することもできる。
上記方法によって製造された式（１）の新規な化合物は
、さらにたとえばシリカゲルもしくはアルミナカラムク
ロマトグラフィーなどの常法によりかつ７才たはたとえ
ば低級脂肪族アルコール（たとえばメチル、エチルもし
くはイソプロピルアル；−ル）またはジメチルホルムア
ミドのような有機溶剤からの再結晶化によって精製する
こともできる。
本発明の化合物は抗新生物剤および抗ウィル１　ス剤と
して有用である。特に、これらは腫瘍細胞に対し細胞増
殖抑制特性を示して、たとえば癌のような各１の腫瘍（
たとえは乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巣癌および子
宮内膜腫瘍など）の成長を抑制するのに有用である。本
発明の化合物ケ使用しうる他の新生物はたとえば肉腫（
たとえば軟組織肉範および骨肉腫）並びにたとえば臼血
病のような血液学的悪性１Ｇである。本発明の化合物β
−〔１−メチル−４−〔ニーメチル−４−〔ｌ−メチル
−４−（：４−Ｎ。
Ｎ−ｔ’ス（２−クロル−エチル）アミノ−ベンゼア−
１−カルボキシアミド〕ビロー／Ｉ／−２−カルボキシ
アミド〕ビロールー２−カルボギシアミド〕ピロール−
２−カルボキシアミド〕プロピオンアミジンｔｘ醸塩（
内部コードＦＣＥ２４５１７）およびβ−〔ｌ−メチル
−４−（１−メチル−４−〔１−メチル−４−（４−Ｎ
、Ｎ−ビス（２−クロル−エチル）アミノチオフェン−
２−カルボキシアミド〕ビロールー２−カルボキシアミ
ド〕ビロール−２−カルボキシアミド〕ビロールー２−
カルボキシアミド〕プロピオ／アミジン塩醒ｆ１３［（
内部コード　ＦＣＥ２４６９０）に関し、次の表は最も
近緑で最も広く知られかつ研究された比較化合物である
ジスクマイシンＡと対比して、インビトロの抗腫瘍活性
データ１示している。
インビトロの抗腫瘍活性は、マウスＬ１２１０日血病細
胞、Ｌ−ＰＡＭ耐性白血病細＠およびＰ３８８臼血病細
胞、並びにＨｅ１ａ細胞につき行なわれる細胞毒性試験
により評価した。細胞は生体内陣↓９から得られ、かつ
細胞培養によって確立したものである。これら細胞を１
０回継代するまで使用した。細胞毒性は、４時間の処理
かつ４８時間の薬剤を含まない培地におけろ増殖の後に
生存細＠全計数して測定した５Ｈｅｌａ細胞については
、カンサー鴎ケモテラビー・ファーｆｆ　コロジー、ｗ
ｃ１巻、第２４９−２５４ｊｉ（！９７８）にしたが５
：ｙｏエニー制試験を使用した。処理した培養物におけ
る細胞増殖の比率を、比較における場合と対比した。Ｉ
Ｄ、。値（比較と対比した細胞増殖の５０％抑制投与ｇ
ｋ）を投与量−反応曲想に基づいて計算した。
表 （１）４時間の処理後に測定した細胞毒性：　（２ｒ　
４８時間処理した後に測定した細胞毒性：　ｆ３１２４
時間の処理後に行なったコロニー抑制試験。
本発明の化合物は、さらに病原ウィルスの繁殖活性ｋｍ
止するのに顕著な効果を示しかつ組織、ｉ胞をウィルス
感染から保護する。
たとえば、これらはＤＮＡウィルス（たとえばヘルペス
、たとえば単純庖疹および帯状庖疹）、ウィルス、ワク
シニアウィルス、ＲＮＡウィルス（たとえばリノウイル
スおよびアデノウィルス）に対し、並びにレトロウィル
ス、たトエば内挿ウィルス（たとえばマウス肉腫ウィル
ス）および臼血病ウィルス（たとえばフレノド白血病ウ
ィルス）に対し活性金示す。たとえばヘルペス、コクサ
ラキーおよび呼吸系合胞体ウィルス金欠のようにして液
体培地で試験した。
２００　＝　１．５　ｍｃｇ　／ＷＬｔに？ける化合物
の一連の２倍希釈物を、組織培養用の９６穴マイクロプ
レートにて０．１Ｒｊ／穴１個で夫々２個ずつ分配した
。
約ｓ　Ｘ　１０　　ＴＣＩＤ５ｏのウィルス／細＠ｔ−
感染させた細胞懸濁物（２Ｘ１０’細＠／コ）を直ちに
ｏ、ｌｄ／入／穴に添加した。５％Ｃｏ２中にて３ｒ℃
で３〜５日間培養した後、細胞培養物を顕微鏡観察によ
り評価し、かつ最小阻止濃度（ＭＩＣ）＠測定した。Ｍ
ＩＣは、感染比較と対比した細胞変性効果の低下を決定
する最小濃度である。
本発明による化合物は１通常の経路、たとえば非経口的
（たとえば静脈注射もしくは潅流）。
筋肉内、皮下内、局部的または経口的に投与することが
できる。
投与量は患者の年令、体重および症状並びに投与経路に
依存する。たとえば、成人に投与するのに適した投与量
は、１回の投与当り約０．１〜約２００〜２５０〜の範
囲とし、毎日１〜４回投与することができる。
上記したように１本発明による医薬組成物は活性物質と
しての式（１）の化合物を１糧もしくはそれ以上の医薬
上許容しうる賦形薬と組合せて含有する。
本発明の医薬組成物は一般に常法にしたがって作成され
、かつ医薬上適する形態で投与されるａたとえば、静脈
内注射または１流用の溶液は、キャリヤとしてたとえば
無菌水を含有することができ、或いはこれらは好ましく
は無菌の等張塩水溶液とすることもできろ。
筋肉内注射用のｌ濁液もしくは溶液は、活性化合物と共
に医薬上許容しうるキャリヤ（たとえば伊菌水、オリー
ブ油、オレイン酸エチル、グリコール、たとえばグロピ
レ／グリコール）および必要に応じ適当針のりドカイン
垣ｃｐ壇を含有することができる、 局部用途、たとえば皮Ｊり学的処理に使用するだめのク
リーム、ローションもしくはペーストの形態としては、
活性成分を慣用の油性もしく蚤工乳化性賦形薬と混合す
ることができる。
固体の経口形態、たとえば錠剤２よびカプセルは、活性
化合物と共に希釈剤、たとえば乳剤。
デキストロース、ｉｓ、セルロース、コーンスクープ−
および馬鈴薯ニ粉：渭剤、たとえばシリカ、タルク、ス
テアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシ
ウムおよび／またはポリエチレングリコール：結合剤、
たとえば澱粉、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリ
ドン：解膠剤、たとえば澱粉、アルギン酸。
アルギン酸１．澱粉グリフール酸ナトリウム；起泡性浪
合物：着色ｎ：甘味料；湿潤剤、たとえばレシチン、ポ
リソルビン酸塩、ラウリル硫酸塩：並びに一般に医薬組
成物中に使用される無毒かつ薬理学上不活性な物ＩＸｋ
含有することができる。これら医薬製剤はたとえば混合
、顆粒化、錠剤化、糖衣被覆もしくは薄膜被覆などによ
って公知方法で製造することかできる−０さらに、本発
明によれば、必要とする患者に２ける＠瘍およびウィル
ス感染を処置する方法も提供され、この方法は患者に本
発明による組底物を投与することからなっている。
以下、限定はしないが実施例により本発明をさらに説明
する。記号ＤＭＦ：ｔ（よびＤＭＳＯはジメチルホルム
アミドおよびジメチルスルホキシドをそれぞれ示す。
遭通勇」 β−〔ｌ−メチル−４−〔ｌ−メチル−４−〔ｌ−メチ
ル−４−Ｃ４−（Ｎ’−メチル−Ｎ’−二トロソウレイ
ドーベンゼン〕−１−カルボキシアミド〕ビロールー２
−カルボキシアミド〕ビロール−２−カルボキシアミド
〕ヒロールー２−カルボキシアミド〕プロピオンアミジ
ン塩酸塩。
ＤＭＦ　　ｘｒｓｌに２けるトリエチルアミン０．１１
の溶液を、ＤＭＦ　　２．ｓ＊ｌにおけるＮ−デホルミ
ルジスクマイシン０．４１ｐの纜拌溶液へ室温にて窒素
下で５秒以内に添加した。１５秒間後、０．１７ｆｌの
４−（Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチルウレイド）安息香醒と
０．１６ｇのジシクロへキシルカルボジイミドとを少し
づつ添加した。
この反Ｃｆｆ１金物を２時間攪拌し、かつ２５１のエチ
ルエーテルを添加した。Ｉｌ″ｌ過により集めた固体を
、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより酢酸エチ
ルとメタノールと酢酸との混液を用いて精製し、Ｏ，エ
フ　５１０挿記化合物を得た。
ｍ、ｐ、２０５−２１０℃（分解）（イソプロパツール
から結晶化） ＦＤ−ＭＳ　：　ｍ／ｚ　　５７２　（：　６　、　Ｃ
Ｍ−０２Ｈ２Ｎ２０□）＋）　：　８５５　Ｃ’ｒ、ｓ
　＊　（Ｍ−ＮＨ３−０２Ｈ２Ｎ２０□）加：５０２（
１００）： ＰＭＲ，ＣＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １０．９０（幅広信号１１Ｈ） １０．３１　（ｓ　、　ＩＨ） ９．９９，９，９２（８１２Ｈ） ８．９７　、８．６３　（幅広信号、４Ｈ）８．２２　
（ｔ　、　Ｊ−５，５Ｈｚ　、　ＩＨ）７．９７　、７
．８６　（２ツのダブレット＋　Ｊ　−１１Ｌ　８　Ｈ
ｚ　＋４Ｈ） ７．３２　、７．２４　、７．１　Ｂ　、　７．１　！
　、　７，０６　、６．９４（幅広信号、６Ｈ） ３．８６，３．８３，３．８０　（ｓ、９Ｈ）３．４８
（ｍ、２Ｈ） ３．１７（ａ＋３Ｈ） ２．６０　（ｍ、２Ｈ） 同様な手順によつ、対応するＮ−デホルミルジスタマイ
シンのＮ’−（２−１０ルーエチル）−Ｎ’−二トロン
ウレイドベンゾイル誘導体、すなわち化合物β−〔ニー
メチル−４−〔ニーメチル−４−〔ｌ−メチル−４−〔
４−（Ｎ’−（２−クロル−エチル−Ｎ′−二トロノウ
レイドーベンゼン）−１−カルボキシアミド〕ビロール
ー２−カルボキシアミド〕ビロール−２−カルボキシア
ミドコピロール−２−カルボキシアミド〕プロピオンア
ミジン塩酸項全製造することもできた６ ｍ、ｐ、　１８２℃（分解）。
ＭＳ−ＦＤ：Ｍ＋（７０７）　二Ｍ”−１７（６９０）
：Ｍ＋−７０（６３７） ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：ｚ、３９（ｔ、２Ｈ）３
．５０（ｄｔｅ２Ｈ） ３．６９　（ｔ　、　２Ｈ） ３．７９（３，３Ｈ） ３．８５　（ｓ　＊　３Ｈ） ３．８９（ＩＩ、３Ｈ） ４．１９（ｔ、ＩＨ） ６．８９−７，２５　（ｍｙ　８Ｈ） ７．８８　（ｍ、　２Ｈ） ９、ｏｌｔｂ、４Ｈ） ９．９２（１，ＩＨ） ９．９４（ｓ、ＩＨ） １０．０６　（畠、ＩＨ） ＵＶ（ＥｔＯＨ９５％：Ｃ−０，００１７２％）：λ　
　　　　　　　　　Ｉ ａｘ ２４０　　　　３０．２９４ ３１０　　　　４１．５８７ 実施例２ フチオフエン−２−カルボキシアミド〕ビロール−２−
カルボキシアミド〕ビロールー２−カルボキシアミド〕
ビロール−２−刀ルボキシアミド〕プロピオンアミジン
塩酸塩。
工程ｌ：中間体４−（Ｎ、Ｎ−ビス−（２−クロルエチ
ル）〕−〕アミノチオフェン ー２−カルボン酸 １ｊ４９のメチル−４−ニトロチオフ ェン−２−カルボキシレートから出発 し、塩化水素で飽和されたメタノール 溶液中での亜鉛との反応Ｃ５−ニトロ チオフェン誘導体の遣元に対するキャ ナディアン・ジャーナル・ケミストリ ー、第４４巻、第２８８８頁（１９６６）にしたがう〕
により、０，９０．９のメチル−４−アミノチオフェン
−２−カル ボキシレートを得たａ　ｍ、ｐ、　８１〜８２℃（ジイ
ソプロピルエーテルから 結晶化）。
４ｇの冷酸化エチレンを、４０％１Ｔｈｆｆ水溶液１２
．５Ｎにおけるメチル−４−アミノチオフェン−２−カ
ルホキシレ −）０．９９の溶液へ５℃にて攪拌しながら導入した。
密封フラスコ内で室温 にて１ｌｌｆｊｆｆｌ持した混合物を少容量まで濃縮し
、次いで２５ゴの水で希釈した。
固体の重炭酸ナトリウムを添加し、か つ混合物を酢酸エチルで抽出した。有 機相の蒸発により１．３ｇのメチル−４−ＣＮ　、　Ｎ
−ビス−（２−ヒドロキシエチル）〕−〕アミノチオフ
ェンー２− カルボキシレーが淡褐色油状物として 得られ、これは静置すると固化した。
ｍ、ｐ、　６８−６９℃（酢酸エチル−ヘキサン６０／
４０から結晶化）。
得られたビス−ヒドロキシエチルアミ ノ誘導体Ｌ　１．３　ｇ”）を１．９６Ｌｌのオキシ温
化虐に溶解させ、かつ混合物を ４５分間還がこさせ１こ。減圧下で蒸発させた後、暗色
残留物ｔ−７，７５ゴの濃１醸で１００℃にて３時間処
理した。こ の混合物全冷却し、ｚ工ｒｎｌの冷水金添加し、得られ
た溶液を酢醒エチルで抽 出した。有機溶剤の蒸発、および酢酸 エチル−メタノールの混液で溶出させ ろシリカゲルカラムでのクロマトグラ フィーによる固体残留物の糖製は、 ０．４９　ｇの４（Ｎ、Ｎ−ビス−（２−クロルエチル
）〕−〕アミノチオフェンー２−カルボン酸ヲえた。ｍ
、ｐ、ｔ　３５〜１３７℃ （ベンゼン−ヘキサン６０／４０から結晶化）：Ｅ　Ｉ
　／　Ｍ　Ｓ　：　ｍ　／　ｚ　２６７　Ｌ　１１　ｒ
　Ｍ＋）　：２２８（１００）：６３（５７）： ？、４５　（ｄ　、Ｊ−２，３Ｈｚ　ｌ　ＩＨ）６．３
０　（ａ　、　Ｊ−２，３Ｈｚ　、　１）り３．６３（
ａ、８Ｈ） 工程２　：　ＤＭＦ　　００ｓｙｎｊＶｃおけるトリエ
チルアミ７０、ｌｎｌの溶液を、ＤＭＦ４，５．ｔＺに
おＩｔｆｌｆホルミルジスタマイシンニｓ５２堪ｏ、４
　Ｂ　ｊｉの溶液へ室温にて窒素化に添加した。この混
合物音０．２３　ｊｉの４−ＣＮ、Ｎ−ビス−（２−ク
ロルエチル）〕−〕アミノチオフェンー２−カルボ／お よび０，７１ｆｉのジシクロへキシルカルボジイミドに
より少しづつ処理した。
得られた混合物を１晩攪拌し、次いで 濾過しかつ減圧下で蒸発乾固させた。
固体残留物を、酢酸エチルとエタノー ルとの混液（９：ｌ〜８：２容量）に て醍出させるシリカゲルカラム上での クロマトグフフィーによって精製した。
０．２２ｇの（２）配化合物か得られた。
ｍ、ｐ、１９９−２０４℃（イソプロピルアルコールか
ら再結晶化した後）； ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｚ　　７０３ＭＨ”：ＰＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ、）δ： １０．２８（幅広信号、ＩＨ） ９．９４．９．９８（！ｌ、２Ｈ） ８．９−９．３（幅広信号、４Ｈ） ８．２４　（ｔ　、　Ｊ　−５，５Ｈｚ　、　ＩＨ）７
．６７．６．４４（２つのダブレット、Ｊ−１，６Ｈｚ
　、　２　Ｈ） ７．２４，７．１ｇ、７，０７，７．０４，６．９２（
ｄ　＊　Ｊ　−１，８Ｈｚ　、６　Ｈ）３．８５，３．
８３，３．７９（６，９Ｈ）３．８−３．６　（ｍ　ｅ
　８　Ｈ） ３．４７　’（ｍ、　２Ｈ） ２．５７（ｍ＋　２Ｈ） 同様な手順により次の化合物を製造することができた寡 β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−（４−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロルエチル）〕
−〕アミノイミダゾールー！−メチル２−カルボキシア
ミド〕ビロールー２−カルボキシテミド〕ビロール−２
−カルボキシアミドコピロール−２−カルボキシアミド
〕プロピオンアはジン項酸塩： β−〔ｌ−メチル−４−〔ｌ−メチル−４−〔ｌ−メチ
ル−４−（５−［Ｎ、Ｎ−ビス−（２−クロル−エチル
）〕−〕アミノイミダゾールー１−メチル２−カルボキ
シアミド］ビロールー２−カルボキシアミド〕ビロール
−２−カルボキシアミド〕ビロールー２−カルボキシア
ミド〕プロピオンアミジン塩醪堰： β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔ニーメチ
ル−４−［４−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロルエチル）ア
ミノチアゾール−２−カルボキシアミド〕ビロールー２
−カルボキシアミド〕ビロール−２−カルボキシアミド
〕プロピオンアミジン塩酸塩； β−〔ニーメチル−４−〔ニーメチル−４−〔ｌ−メチ
ル−４−［５−［Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロル−エチル）
アミノチアゾール−２−カルポキシアζド〕ビロールー
２−カルボキシアミド〕ビロール−２−カルボキシアミ
ドコピロール−２−カルボキシアミド］プロピオンアミ
ジン塩酸項。
実施例３ β−〔ｌ−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−（４−ＮｊＮ−ビス（２−クロルエチルアミノ
／ベンゼン−１−カルボキシアミド〕ビロールー２−カ
ルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕ビ
ロールー２−カルボキシアミド〕プロピオンアミシフ塩
酸塩。
水３１Ｋおける重炭醸ナトリウム０．１９５９０溶液を
、エタノール２１ｄにおけるデホルミルジスクマイシン
０．４　ｇの冷溶液に添加した。この混合物へ、ベンゼ
ン５ｔｎｌ中の４−Ｎ　、　Ｎ−（２−クロルエチル）
アミノベンゾイルクロライド０．３２９の溶液を滴加し
た。この混合物音５°Ｃにて３時間攪拌し、次いで室温
にて１２時間攪拌した。減圧下での蒸発により固体残留
物が得られ、これをクロロホルム−メタノールの混液（
容量で９：１および７：３）での溶出によるシリカゲル
カラム上でのクロマトグラフにかけて０．２２ｇの標記
化合物を得た。ｍ、ｐ。
２９５℃（分解）。（イソプロピルアルコールおよびエ
チルエーテルから結晶化）； ＦＤ−ＭＳ：ｍ／ｚ６９７（３４＋ＭＨ”）：６７９（
１００，Ｍ−ＮＨ３）： Ｐ〜ＩＲ（ＤＭＳ（１−ｄ６）δ； Ｔ−５０℃ ９．９１ｔｓ、ｔＨ） ９．８２．９．７９　（ａ　、２　Ｈ）ｓ、９４　、８
，６１　（＠広信号、４Ｈ）８．１１　（ｔ　、　Ｊ−
５，５Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）？、８５，６，８２（２つの
グブレット＊　Ｊ　鍵８．９　）１ｚ　。
４Ｈ） ？、２６．？、２０，７，１５，７，０７，７，０５，
６．９４（ｄ　、Ｊ−１，６Ｈｚ　＋　ｂ　Ｈ）３．８
５，３，８４，３．８１Ｌｓ、９Ｈ）３．７８　（１、
８Ｈ） ３．５１（ｍ、２Ｈ） ２．６４　（ｔ　＋　Ｊ−６，６Ｈｚ　＋　２Ｈ）同様
な手順により次の化合物を得ることができた： β−〔！−メチルー４−〔ｌ−メチル−４−〔ｌ−メチ
ル−４−（３−Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロル−エチル）ア
ミノ−ベンゼン−１−カルボキシアミド〕ピロールー２
−カルボキシアミド〕ビロール−２−カルボキシアミド
〕ビロールー２−カルボキシアミド〕プロピオ／アミジ
（ＣＨ２ＣＨ２Ｃ１）　（５７１）： ＰＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　２．６　ａ３．３５−
４．００（ｍ、１９Ｈ） ６．８０−７，４０Ｌｍ　、　１０Ｈ）８．２０（ｔ　
、　ＩＨ） ８．８８（ｂ　、　４Ｈ） ９．９０　（ｌｌ＋　Ｉ＋　Ｈ） ９．９４　（ａ　ｒ　ｉ　Ｈ） １０．１５　（ｓ　＊　Ｉ　Ｈ） ＵＶ（ＥｔＯＨ９５％：Ｃ−０，００３１０７％）：λ
　　　　　　　　　ε ｍ＆ｘ ２３５　　　３５．８９　ｔｉ ２ｂ２　　　　３５，３０９ ３１０　　　３９．２００： β−〔ｌ−メチル−４−〔ｌ−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−〔４−オキシランカルボニルアミノ−ベンゼン
−１−カルボキシアミド〕ビロールー２−カルポキシア
きド〕ビロールー２−カルボキシアミド〕ビブールー２
−カルボキシアミド〕プロピオンアミジン塩酸塩；β−
〔１−メチル−４−〔ｌ−メチル−４−〔１−メチル−
４−［３−オキランカルボニル−アミノ−ベンゼン−ニ
ーカルボキシアミド］ビロール−２−カルボキシアミド
〕ビロールー２−カルボキシアミド〕ピロール−２−カ
ルボキシアミド〕グロビオンアミジン塩酸壇； β−〔ｌ−メチル−４−〔１−メチル−４−〔ｌ−メチ
ル−４−Ｃ４−Ｃ１−（アジリジン）−カルボニルアミ
ノ−ベンゼン−１−カルボキシアミド〕ビロールー２−
カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕
ビロールー２−カルボキシアミド〕プロピオンアミジン
塩酸垣：β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔
ニーメチル−４−［３−（ｓ−（アジリジン）−カルボ
ニルアミノ−ベンゼン−１−カルボキシアミドコピロー
ル−２−カルボキシアミド〕ビ０−ルー２−カルボキシ
アミド〕ビロールー２−カルボキシアミド〕プロピオン
アミジン塩酸堰。
実施例４ ツレぞｈｘｗ　０．２５０　ｇでありかツ５０ｒｎ９の
活性物′ｆを含有する錠剤２次のように作成することが
できる： 組成（錠剤１０，０００個につき） β−〔ｌ−メチル−４−〔ニーメチル−４−〔ｌ−メチ
ル−４−Ｃ４−Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロル−エチル）ア
ミノ−ベンゼン−１−カルボキシアミド〕ビロールー２
−カルボキシアミド〕ビロール−２−カルボキシアミド
〕ビロールー２−カルボ中ジアミド〕プロピオンアミジ
ン塩酸順　　　　　　　　　　　５００ｇ乳糖　　　　
　１．４００ｇ ２　コンスターチ　　　　　　　　　５００．９粉末タ
ルク　　　　　　　　　　８０．５７ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　２０ｇβ−〔１−メチル−４−〔ｌ−
メチル−４〔１−メチル−４−（４−Ｎ、Ｎ−ビス（２
−クロル−エチル）アミノ−ベンゼン−１−カルボキシ
アミド〕ビロールー２−カルボキシアミド〕ビロール−
２−カルボキシアミド〕ビロールー２−カルボキシアミ
ド〕プロピオンアミジン壇酸壇と乳糖と半量の；−／ス
ターチとを混合した。次いで、この混合物ｋ　０．５　
ｐａｇｅ、メツシュ寸法の篩に７：ｌ）けた、コーンス
ターチ（，１（Ｊ９）を温水（９０ゴ）に懸濁させ、得
られたペーストを用いて粉末を顆粒化した。顆粒を乾燥
し、１４ｊｉメツシュ寸法の篩で粉砕し、次いで残量の
澱粉、メルクだよひステアリン醗マグネシウムを添加し
、慎重に混合しかつ錠剤１で処理したＯ 実施例５ それぞれ０．２００　ｆｉで投与されかつ２０〜の活性
物質全含有するカプセル金欠のように製造することがで
きろ： カプセル５００個に対する組成： β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
ル−４−［４−Ｎ、Ｎ−ビス（２−クロル−エチル）ア
ミノ−ベンゼン−１−カルボキシアミド〕ビロールー２
−カルボキシアミド〕ビロール−２−カルボキシアミド
〕ピロールー２−カルボキシアミド〕プロピオンアミジ
ン１酸塩　　　　　　　　　　　　ｌｏｇ乳糖　　　　
　ｓａｇ コーンスターチ　　　　　　　　５１ ステアリン酸マグネシウム　　　５ｇ この組成物音ツーピースの硬質ゼラチンヵプセノ！ｌ内
にカプセル化し、かつ各カプセルにっき０．２００９を
投入することができる。
実施例６ 筋肉内注射２５１ｎ９／酊 注射用医薬組成物は、２５ｇのβ−［１−メチル−４−
〔ｌ−メチル−４−〔ｌ−メチル−４−（４−Ｎ、Ｎ−
ビス（２−クロル−エチル）−アミノチオフェン−２−
カルボキシアミド〕ビロールー２−カルボキシルアミド
〕ピロール−２−カルボキシアミド〕ビロールー２−カ
ルボキシアミド〕プロピオンアミジン堰醗塩を無菌グロ
ピレ／グリコール（１０１００Ｏ中に溶解させ、かつ１
〜５Ｍのアンプルに封入して製造することができろ。

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ｎは２、３又は４であり、 Ａは▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学
    式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等がありま
    す▼およ び−Ｈｅｔ−（ここでＨｅｔはピロール以外の五原子も
    しくは六原子の複素単環式環で ある）から選択される二価の基であり、 この基は未置換であつてもＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ
    ＿１−Ｃ＿６アルコキシ、シアノおよびトリフルオロメ
    チルから選択される１個も しくはそれ以上の置換基により置換され ていてもよく、 Ｒ＿１およびＲ＿２のいずれか一方は水素でありかつ他
    方は （ａ）基▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ
    ＿３は未置換もしくはハロゲン原子により置換された Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキル；フェニル；もしくはシクロヘ
    キシルである）、または （ｂ）基−ＣＯ−（ＣＨ＿２）＿ｍ−Ｒ＿４（ここでｍ
    は０、１、２もしくは３でありかつＲ＿４は水素、ハロ
    ゲン、ヒドロキシ、アジリジニル もしくはオキシラニルである）であり、 または Ｒ＿１およびＲ＿３は同一であつて両者とも水素である
    かまたは両者とも未置換もしく はハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ＿１−Ｃ＿６アルコ
    キシにより置換されたＣ＿１−Ｃ＿６アルキル基である
    〕 の化合物またはその医薬上許容しうる塩。
  2. （２）ｎが３であり、Ａが▲数式、化学式、表等があり
    ます▼および基−Ｈｅｔ−（ここで−Ｈｅｔ−はＯ、Ｓ
    およびＮから選択される１個もしくは２個の異原子を有
    する ピロール以外の五原子もしくは六原子の複 素単環式環である）から選択され、未置換 またはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルにより置換された二価の
    基であり、かつ基▲数式、化学式、表等があります▼は
    （ｉ）基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＲ＿３は未
    置換また はハロ置換されたＣ＿１−Ｃ＿６アルキルである）、ま
    たは（ｉｉ）基▲数式、化学式、表等があります▼（こ
    こでＲ＿１′およびＲ＿２′は同一であつて、それぞれ
    ハロ置換された Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルである）のいずれかである式（
    I ）を有する特許請求の範囲第１項に記載の化合物ま
    たはその医薬上許容しうる 塩。
  3. （３）五原子もしくは六原子の複素単環式環がチオフェ
    ン、チアゾール、ピリジン、イソ キサゾール、フラン、トリアゾール、イミ ダゾールもしくは１−メチル−イミダゾー ルである特許請求の範囲第２項記載の化合 物。
  4. （４）β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１
    −メチル−４−〔４−（Ｎ′−メチル−Ｎ′−ニトロソ
    ウレイド−ベンゼン）−１−カルボキシアミ ド〕ピロール−２−カルボキシアミド〕− ピロール−２−カルボキシアミド〕ピロー ル−２−カルボキシアミド〕プロピオンア ミジン； β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４−〔１−メチ
    ル−４−〔４−Ｎ′−（２−クロルエチル）−Ｎ′−ニ
    トロソウレイド−ベンゼン）−１−カルボキシアミド〕
    ピロール −２−カルボキシアミド〕ピロール−２− カルボキシアミド〕ピロール−２−カルボ キシアミド〕プロピオンアミジン； β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４ −〔１−メチル−４−〔４−Ｎ，Ｎ−ビス （２−クロルエチル）アミノチオフェン− ２−カルボキシアミド〕ピロール−２−カ ルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキ シアミド〕ピロール−２−カルボキシアミ ド〕プロピオンアミジン； β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４ −〔１−メチル−４−〔４−Ｎ，Ｎ−ビス （２−クロルエチル）アミノ−ベンゼン− １−カルボキシアミド〕ピロール−２−カ ルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキ シアミド〕ピロール−２−カルボキシアミ ド〕プロピオンアミジン、および β−〔１−メチル−４−〔１−メチル−４ −〔１−メチル−４−〔３−Ｎ，Ｎ−ビス （２−クロルエチル）アミノ−ベンゼン− １−カルボキシアミド〕ピロール−２−カ ルボキシアミド〕ピロール−２−カルボキ シアミド〕ピロール−２−カルボキシアミ ド〕プロピオンアミジン よりなる群から選択される塩酸塩として化 合物である特許請求の範囲第３項に記載の 化合物及びその医薬上許容し得る塩。
  5. （５）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、ｎは特許請求の範囲第１項記載の 意味を有する〕 の化合物を式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＡは特許請求の範囲第１
    項記載の意味を有し、かつＸはヒ ドロキシまたは離脱基である〕 の化合物と反応させ、かつ必要に応じ式（ I ）の化合
    物を塩生成させるかまたは塩から遊 離化合物を得、かつ／または必要に応じ式 （ I ）の異性体混合物を単一異性体に分離することを
    特徴とする特許請求の範囲第１項 記載の式（ I ）を有する化合物またはその医薬上許容
    しうる塩の製造方法。
  6. （６）活性成分としての特許請求の範囲第１項記載の式
    （ I ）を有する化合物またはその医薬上許容しうる塩
    と、医薬上許容しうるキ ャリヤおよび／または希釈剤とを含有する 医薬組成物。
  7. （７）抗腫瘍剤および抗ウィルス剤として使用する特許
    請求の範囲第１項記載の式（ I ）の化合物。
  8. （８）抗腫瘍剤および抗ウィルス剤として使用する特許
    請求の範囲第６項記載の医薬組成 物。
  9. （９）抗腫瘍剤および抗ウィルス剤としての活性を有す
    る特許請求の範囲第６項記載の医 薬組成物を製造するための、特許請求の範 囲第１項記載の式（ I ）を有する化合物の使用。
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