KR20010063274A - 〔1-｛〔1-（1,3-벤조디옥솔-5-일메틸-1ｈ-이미다졸-5-일〕메틸｝-4-(1-나프틸)-1ｈ-피롤-3-일〕（4-메틸-1-피페라지닐）메타논의 약학적 조성물 - Google Patents

〔1-｛〔1-（1,3-벤조디옥솔-5-일메틸-1ｈ-이미다졸-5-일〕메틸｝-4-(1-나프틸)-1ｈ-피롤-3-일〕（4-메틸-1-피페라지닐）메타논의 약학적 조성물 Download PDF

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이선화
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 [1-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-메틸-1-피페라지닐)메타논의 약학적 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는 상기 화합물의 유리 화합물, 수화물 또는 용매화물에 더하여, 약학적으로 허용되는 산성화제 또는 용해 보조제를 포함하거나 주사제용 조성물의 경우에는 약학적으로 허용되는 완충화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이며, 본 발명에 의한 약학적 조성물로 이루어진 제제는 첨가제 없이 제조된 것에 비하여 약물의 용출성, 약동력학적 특성이 향상되었을 뿐만 아니라 약물 자체의 화학적 안정성은 그대로 유지되어 경구 투여 및 주사용 제제로 유용하게 이용될 수 있다.

Description

〔1-｛〔1-（1,3-벤조디옥솔-5-일메틸-1Ｈ-이미다졸-5-일〕메틸｝-4-(1-나프틸)-1Ｈ-피롤-3-일〕（4-메틸-1-피페라지닐）메타논의 약학적 조성물 {Pharmaceutical composition containing [1-｛[1-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-1H-imidazol-5-yl] methyl｝-4-(1-naphthyl)-1H-pyrrol-3-yl](4-methyl-1-piperazinyl)methanone for anticancer agent}
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 [1-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-메틸-1-피페라지닐)메타논의 약학적 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로는 상기 화합물의 유리 화합물, 수화물또는 용매화물에 더하여, 약학적으로 허용되는 산성화제 또는 용해 보조제를 포함하거나 주사제용 조성물의 경우에는 약학적으로 허용되는 완충화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
약리학적 활성을 가진 화합물을 의약품으로 개발하기 위해서는, 여러 가지 물리화학적 특성들, 즉 화합물의 물리화학적 안정성, 제제 공정상의 용이성, 용출 속도 및 생체 이용률 등을 고려해야 하며 이들 특성이 일정한 조건에 부합되어야 한다 (The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3판, 171-196, 1986, Lea & Febiger).
화합물의 용해도가 낮은 경우에는 그로 인해 생체 이용률이 저하되는 문제가 종종 발생한다. 즉, 고형 제제로 경구 투여된 약물이 위장관에서 흡수되려면 먼저 분자 상태로 용해되는 과정, 즉 용출이 일어나야 하는데, 물에 대한 용해도가 낮은 화합물은 용출 속도가 느려서 약물의 흡수 속도가 지연되어 생체 이용률이 낮아진다 (G. S. Banker, C. T. Rhodes,Modern Pharmaceutics, 3판, Chapter 4, MarcelDekker Inc.). 또한 주사제의 경우에는 약물의 결정성 및 용해도가 제형 설계에서 매우 중요한 요소로서, 용해도가 낮으면 원하는 약물 농도의 용액을 만들기 어려워 실제로 주사제를 만드는데 어려움이 따른다 (G. S. Banker, C. T. Rhodes,Modern Pharmaceutics, 3판, Chapter 12, Marcel Dekker Inc.).
이와 같이 화합물의 용해도가 낮아서 생체 이용률이 문제가 되는 경우, 그 화합물을 약학적으로 적합한 염으로 제조하거나 또는 용해도가 높은 다른 유도체로 변형시켜 생체 이용률을 개선시키는 것이 일반적인 방법이다. 그러나 염의 형태로는 제조할 수 없는 화합물도 있고, 또는 염 형태의 화합물이 약물로서 사용되기에는 부적합한 특성을 갖게 되는 경우도 있다. 따라서 약리 효과를 갖는 화합물을 직접 변형시키는 것이 아니라, 약학적으로 허용되는 적절한 첨가제를 포함하는 제형을 제조하여 상기와 같은 문제점을 해결하고자 하였다 (Chakrabarti Set al.,Pharmazie, 1980, 5(10), 627-629, Effect of formulation on dissolution and bioavailability of phenytoin tablets).
한편, 제형 설계시 사용되는 각종 첨가제는 비록 약제학적으로 허용되는 것이라 할지라도 그것이 주약과 상호작용을 일으킨다면 사용에 제한이 있을 수 밖에 없다. 또한 동일한 첨가제라 하더라도 사용하는 약물의 종류에 따라서 첨가제의 효과는 달라지므로, 각 약물마다 가장 적합한 첨가제의 선택은 매우 중요하다 (Howard C. Ansel,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 1995, 99-154, Williams & Wilkins).
이와 같이 약물이 시험관적으로 우수한 약리 효과를 갖는다고 할지라도 실제로 사람에게 적용되어 효과가 발휘되기 위해서는 우수한 특성의 경구 또는 비경구 투여용 제형으로 설계하는 것이 중요하다. 이러한 제형의 제조 여부가 실제적으로는 약물의 성공적인 개발에 큰 관건이 된다.
한편, 상기 화학식 1로 표시되는 [1-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-메틸-1-피페라지닐)메타논의 유리 화합물, 약학적으로 허용된 그의 염, 수화물, 용매화물 및 이성질체들은 항암 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다 (대한민국 특허공개 제98-31512호 및 국제특허 WO 9928315-A). 따라서 상기 화합물은 새로운 항암제로서 유용하게 사용될 것으로 기대된다. 그러나 상기 화합물은 결정성 및 화학적 안정성이 우수한 반면 용해도가 낮고 바람직한 특성을 갖는 염의 형태로 제조하기도 어려워 제제화가 용이하지 않았다. 특히, 상기 화합물만을 개에 경구 투여하였을 때 약물의 생체 이용률이 매우 불량하였다. 한편, 낮은 용해도 때문에 원하는 약물 농도의 액제로 제조할 수 없어 주사제로 이용하기도 어려웠다.
이에 본 발명자들은 상기 화학식 1의 화합물을 경구 또는 비경구 투여할 수 있도록 하기 위한 적합한 약학적 조성물을 개발하기 위해 노력한 결과, 화학식 1 화합물의 유리 화합물, 수화물 또는 용매화물에 더하여, 약학적으로 허용되는 산성화제 또는 용해 보조제를 포함하거나, 주사제용 조성물의 경우에는 약학적으로 허용되는 완충화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물을 개발하였다. 특히, 이 약학적 조성물로 이루어진 고형 제제는 첨가제 없이 제조된 것에 비하여 약물의 용출성 및 약동력학적 특성이 향상되어 경구 투여 제제로 유용하게 이용될 수 있다는 것을 알아내어 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 약물의 용출성, 약동력학적 특성 및 화학적 안정성이 우수한 [1-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-메틸-1-피페라지닐)메타논의 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명에 의한 화학식 1 화합물의 약학적 조성물로 이루어진 고형 제제의 용출 곡선을 나타낸 것이고,
도 2는 본 발명에 의한 화학식 1 화합물의 약학적 조성물로 이루어진 고형 제제를 개에 경구 투여한 경우 혈중 약물 농도 변화를 나타낸 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1로 표시되는 [1-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-메틸-1-피페라지닐)메타논의 유리 화합물, 수화물 또는 용매화물에 더하여, 약학적으로 허용되는 산성화제 또는 용해 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물을 제공한다.
화학식 1
또한 본 발명은 주사제용 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 [1-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-메틸-1-피페라지닐)메타논의 유리 화합물, 수화물 또는 용매화물에 더하여, 약학적으로 허용되는 완충화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 의한 상기 약학적 조성물에는 또한 부형제, 향미제, 활택제, 현탁화제, 결합제, 붕해제, 등장화제, 안정화제 및 보존제를 포함하는 그룹에서 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제가 더 포함될 수 있다.
본 발명에 의한 상기 약학적 조성물은 산제, 정제, 분산제, 캅셀제 또는 좌제 등의 고형 제제 또는 반고형 제제로 사용될 수 있으며, 또한 용액, 현택액, 에멀젼 등의 액제로 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는[1-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-메틸-1-피페라지닐)메타논의 유리 화합물, 수화물 또는 용매화물에 더하여, 약학적으로 허용되는 산성화제 또는 용해 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물을 제공한다.
이 때, 약학적으로 허용되는 산성화제는 주석산 (tartaric acid), 구연산 (citric acid), 알긴산 (alginic acid)을 포함하는 그룹에서 선택되는 것이 바람직하다. 약학적으로 허용되는 산성화제는 화학식 1의 유리 화합물에 대하여 0.1∼4 당량비 포함되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 화학식 1의 유리 화합물에 대하여 0.2∼1 당량비 포함된다.
또한 상기 약학적으로 허용되는 용해 보조제는 계면 활성을 띤 물질로서 소듐 라우릴 설페이트 (sodium lauryl sulfate), 폴록사머 (PoloxamerR, 폴리에틸렌 폴리프로필렌글리콜), 트윈 80 (TweenR80, 폴리옥시에틸렌20소르비탄 모노올리에이트), 트윈 60 (TweenR60, 폴리옥시에틸렌20 소르비탄 모노스테아레이트), 트윈 40 (TweenR40, 폴리옥시에틸렌20 소르비탄 모노팔미테이트) 및 트윈 20 (TweenR20, 폴리옥시에틸렌20 소르비탄 모노라우레이트)을 포함하는 그룹에서 선택되는 것이 바람직하다. 약학적으로 허용되는 용해 보조제는 화학식 1의 유리 화합물에 대하여 0.1∼1000 중량부 포함되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 화학식 1의 유리 화합물에 대하여 1∼500 중량부 포함된다.
또한 본 발명은 주사제용 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 [1-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-메틸-1-피페라지닐)메타논의 유리 화합물, 수화물 또는 용매화물에 더하여, 약학적으로 허용되는 완충화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물을 제공한다.
이 때, 약학적으로 허용되는 완충화제는 글리신-염산 완충용액, 초산-초산염 완충용액, 구연산-구연산염 완충용액, 인산-인산염 완충용액 및 이들의 혼합 완충용액을 포함하는 그룹에서 선택되는 것이 바람직하다. 약학적으로 허용되는 완충화제는 화학식 1의 유리 화합물이 1∼100 ㎎/㎖의 농도가 되도록 포함되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 화학식 1의 유리 화합물에 대하여 10∼50 ㎎/㎖의 농도가 되도록 포함되는 것이 바람직하다.
상기와 같은 완충화제를 사용함으로써 화학식 1의 화합물이 물에 대한 용해도가 낮음에도 불구하고 주사용 액제를 제조할 수 있다.
또한 본 발명에 의한 상기 약학적 조성물에는 부형제, 향미제, 활택제, 현탁화제, 결합제, 붕해제, 등장화제, 안정화제 및 보존제를 포함하는 그룹에서 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제가 더 포함될 수 있다.
구체적으로, 상기 약학적으로 허용되는 첨가제는 고체이거나 액체일 수 있다.
산제, 정제, 분산제, 캅셀제, 좌제 등의 고형 제제 및 반고형 제제에는 고체의 첨가제가 사용될 수 있다. 특히, 경구 투여시에는 정제, 산제 또는 캅셀제를 사용하는 것이 바람직하다. 이 때, 고체의 첨가제로는 부형제, 향미제, 활택제, 현탁화제, 결합제 및 붕해제로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 하나 이상 사용할 수 있다.
붕해제 (disintegrating agent)는 미세결정 셀룰로스, 크로스포비돈, 전분을 포함하는 그룹에서 선택되는 것이 바람직하다.
결합제 (binder)는 미세결정 셀룰로스, 전분, 포비돈 (피브이피, 폴리비닐피롤리돈), 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 알긴산 및 젤라틴을 포함하는 그룹에서 선택되는 것이 바람직하다.
활택제 (lubricant)는 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 실리카 및 고체 폴리에틸렌 글리콜를 포함하는 그룹에서 선택되는 것이 바람직하다.
부형제 (diluent)는 탄산칼슘, 미세결정 셀룰로스, 덱스트로스, 유당, 카올린, 만니톨, 백당, 전분, 수소인산칼슘 및 덴스트린을 포함하는 그룹에서 선택되는 것이 바람직하다.
또한 용액, 현탁액, 에멀젼 등의 액제에는 액체의 첨가제가 사용될 수 있다. 이 때, 액체의 첨가제로는 등장화제, 안정제, 보존제 및 감미제로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 하나 이상 사용할 수 있다.
용액 및 에멀젼제는 그 외에도 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면 물, 에틸알코올, 이소프로필알코올, 에틸아세테이트, 벤질알코올, 벤질벤조에이트, 프로필렌글리콜, 오일, 특히 면실유, 낙화생유, 옥수수 배종유, 올리브유, 피마자유, 아몬드유 및 참깨유, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물을 포함할 수 있으며, 보존제로서 메틸 파라벤 또는 프로필 파라벤, 나트륨 벤조에이트 또는 솔브산 등을 포함할 수 있다.
또한 현탁제는 그 외에도 액상 희석제 (예: 물, 에틸알코올 및 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 및 현탁화제 (예: 알긴산, 카르보머 (carbomer), 카르복시메틸셀룰로스, 미세 결정성 셀룰로스, 알루미늄 모노스테아레이트, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트), 또는 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다.
상기 제형들은 또한 완충염, 착색제, 방부제 및 냄새나 맛을 개선시키는 첨가제, 예를 들면 박하유, 유칼리유 및 감미제 (예: 아스팔탐, 사카린)를 함유할 수 있다.
상기 제형은 화학식 1의 화합물 이외에 다른 제약상 유효한 화합물을 함유할 수 있다.
상기 제형은 공지된 방법, 예를 들면 유효 화합물을 첨가제와 혼합하는 통상의 방식으로 제조된다.
본 발명에 의한 [1-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-메틸-1-피페라지닐)메타논의 약학적 조성물로 이루어진 고형 제제는 첨가제 없이 제조된 것에 비하여 약물의 용출성 및 약동력학적 특성이 우수하다.
37 ℃의 물에서 용출 시험을 실시한 결과, 유리 화합물만을 포함한 캅셀제의 용출 속도는 매우 느려 75분 뒤에도 용출률이 10%에도 미치지 않으나 본 발명에 의한 약학적 조성물로 이루어진 정제는 75분 뒤에는 용출률이 거의 100%에 이른다.
또한 개에게 경구 투여하여 생체내 흡수 시험을 실시한 결과, 본 발명에 의한 약학적 조성물로 이루어진 정제 및 캅셀제는 유리 화합물만을 포함한 캅셀제에 비하여 혈중 약물 최고 농도가 6∼8.5 배 증가한다. AUC (Area Under the Curve)의 경우에도 약 10배 증가하며, 혈중 약물 농도가 장시간 동안 높게 유지된다.
또한 본 발명에 의한 약학적 조성물로 이루어진 정제는 각각 50 ℃, 70 ℃에서 55일 동안 보관해도 약리 효과를 나타내는 주약의 양이 95% 이상 유지된다. 따라서 본 발명에 사용된 첨가제들이 주약 성분과 상호작용을 거의 일으키지 않으며, 본 발명의 약학적 조성물이 우수한 안정성을 갖는다는 것을 알 수 있다.
한편, 화학식 1의 화합물은 물에 대한 용해도가 0.5 ㎎/㎖ 이하로 이보다 높은 수용액을 조제하기가 어려우나, 본 발명에서와 같이 글리신-염산 완충용액을 사용하여 50 ㎎/㎖ 농도의 약물 용액을 조제할 수 있었다.
이와 같이, 본 발명에 의한 약학적 조성물을 사용하면 고형 제제는 물론 용액 제제도 제조할 수 있고, 특히 고형 제제는 약물의 용출성, 약동력학적 특성 및 화학적 안정성이 우수하다. 따라서 본 발명에 의한 약학적 조성물은 경구 투여 및주사용 제제로 유용하게 이용될 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다.
단, 하기 실시예들은 본 발명을 예시하는 것으로 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1∼4> 경구 투여용 고형 제제 (정제)의 제조 1∼4
화학식 1의 화합물을 포함하는 경구 투여용 고형 제제로서, 하기표 1과 같은 조성으로 분말 혼합물을 만들어 전체 무게 200 ㎎인 직경 10 mm의 정제를 제조하였다.
경구 투여용 고형 제제 (정제)의 조성
실 시 예 1 2 3 4
성 분 조성물 1 조성물 2 조성물 3 조성물 4
주약 화학식 1의 유리 화합물 104 100 100 100
산성화제 푸마릭산 46 - - -
주석산 - 30 - -
구연산 - - 20 -
용해 보조제 소듐 라우릴 설페이트 - - - 4
결합제 피브이피 20 20 30 20
붕해제또는 부형제 미세결정 셀룰로스 28 48 48 76
활택제 마그세슘 스테아레이트 2 2 2 -
전 체 200 200 200 200
단위 : 정제 1정당 함유된 각 성분의 양 (mg)
<실시예 5∼6> 경구 투여용 고형 제제 (캅셀제)의 제조 1∼2
화학식 1의 화합물을 포함하는 경구 투여용 고형 제제로서, 하기표 2와 같은 조성으로 분말 혼합물을 만들어 0호 젤라틴 캅셀 (Torpac Inc., New Jersey)에 충진하여 캅셀제를 제조하였다.
경구 투여용 고형 제제 (캅셀제)의 조성
실 시 예 5 6
성 분 조성물 5 조성물 6
주약 화학식 1의 유리 화합물 100 100
산성화제 주석산 30 30
결합제 피브이피 20 -
붕해제또는 부형제 미세결정 셀룰로스 48 -
규화 미세결정 셀룰로스 - 129
활택제 마그세늄 스테아레이트 2 1
전 체 200 260
단위 : 캅셀 1개당 함유된 각 성분의 양 (mg)
<실시예 7> 액제의 제조
글리신 0.3754 g과 0.2 M 염산 수용액 5.7 ㎖를 혼합하고 여기에 증류수를 넣어 전체 부피가 100 ㎖가 되도록 하여 pH 3의 글리신-염산 완충용액을 제조하였다. 여기에 화학식 1의 화합물을 넣어 50 ㎎/㎖의 농도가 되도록 액제를 제조하였다. 상기와 같은 글리신-염산 완충용액을 사용함으로써 물에 대한 용해도가 매우 낮은 화학식 1의 화합물을 균일한 수용액 상태로 제조할 수 있었다.
<비교예> 경구 투여용 고형 제제 (캅셀제)의 제조 3
0호 젤라틴 캅셀 (Torpac Inc.)에 화학식 1의 화합물만을 100 ㎎ 충진하여 캅셀제를 제조하였다.
<실험예 1> 고형 제제의 용출 시험
본 발명에 의한 화학식 1 화합물의 약학적 조성물의 용출성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다.
상기 실시예 1에서 제조한 조성물 1, 2 및 3의 고형 제제 (정제) 및 비교예의 고형 제제 (캅셀제)에 대하여 바스켓법으로 용출시험을 실시하였다 (USP 23, General Tests and Assays, <711> Dissolution, Apparatus 1). 이 때, 고형 제제가 용출되는 용매로는 각각 증류수 500 ㎖를 사용하였고, 온도는 37 ℃로 일정하게 유지시켜 주었다. 바스켓을 50 rpm으로 회전시키고 각각 15, 30, 45, 60 및 75 분이 되었을 때 용액을 1 ㎖씩 취하여 0.22 ㎛ 필터로 여과하였다. 여과된 용액은 고속 액체 크로마토그래피 (Hewlett Packard, Series 1100)로 용액 속에 포함된 화학식 1의 화합물 양을 정량하였다. 각 조성물에 대한 용출시험 결과는표 3및도 1에 나타내었다.
용출 속도
시간 (분) 조성물 1(정제) 조성물 2(정제) 조성물 3(정제) 유리 화합물(캅셀제)
15 32 29 18 5
30 55 55 52 6
45 74 75 79 8
60 92 91 88 9
75 99 94 94 7
단위 : 용출률 %
표 3과도 1에서 볼 수 있듯이, 화학식 1의 유리 화합물만으로 이루어진 캅셀제의 경우에는 75분이 지날 때까지도 용출률이 10%에도 미치지 않는 등 매우 낮은 용출속도를 나타내었다. 반면, 본 발명에 의한 조성물 1, 2 및 3으로 이루어진 고형 제제는 모두 용출률이 계속 증가하여 75분이 지날 때에는 용출률이 거의 100%이 이르렀다.
이와 같이, 본 발명에 의한 화학식 1 화합물의 약학적 조성물로 이루어진 고형 제제 (정제)는 유리 화합물만을 포함한 제형 (캅셀제)에 비하여 용출속도가 매우 향상되었음을 알 수 있었다.
<실험예 2> 경구 투여시 생체내 흡수 시험
본 발명에 의한 화학식 1 화합물의 약학적 조성물을 경구 투여에 사용한 경우, 생체내 흡수성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다.
상기 실시예 1에서 제조한 조성물 1, 2 및 4의 고형 제제 (정제), 실시예 2에서 제조한 조성물 5의 고형 제제 (캅셀제) 및 비교예의 고형 제제 (캅셀제)를 실험에 사용하였다. 화학식 1의 유리 화합물 양을 기준으로 각각 30 ㎎/㎏의 용량이 되도록 개 (Beagle Dog, 체중 9∼12 ㎏)에게 경구 투여하였다. 경구 투여후, 0, 10, 20, 40, 60, 90, 120, 180, 240, 360 및 480 분이 되었을 때, 개의 혈액을 채취하였다. 채취한 혈액을 2배의 메탄올로 처리하고 원심분리하여 제단백 처리한 후 고속 액체 크로마토그래피로 정량하여 혈액에 포함된 화학식 1의 화합물 양을 정량하였다. 각 조성물에 대하여 시간에 대한 약물의 혈중농도를도 2에 나타내었다. 또한 이로부터 각 약물 동력학적 변수, 즉 최고 농도 (Cmax), 최고 농도 시간 (tmax) 및 AUC (Area Under the Curve)를 계산하여, 그 결과를 하기표 4에 나타내었다.
경구 투여시 약물 동력학적 변수 (개)
변수 비교예(캅셀제) 조성물 1(정제) 조성물 2(정제) 조성물 4(정제) 조성물 5(캅셀제)
Cmax(㎍/㎖) 0.51 3.64 4.24 3.10±0.24 4.35±1.20
tmax(분) 60 60 60 90±0 45±21
AUC (㎍·min/㎖) 100 927 1126 732±161 1056±385
표 4에서 볼 수 있듯이, 화학식 1의 유리 화합물만으로 이루어진 캅셀제의 경우에는 최고 농도가 0.51 ㎍/㎖로서 매우 낮았다. 반면, 본 발명에 의한 조성물 1, 2, 4 및 5로 이루어진 고형 제제는 최고 농도가 각각 3.64, 4.24, 3.10 및 4.35 ㎍/㎖로서 비교예의 것에 비하여 혈중 약물 최고 농도가 6∼8.5 배 증가하였다. AUC의 경우에도 비교예의 경우에는 100 ㎍·min/㎖에 불과하였으나, 본 발명에 의한 조성물 1, 2, 4 및 5로 이루어진 고형 제제는 각각 927, 1126, 732 및 1056 ㎍·min/㎖를 나타내어, AUC가 약 10배 증가하였다.
또한도 2에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 의한 조성물로 이루어진 고형 제제는 혈중 최고 농도가 유지되는 시간이 비교예의 것에 비하여 증가하였고, 480시간이 지날 때까지도 혈중 농도가 비교예의 최고 농도와 비슷하여 혈중 약물 농도가 장시간 동안 높게 유지되었다.
이와 같이, 본 발명에 의한 화학식 1 화합물의 약학적 조성물로 이루어진 고형 제제는 유리 화합물만을 포함한 제형에 비하여 약물 동력학적 특성이 매우 향상되었음을 알 수 있었다.
<실험예 3> 고형 제제의 안정성 시험
본 발명에 의한 화학식 1 화합물의 약학적 조성물의 안정성을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다.
상기 실시예 1에서 제조한 조성물 2 및 3의 고형 제제 (정제)를 각각 50 ℃와 70 ℃로 유지되는 오븐에 넣고 17, 28 및 55 일간 보관하였다. 그 후 각 정제 내에 남아 있는 유리 화합물의 양을 고속 액체 크로마토그래피로 정량하여, 그 결과를 하기표 5에 나타내었다.
안정성
온도 17일째 28일째 55일째
조성물 2(정제) 50 ℃ 102.8 98.8 103.0
70 ℃ 100.2 99.7 101.7
조성물 3(정제) 50 ℃ 101.4 101.4 100.6
70 ℃ 100.8 98.9 95.0
단위 : 화학식 1의 유리 화합물의 잔류량 %
상기표 5에서 볼 수 있듯이, 본 발명에 의한 조성물로 이루어진 고형 제제 (정제)를 50 ℃, 70 ℃의 고온에서 55일까지 방치한 경우, 화학식 1의 화합물의 양이 95% 이상 유지되었다. 따라서 본 발명에 의한 약학적 조성물에 사용된 첨가제들은 화학식 1의 화합물과 서로 상호작용을 거의 일으키지 않는 것을 확인하였다. 고온에서의 안정성 시험 결과로부터, 본 발명에 의한 약학적 조성물로 이루어진 고형 제제는 실온에서 안정할 것으로 예측할 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 의한 화학식 1로 표시되는 [1-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-메틸-1-피페라지닐)메타논의 약학적 조성물로 이루어진 고형 제제는 첨가제 없이 유리 화합물만으로 제조된 것에 비하여 약물의 용출성 및 약동력학적 특성 이 개선되었으며, 화학적 안정성도 우수하여 경구 투여 제제로 유용하게 이용될 수 있을 뿐만 아니라, 고농도의 액제를 제조할 수 있게 됨에 따라 주사용 제제로도 유용하게 이용될 수 있다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 [1-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-메틸-1-피페라지닐)메타논의 유리 화합물, 수화물 또는 용매화물에 더하여, 약학적으로 허용되는 산성화제 또는 용해 보조제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
    화학식 1
  2. 제 1 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 산성화제는 주석산 (tartaric acid), 구연산 (citric acid), 알긴산 (alginic acid)을 포함하는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 산성화제는 화학식 1의 유리 화합물에 대하여 0.1∼4 당량비 포함되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 용해 보조제는 소듐 라우릴 설페이트 (sodium lauryl sulfate), 폴록사머 (PoloxamerR, 폴리에틸렌 폴리프로필렌글리콜), 트윈 80 (TweenR80, 폴리옥시에틸렌20소르비탄 모노올리에이트), 트윈 60 (TweenR60, 폴리옥시에틸렌20소르비탄 모노스테아레이트), 트윈 40 (TweenR40, 폴리옥시에틸렌20소르비탄 모노팔미테이트) 및 트윈 20 (TweenR20, 폴리옥시에틸렌20소르비탄 모노라우레이트)을 포함하는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 용해 보조제는 화학식 1의 유리 화합물에 대하여 0.1∼1000 중량부 포함되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 상기 화학식 1로 표시되는 [1-{[1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-1H-이미다졸-5-일]메틸}-4-(1-나프틸)-1H-피롤-3-일](4-메틸-1-피페라지닐)메타논의 유리 화합물, 수화물 또는 용매화물에 더하여, 약학적으로 허용되는 완충화제를 포함하는 것을 특징으로 하는 주사제용 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 완충화제는 글리신-염산 완충용액, 초산-초산염 완충용액, 구연산-구연산염 완충용액, 인산-인산염 완충용액 및 이들의 혼합 완충용액을 포함하는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제 6 항에 있어서, 약학적으로 허용되는 완충화제는 화학식 1의 유리 화합물이 1∼100 ㎎/㎖의 농도가 되도록 포함되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 1 항 또는 제 6 항에 있어서, 부형제, 향미제, 활택제, 현탁화제, 결합제, 붕해제, 등장화제, 안정화제 및 보존제를 포함하는 그룹에서 선택되는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 첨가제가 더 포함되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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