RU2413504C2 - ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-ДИГИДРО-6-НИТРОИМИДАЗО[2,1-b]ОКСАЗОЛА - Google Patents
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-ДИГИДРО-6-НИТРОИМИДАЗО[2,1-b]ОКСАЗОЛА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2413504C2 RU2413504C2 RU2008107595/15A RU2008107595A RU2413504C2 RU 2413504 C2 RU2413504 C2 RU 2413504C2 RU 2008107595/15 A RU2008107595/15 A RU 2008107595/15A RU 2008107595 A RU2008107595 A RU 2008107595A RU 2413504 C2 RU2413504 C2 RU 2413504C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oxazole
- pharmaceutical composition
- compound
- nitro
- dihydroimidazo
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 77
- QISRGAUYEHQMJV-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical class C1COC2=NC([N+](=O)[O-])=CN21 QISRGAUYEHQMJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- -1 oxazole compound Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 12
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims abstract description 12
- XDAOLTSRNUSPPH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- BWJLFXXCFPAKGL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BWJLFXXCFPAKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 22
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 22
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 22
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 15
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 claims description 14
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BWJLFXXCFPAKGL-RUZDIDTESA-N (2r)-2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 BWJLFXXCFPAKGL-RUZDIDTESA-N 0.000 claims 1
- XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N delamanid Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N 0.000 claims 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical group OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 16
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 32
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 25
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 23
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 22
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 22
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 14
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical group OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 6
- 108010021119 Trichosanthin Proteins 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 3
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 3
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical group C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZGKANMGWUJLBT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[3-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]prop-2-enyl]piperazin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1CC=CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 WZGKANMGWUJLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IELOKBJPULMYRW-IKTKBOKFSA-N 4-oxo-4-[[(2S)-2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4S,8S)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl]oxy]butanoic acid Chemical compound CC(C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCC[C@@](C)(CC1)Oc(c(C)c2C)c1c(C)c2OC(CCC(O)=O)=O IELOKBJPULMYRW-IKTKBOKFSA-N 0.000 description 2
- CZYBOKRPGOKQNN-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound O1C2=NC([N+](=O)[O-])=CN2CC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 CZYBOKRPGOKQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 235000001809 DL-alpha-tocopherylacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011626 DL-alpha-tocopherylacetate Substances 0.000 description 2
- 229920003115 HPC-SL Polymers 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- MSCCTZZBYHQMQJ-AZAGJHQNSA-N Tocopheryl nicotinate Chemical compound C([C@@](OC1=C(C)C=2C)(C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)CC1=C(C)C=2OC(=O)C1=CC=CN=C1 MSCCTZZBYHQMQJ-AZAGJHQNSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWWRWDPEKUFQM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-[(3,4-dichlorophenyl)methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2-methyl-6-nitro-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 QKWWRWDPEKUFQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXGNLFMLBKBEIS-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-[(4-chlorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2-methyl-6-nitro-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(Cl)C=C1 YXGNLFMLBKBEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHCDMYRGPXVERG-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[4-[(4-chlorophenoxy)methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-6-nitro-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound O1C2=NC([N+](=O)[O-])=CN2CC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(Cl)C=C1 DHCDMYRGPXVERG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHJVDRMYPNCCJU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[2-[4-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]piperazin-1-yl]-1,3-benzothiazol-6-yl]oxymethyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1S2)=CC=C1N=C2N(CC1)CCN1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 NHJVDRMYPNCCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVPKEIKNYLKWAX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[2-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]quinolin-6-yl]oxymethyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1C=C2)=CC=C1N=C2N(CC1)CCC1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 SVPKEIKNYLKWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXCIEFZGRDFRIN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1CCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 KXCIEFZGRDFRIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHZIIWNTTUHXHK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 DHZIIWNTTUHXHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKSWKEZGAVTQQE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methoxy]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 HKSWKEZGAVTQQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIHAMHITZYORAW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 LIHAMHITZYORAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRJAJKATFVLJV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[4-[4-[[5-(trifluoromethyl)-1-benzofuran-2-yl]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2OC(CC3CCN(CC3)C3=CC=C(C=C3)OCC3(C)OC4=NC(=CN4C3)[N+]([O-])=O)=CC2=C1 WDRJAJKATFVLJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUZRQEKPCYLTTF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-2-[[6-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]pyridin-3-yl]oxymethyl]-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)COC(C=N1)=CC=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 YUZRQEKPCYLTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGZFQOJHXCVYBP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]prop-2-enyl 4-[(2-methyl-6-nitro-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazol-2-yl)methyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1N2C=C([N+]([O-])=O)N=C2OC1(C)CN(CC1)CCN1C(=O)OCC=CC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MGZFQOJHXCVYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- UCWWPISVZMWAJC-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2-[[4-[4-[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound O1C2=NC([N+](=O)[O-])=CN2CC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 UCWWPISVZMWAJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIFNKFNVWNIALC-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenoxy]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound O1C2=NC([N+](=O)[O-])=CN2CC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XIFNKFNVWNIALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZIGARXVURNMQZ-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound O1C2=NC([N+](=O)[O-])=CN2CC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1CC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 ZZIGARXVURNMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJBNRVDQVXTSTD-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2-[[4-[4-[[4-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]piperidin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound O1C2=NC([N+](=O)[O-])=CN2CC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1COC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJBNRVDQVXTSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCPANUHCKQVCG-UHFFFAOYSA-N 6-nitro-2-[[4-[4-[[4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]phenyl]methyl]piperazin-1-yl]phenoxy]methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-b][1,3]oxazole Chemical compound O1C2=NC([N+](=O)[O-])=CN2CC1COC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 AVCPANUHCKQVCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N D-araboascorbic acid Natural products OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-DUZGATOHSA-N 0.000 description 1
- GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N D-delta tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEKBRBCVWVLFHH-QAKUKHITSA-L Tocopherol calcium succinate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C.[O-]C(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C QEKBRBCVWVLFHH-QAKUKHITSA-L 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K amaranth Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C12=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(O)=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC=CC=C12 WLDHEUZGFKACJH-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 229940067573 brown iron oxide Drugs 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGZEDHHTPQLAI-UHFFFAOYSA-L disodium;2',4',5',7'-tetraiodo-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3',6'-diolate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(I)=C([O-])C(I)=C1OC1=C(I)C([O-])=C(I)C=C21 RAGZEDHHTPQLAI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010350 erythorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004318 erythorbic acid Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N ginsenoside-Rd2 Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC(C(C(O)C1O)O)OC1COC1OCC(O)C(O)C1O ZTQSADJAYQOCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940026239 isoascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- ZDVVXVUUPMEDAT-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-n-methyl-1-[4-[(2-methyl-6-nitro-3h-imidazo[2,1-b][1,3]oxazol-2-yl)methoxy]phenyl]piperidin-4-amine Chemical compound C1CN(C=2C=CC(OCC3(C)OC4=NC(=CN4C3)[N+]([O-])=O)=CC=2)CCC1N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 ZDVVXVUUPMEDAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229960000819 sodium nitrite Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002730 succinyl group Chemical group C(CCC(=O)*)(=O)* 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K trisodium;5-oxo-1-(4-sulfonatophenyl)-4-[(4-sulfonatophenyl)diazenyl]-4h-pyrazole-3-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=NN(C=2C=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)C(=O)C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 UJMBCXLDXJUMFB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003712 vitamin E derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается фармацевтической композиции для лечения туберкулеза, содержащей по крайней мере одно оксазольное соединение, выбранное из 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола и 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, и по крайней мере, одно соединение целлюлозы, выбранное из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы. Настоящая фармацевтическая композиция обладает улучшенной растворимостью оксазольного соединения в воде. 6 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям.
Предшествующий уровень техники
Известно, что 2,3-дигидро-6-нитро[2,1-b]оксазольные соединения, представленные нижеприведенной общей формулой (1), их оптически активные изомеры и их фармацевтически приемлемые соли (которые все далее просто называются «оксазольные соединения»), проявляют превосходное бактерицидное действие против туберкулезной микробактерии, мультирезистентной туберкулезной микробактерии и атипичной кислотоустойчивой бактерии (см. публикацию не прошедшей экспертизы заявки на патент Японии No. 2004-149527 и WO 2005-042542):
Общая формула (1):
где R1 означает атом водорода или С1-6алкильную группу; n является целым числом от 0 до 6; и R2 означает любую из групп, которые представлены далее общими формулами от (А) до (F):
группы, представленные общей формулой (А):
где R3 означает любую из групп от (1) до (6), указанных далее:
(1) феноксигруппы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;
(2) фенил-С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;
(3) -NR4R5 группы, где R4 означает C1-6алкильную группу и R5 означает фенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;
(4) фенил-С1-6алкильные группы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;
(5) фенокси С1-6алкильные группы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп; и
(6) бензофурил-С1-6алкильные группы, необязательно замещенные на бензофурановом кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;
группы, представленные общей формулой (В):
где R6 означает фенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;
группы, представленные общей формулой (С):
где R7 означает фенил С2-10алкенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп или означает бифенил-С1-6алкильную группу, необязательно замещенную на одном или обоих фенильных кольцах одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;
группы, представленные общей формулой (D):
где R8 означает фенил-С1-6алкильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;
группы, представленные общей формулой (Е):
где R8 аналогичен вышеуказанному; и
группы, представленные общей формулой (F):
где R8 аналогичен вышеуказанному.
Оксазольные соединения, представленные выше общей формулой (1), имеет низкую растворимость в воде и, следовательно, существует потребность в улучшении их растворимости.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ЗАДАЧА, НА РЕШЕНИЕ КОТОРОЙ НАПРАВЛЕННО НАСТОЯЩЕЕ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении фармацевтической композиции с улучшенной растворимостью в воде представленного выше оксазольного соединения.
СРЕДСТВА ДЛЯ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ
Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования, направленные на решение указанной задачи и обнаружили, что растворимость в воде оксазольных соединений может быть улучшена с помощью добавления к ним определенного соединения целлюлозы, обеспечивая, таким образом, желаемые композиции. Настоящее изобретение было выполнено основываясь на данных результатах.
Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, как указано далее в пунктах 1-15:
Пункт 1. Фармацевтическая композиция, содержащая:
(I) по крайней мере, одно оксазольное соединение, которое выбрано из группы, состоящей из 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазольных соединений, представленных общей формулой (1), их оптически активных изомеров и их фармацевтически приемлемых солей:
общая формула (1):
где R1 означает атом водорода или С1-6алкильную группу; n является целым числом от 0 до 6; и R2 означает любую из групп, которые представлены далее общими формулами от (А) до (F):
группы, представленные общей формулой (А):
где R3 означает любую из групп от (1) до (6), указанных далее:
(1) феноксигруппы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;
(2) фенил-С1-6алкоксигруппы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;
(3) -NR4R5 группы, где R4 означает C1-6алкильную группу и R5 означает фенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;
(4) фенил-С1-6алкильные группы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;
(5) фенокси-С1-6алкильные группы, необязательно замещенные на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп; и
(6) бензофурил-С1-6алкильные группы, необязательно замещенные на бензофурановом кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;
группы, представленные общей формулой (В):
где R6 означает фенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;
группы, представленные общей формулой (С):
где R7 означает фенил-С2-10алкенильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп или означает бифенил-С1-6алкильную группу, необязательно замещенную на одном или обоих фенильных кольцах одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;
группы, представленные общей формулой (D):
где R8 означает фенил-С1-6алкильную группу, необязательно замещенную на фенильном кольце одним или более заместителями, предпочтительно от 1 до 3, выбранными из группы, состоящей из атомов галогена, галогензамещенных или незамещенных С1-6алкильных групп и галогензамещенных или незамещенных С1-6алкоксигрупп;
группы, представленные общей формулой (Е):
где R8 аналогичен вышеуказанному; и
группы, представленные общей формулой (F):
где R8 аналогичен вышеуказанному; и
(II) по крайней мере, одно соединение целлюлозы, выбранное из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы.
Пункт 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
Пункт 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является 6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
Пункт 4. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является 2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
Пункт 5. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
Пункт 6. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая витамин Е.
Пункт 7. Фармацевтическая композиция по п.6, где витамином Е является dl-α-токоферол.
Пункт 8. Фармацевтическая композиция по п.2, дополнительно содержащая витамин Е.
Пункт 9. Фармацевтическая композиция по п.8, где витамином Е является dl-α-токоферол.
Пункт 10. Фармацевтическая композиция по п.3, дополнительно содержащая витамин Е.
Пункт 11. Фармацевтическая композиция по п.10, где витамином Е является dl-α-токоферол.
Пункт 12. Фармацевтическая композиция по п.4, дополнительно содержащая витамин Е.
Пункт 13. Фармацевтическая композиция по п.12, где витамином Е является dl-α-токоферол.
Пункт 14. Фармацевтическая композиция по п.5, дополнительно содержащая витамин Е.
Пункт 15. Фармацевтическая композиция по п.14, где витамином Е является dl-α-токоферол.
Оксазольным соединением, используемым в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, является 2,3-дигидро-6-нитроимидазо[2,1-b]оксазольное соединение, представленное вышеуказанной общей формулой (1).
Оксазольные соединения, представленные выше общей формулой (1), включают следующие соединения:
2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение А»);
3-(4-трифторметилфенил)-2-пропениловый эфир 4-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-ил-метил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (в дальнейшем «соединение В»);
2-(4-{4-[N-(4-хлорфенил)-N-метил-амино]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение С»);
2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение D»);
2-{4-[4-(3,4-дихлорбензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение Е»);
6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение F»);
6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперазин-1-ил]бензотиазол (в дальнейшем «соединение G»);
6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение H»);
2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение I»);
2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение J»);
6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение K»);
6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение L»);
2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксибензилокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение M»);
2-метил-6-нитро-2-(4-{4-[3-(4-трифторметоксифенил)-2-пропенил]пиперазин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение N»);
2-{4-[4-(4-хлорфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение O»);
6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение P»);
2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение Q»);
2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение R»);
6-нитро-2-(4-{4-[4-(4-трифторметоксифенил)пропил]пиперидин-1-ил}феноксиметил)-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение S»);
5-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]пиридин (в дальнейшем «соединение T»);
2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(5-трифторметилбензофуран-2-илметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение U»);
6-(2-метил-6-нитро-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол-2-илметокси)-2-[4-(4-трифторметоксибензил)пиперидин-1-ил]хинолин (в дальнейшем «соединение V»);
6-нитро-2-{4-[4-(4`-трифторметилбифенил-4-илметил)пиперазин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол (в дальнейшем «соединение W»).
В настоящем изобретении предпочтительно используется, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из вышеуказанных оксазольных соединений, их оптически активных изомеров и их фармацевтически приемлемых солей.
Оптически активные изомеры оксазольных соединений включают соединения в R- и S-конфигурации.
Примеры фармацевтически приемлемых солей включают гидрохлориды, цитраты, сукцинаты, фумараты и т.п.
Предпочтительным оксазольным соединением является, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из соединения А, соединения Н, соединения N и соединения Q, а также в виде их оптически активных изомеров и их фармацевтически приемлемых солей.
Соединение целлюлозы, которое используется в настоящей фармацевтической композиции, представляет собой, по крайней мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы. Добавление такого соединения целлюлозы позволяет значительно улучшить растворимость в воде оксазольного соединения.
Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы является полимером, полученным полуэтерификацией фталевой кислоты гидроксипропилцеллюлозой. Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы является известным соединением и, например, доступно от Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. под торговыми названиями НР-55, HP-55S и HP-50. Все эти коммерческие продукты могут быть использованы в настоящем изобретении. Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы замещен по гидроксильным группам от 18 до 24% метоксигруппами; от 5 до 10% гидроксипропильными группами; и от 21 до 35% карбоксибензоильными группами.
Ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы является полимером, полученным этерификацией уксусной кислоты и янтарной кислоты гидроксипропилцеллюлозой. Ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы является известным соединением и, например, доступно от Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. под торговыми названиями AS-L, AS-M и AS-H. Все эти коммерческие продукты могут быть использованы в настоящем изобретении. Ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы замещен по гидроксильным группам от 20 до 26% метоксигруппами; от 5 до 10% гидроксипропильными группами; от 5 до 14% ацетильными группами; и от 4 до 18% сукцинильными группами.
Среди вышеуказанных соединений целлюлозы предпочтительными являются такие соединения, которые растворимы в буферных растворах McIlavaine с рН от 5 до 5,5. Такие соединения целлюлозы включают продукты НР-55, НР-55S, НР-50 и AS-L.
Среди таких соединений целлюлозы наиболее предпочтительными являются такие соединения, которые растворимы в буферных растворах McIlavaine с рН 5. Такие соединения целлюлозы включают продукт НР-50.
Для достижения исключительного эффекта настоящего изобретения соотношение ингредиента (II) к ингредиенту (I) в настоящей фармацевтической композиции таково, что ингредиент (II) обычно используется в количестве, составляющим примерно 0,5 массовых долей или более, предпочтительно примерно 1 массовую долю или более и более предпочтительно примерно 1,5 массовых долей на массовую долю ингредиента (I). Рассматривая дозированные формы настоящих фармацевтических композиций, ингредиент (II) обычно используется в количестве примерно 15 массовых долей или менее, предпочтительно примерно 10 массовых долей или менее, более предпочтительно примерно 5 массовых долей и еще более предпочтительно примерно 3 массовых доли на массовую долю ингредиента (I).
Фармацевтическая композиция может также включать витамин Е.
Примеры форм витамина Е включают природные и синтетические формы витамина Е, например, такие как d-α-токоферол, d-δ-токоферол, d-α-токоферол ацетат, d-α-токоферол сукцинат, dl-α-токоферол, dl-α-токоферол ацетат, dl-α-токоферол сукцинат, dl-α-токоферол сукцинат кальция, dl-α-токоферол никотинат и т.п. Предпочтительными формами витамина Е являются dl-α-токоферол, dl-α-токоферол ацетат, dl-α-токоферол сукцинат и dl-α-токоферол никотинат; и особенно предпочтительным является dl-α-токоферол.
Настоящая фармацевтическая композиция предпочтительно включает витамин Е. Добавление витамина Е позволяет значительно улучшить стабильность фармацевтической композиции. При использовании вместо витамина Е соединений, с аналогичными витамину Е антиоксидантными свойствами, таких как дибутилгидрокситолуол, бутилгидроксианизол, соевый лецитин, аскорбилпальмитат, гидрохлорид цистеина, аскорбиновая кислота, лимонная кислота, эриторбиновая кислота, нитрит натрия, сульфит натрия, тиогликолят натрия, тиомалат натрия и т.п., стабильность фармацевтической композиции не может быть значительно улучшена, данный факт был исследован настоящими изобретателями.
Добавление такого витамина Е, особенно dl-α-токоферола, значительно увеличивает стабильность фармацевтической композиции без отрицательного влияния на растворимость в воде оксазольных соединений.
Количество витамина Е, добавленного к фармацевтической композиции, обычно составляет от примерно 0,001 до примерно 1 массовой доли, предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 0,08 массовых долей и более предпочтительно от примерно 0,03 до примерно 0,5 массовых долей на массовую долю ингредиента (I).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также содержат различные подходящие вспомогательные ингредиенты, такие как рН-независимые водорастворимые полимеры, пластификаторы и т.п.
Примеры рН-независимых водорастворимых полимеров включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, циклодекстрины и т.п.
Примеры пластификаторов включают триэтилцитрат, глицерол, сложные эфиры жирных кислот и глицерина, триглицериды со средней цепью, триацетин, касторовое масло, пропиленгликоль, полисорбаты и т.п.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть выполнена в форме обычного фармацевтического препарата с помощью известных способов, при необходимости, используя носители, такие как вспомогательные вещества, дезинтегранты, связывающие вещества, флюидизаторы, лубриканты, покрывающие агенты, красители, суспендирующие агенты, подсластители и поверхностно-активные вещества. Примеры фармацевтических препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы и т.п.
Примеры вспомогательных веществ включают лактозу, безводную лактозу, рафинированный сахар, белый сахар, D-маннит, D-сорбит, ксилит, эритрит, декстрин, кристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, безводный гидрофосфат кальция и т.п.
Примеры дезинтегрантов включают натрий карбоксиметил крахмал, кармеллозу, кармеллозу кальция, кармеллозу натрия, кроскармеллозу натрия, кросповидон, гидроксипропилцеллюлозу низкого уровня замещения, частично пептизированный крахмал и т.п.
Примеры связывающих веществ включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал, сиропы, крахмальный сироп и т.п.
Примеры флюидизаторов включают не полностью безводную кремниевую кислоту, синтетические алюмосиликаты, гидраты диоксида кремния, стеарат кальция, метасиликат алюминат магния, тальк и т.п.
Примеры смазывающих веществ включают стеарат магния, стеарат кальция, силикат магния, оксид магния, тальк, гидрогенизированное масло, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, стеарилфумарат натрия и т.п.
Примеры покрывающих агентов включают гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, полисорбаты, макроголь, тальк и т.п.
Примеры красителей включают желтый железнооксидный краситель, коричневый железнооксидный краситель, красный железнооксидный краситель, оксид титана, пищевой голубой краситель № 1, пищевой красный краситель № 2, пищевой красный краситель № 3, пищевой желтый краситель № 4 и т.п.
Примеры суспендирующих агентов включают полисорбаты, полиэтиленгликоль, гуммиарабик, глицерол, желатин и т.п.
Примеры подсластителей включают аспартам, сахарин, сахарин натрия, крахмальный сироп, фруктозу и т.п.
Примеры поверхностно-активных веществ включают лаурилсульфат натрия, полисорбаты, полиоксиэтилен, гидрогенизированное касторовое масло и т.п.
Капсулы могут быть получены в соответствии с известным процессом, посредством смешивания ингредиентов (I), (II) и, возможно, любого из вышеуказанных носителей, и загрузки такой смеси в твердые капсулы, сделанные из желатина, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилового спирта и т.п. или в мягкие капсулы, основанные на желатине.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение позволяет существенно улучшить растворимость в воде оксазольного соединения посредством добавления фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и/или ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы к оксазольному соединению. Таким образом, обеспечивается фармацевтическая композиция, в которой улучшена растворимость оксазольного соединения в воде. Стабильность такой фармацевтической композиции может быть значительно улучшена дополнительным добавлением витамина Е к оксазольному соединению и вышеуказанному соединению(ям) целлюлозы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг.1 представлен график зависимости поглощения от времени для растворов, содержащих фармацевтическую композицию, полученную в примере 1 или 2, или в сравнительном примере 1, 2 или 3.
Фиг.2 представлен график зависимости поглощения от времени для растворов, содержащих фармацевтическую композицию, полученную в примере 5 или в сравнительном примере 4 или 5.
НАИЛУЧШИЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение будет более ясным исходя из следующих примеров.
Состав примера 1
Соединение А 50 мг
Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НР-50, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 150 мг
Лактоза (SuperTab НР-01, производства Lactose Company of NZ) 100 мг
Кристаллическая целлюлоза (CEOLUS РН 301, производства Asahi Kasei Corporation)
Карбоксиметил крахмал натрия (Primogel, производства DMV) 40 мг
Кармеллоза кальция (E. C.G. -505, производства Gotoku Chemical Company Ltd.) 40 мг
Слегка обезвоженная кремниевая кислота (Adsolider 101, производства Freund Corporation) 6 мг
Стеарат магния (производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 6 мг
Были получены таблетки, содержащие вышеуказанный состав ингредиентов в таблетке.
Состав примера 2
Соединение А 50 мг
Фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (НР-50, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 150 мг
Слегка обезвоженная кремниевая кислота (Adsolider 101, производства Freund Corporation) 20 мг
Стеарат магния (производства Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 6 мг
Были получены капсулы, содержащие вышеуказанный состав ингредиентов в капсуле.
Пример 1
1 г соединения А (R-конфигурация) и 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НР-50, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) растворяют в 100 мл смеси /этанол (метиленхлорид/этанол=8:2 по массе). Затем смесь подвергают распылительной сушке с использованием распылительной сушки (GS-310, производства Yamato Scientific Co., Ltd.). Полученный высушенный продукт далее сушат при 60°С более 12 часов, используя вакуумную сушку (LCV-323, производства Tabai Espec Corp.) с целью получения фармацевтической композиции настоящего изобретения в виде порошка.
Пример 2
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (AS-L, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) вместо фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.
Сравнительный пример 1
1 г соединения А (R-конфигурации) измельчают с использованием струйной мельницы (А-О, SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD) с целью получения фармацевтической композиции для сравнения.
Сравнительный пример 2
Фармацевтическая композиция в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием гидроксипропилцеллюлозы (HPC-SL, Nippon Soda Co., Ltd.) вместо фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.
Сравнительный пример 3
Фармацевтическая композиция в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы (TC-5E, Nippon Soda Co., Ltd.) вместо фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.
Пример теста 1
Растворимость фармацевтических композиций, полученных в примере 1 и 2, и сравнительных примерах 1-3, была исследована как указанно далее.
Сначала раствор 100 мл 0,3 мас.% водного лаурилсульфата натрия выливают в мерный стакан объемом 100 мл и перемешивают с помощью магнитной мешалки (число оборотов:500 оборотов/мин).
Отдельно взвешивают каждую из вышеуказанных фармацевтических композиций таким образом, чтобы содержалось 5 мг соединения А, и помещают в агатовую ступку, после чего к фармацевтической композиции добавляют несколько мл тестируемого раствора из мерного стакана. После диспергирования в течение 1 минуты, смесь выливают в мерный стакан. Спустя 5, 10 и 20 минут после перенесения дисперсии в мерный стакан отбирают образец 6 мл раствора из мерного стакана и фильтруют через мембранный фильтр с диаметром пор 0,5 мкм или менее. Первые 2 мл каждого фильтрата отбрасывают, и следующие 4 мл используют в качестве образца раствора.
Поглощение каждого образца раствора измеряют при 335 нм с помощью УФ-видимой абсорбционной спектроскопии с использованием 10 мм кювет.
Результаты приведены на фиг.1.
Фиг.1 показывает, что растворимость в воде фармацевтических композиций, полученных в примере 1 и 2, значительно улучшена.
Пример 3
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 2 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы вместо 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.
Пример 4
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1,5 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы вместо 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.
Растворимость в воде фармацевтических композиций, полученных в примерах 3 и 4, была также исследована, как в тест примере 1. В результате, было обнаружено, что растворимость в воде данных фармацевтических композиций находится примерно на таком же уровне, как у фармацевтической композиции в примере 1. Результаты показывают, что эффект настоящего изобретения достигается во всех случаях, при которых количество фталата гидроксипропилметилцеллюлозы находится в диапазоне от 1,5 до 3 г на 1 г соединения А.
Пример 5
1 г соединения Q (R-конфигурация) и 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НР-50, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) растворяют в 100 мл смеси метиленхлорид/этанол (метиленхлорид/этанол=8:2 по массе). Затем смесь подвергают распылительной сушке с использованием распылительной сушки (GS-310, производства Yamato Scientific Co., Ltd.). Полученный высушенный продукт далее сушат при 60°С более 12 часов, используя вакуумную сушку (LCV-323, производства Tabai Espec Corp.) с целью получения фармацевтической композиции настоящего изобретения в виде порошка.
Сравнительный пример 4
1 г соединения Q (R-конфигурации) измельчают с использованием струйной мельницы (А-О, производства SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD) с целью получения фармацевтической композиции для сравнения.
Сравнительный пример 5
Фармацевтическая композиция в виде порошка, полученная как в примере 5, только с использованием гидроксипропилцеллюлозы (HPC-SL, Nippon Soda Co., Ltd.) вместо фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.
Пример теста 2
Растворимость фармацевтических композиций, полученных в примере 5, сравнительном примере 4 и сравнительном примере 5, была исследована, как в тест примере 1.
Результаты приведены на фиг.2.
Фиг.2 показывает, что растворимость в воде фармацевтической композиции примера 5 значительно улучшена.
Пример 6
2 г соединения А (R-конфигурация), 3 г фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НР-50, производства Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и 0,08 г dl-α-токоферола (антиоксидантного агента, производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) растворяют в 100 мл смеси метиленхлорид/этанол (метиленхлорид/этанол=8:2 по массе). Затем смесь подвергают распылительной сушке с использованием распылительной сушки (GS-310, производства Yamato Scientific Co., Ltd.). Полученный высушенный продукт далее сушат при 60°С более 12 часов, используя вакуумную сушку (LCV-323, производства Tabai Espec Corp.) с целью получения фармацевтической композиции настоящего изобретения в виде порошка.
Пример 7
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 6, только с использованием 0,04 г дибутилгидрокситолуола (антиоксидантного агента) вместо dl-α-токоферола.
Пример 8
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 6, только с использованием 0,004 г бутилгидроксианизола (антиоксидантного агента) вместо dl-α-токоферола.
Пример 9
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 6, только без использования антиоксидантного агента.
Пример теста 3
После выдерживания фармацевтических композиций, полученных в примерах 6-9 при 40° в течение недели, была определена чистота соединения А, содержащегося в каждой композиции. Чистота соединения А была определена в процентном содержании.
Результаты приведены в таблице далее.
Чистота соединения А | ||
До исследования | после 1 недели при 40°С | |
Пример 6 | 98,3% | 97,6% |
Пример 7 | 98,3% | 90,7% |
Пример 8 | 98,0% | 68,8% |
Пример 9 | 97,8% | 66,9% |
Таблица показывает, что стабильность соединения А значительно улучшена с помощью добавления dl-α-токоферола.
Пример 10
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения В (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).
Пример 11
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения С (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).
Пример 12
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения D (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).
Пример 13
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения G (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).
Пример 14
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения H (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).
Пример 15
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения N (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).
Пример 16
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения T (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).
Пример 17
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения U (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).
Пример 18
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения в виде порошка, полученная как в примере 1, только с использованием 1 г соединения V (R-конфигурация) вместо соединения А (R-конфигурация).
Пример теста 3
Растворимость фармацевтических композиций, полученных в примерах 10-18, была исследована аналогично примеру теста 1. Результаты показывают, что растворимость в воде всех композиции, полученных в примерах 10-18, значительно улучшена.
Claims (7)
1. Фармацевтическая композиция для лечения туберкулеза, содержащая:
(I) по крайней мере, одно оксазольное соединение, выбранное из группы, состоящей из 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола и 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил1-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, их оптически активных изомеров и их фармацевтически приемлемых солей; и
(II) по крайней мере, одно соединение целлюлозы, выбранное из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы,
причем соотношение ингредиента (II) к ингредиенту (I) таково, что ингредиент (II) используется в количестве, составляющем примерно от 0,5 до 15 массовых долей на массовую долю ингредиента (I).
(I) по крайней мере, одно оксазольное соединение, выбранное из группы, состоящей из 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола и 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил1-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола, их оптически активных изомеров и их фармацевтически приемлемых солей; и
(II) по крайней мере, одно соединение целлюлозы, выбранное из группы, состоящей из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы,
причем соотношение ингредиента (II) к ингредиенту (I) таково, что ингредиент (II) используется в количестве, составляющем примерно от 0,5 до 15 массовых долей на массовую долю ингредиента (I).
2. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является (R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметоксифенокси)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазола.
4. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является 2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
5. Фармацевтическая композиция по п.1, где оксазольным соединением является (R)-2-метил-6-нитро-2-{4-[4-(4-трифторметилфеноксиметил)пиперидин-1-ил]феноксиметил}-2,3-дигидроимидазо[2,1-b]оксазол.
6. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно содержащая витамин Е.
7. Фармацевтическая композиция по п.6, где витамином Е является dl-α-токоферол.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2005218563 | 2005-07-28 | ||
JP2005-218563 | 2005-07-28 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2008107595A RU2008107595A (ru) | 2009-09-10 |
RU2413504C2 true RU2413504C2 (ru) | 2011-03-10 |
RU2413504C3 RU2413504C3 (ru) | 2021-10-05 |
Family
ID=37038507
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2008107595A RU2413504C3 (ru) | 2005-07-28 | 2006-07-19 | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-ДИГИДРО-6-НИТРОИМИДАЗО[2,1-b]ОКСАЗОЛА |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7943623B2 (ru) |
EP (1) | EP1906926B1 (ru) |
JP (1) | JP4808246B2 (ru) |
KR (1) | KR101294921B1 (ru) |
CN (1) | CN101222913B (ru) |
AR (1) | AR055357A1 (ru) |
AT (1) | ATE489943T1 (ru) |
AU (1) | AU2006273355B2 (ru) |
CA (1) | CA2610749C (ru) |
CY (1) | CY1111653T1 (ru) |
DE (1) | DE602006018617D1 (ru) |
DK (1) | DK1906926T3 (ru) |
ES (1) | ES2355524T3 (ru) |
HK (1) | HK1114565A1 (ru) |
MX (1) | MX2008001210A (ru) |
MY (1) | MY144554A (ru) |
PL (1) | PL1906926T3 (ru) |
PT (1) | PT1906926E (ru) |
RU (1) | RU2413504C3 (ru) |
SI (1) | SI1906926T1 (ru) |
TW (1) | TWI382857B (ru) |
UA (1) | UA95251C2 (ru) |
WO (1) | WO2007013477A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200710404B (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1678185B1 (en) * | 2003-10-31 | 2008-10-08 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 2,3-dihydro-6-nitroimidazo [2,1-b] oxazole compounds for the treatment of tuberculosis |
TW201200523A (en) * | 2010-01-29 | 2012-01-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Synthetic intermediate of oxazole compound and method for producing the same |
US9845330B2 (en) | 2013-10-04 | 2017-12-19 | Council Of Scientific & Industrial Research | 6-nitro-2,3-dihydroimidazo[2,1-b]oxazoles and a process for the preparation thereof |
EA202092952A1 (ru) | 2018-06-11 | 2021-03-22 | Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. | Содержащая деламанид композиция |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2287971T3 (es) * | 1997-08-11 | 2007-12-16 | Pfizer Products Inc. | Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada. |
ATE395044T1 (de) | 2002-02-01 | 2008-05-15 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien |
AR041198A1 (es) * | 2002-10-11 | 2005-05-04 | Otsuka Pharma Co Ltd | Compuesto 2,3-dihidro-6-nitroimidazo[2,1-b] oxaxol, y composiciones farmaceuticas que lo contienen |
EP2644599B1 (en) | 2002-10-15 | 2014-12-10 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparing a 2-halo-4-nitroimidazole compound |
JP4258630B2 (ja) * | 2002-10-15 | 2009-04-30 | 大塚製薬株式会社 | 1位置換−4−ニトロイミダゾール化合物及びその製造法 |
EP1678185B1 (en) * | 2003-10-31 | 2008-10-08 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 2,3-dihydro-6-nitroimidazo [2,1-b] oxazole compounds for the treatment of tuberculosis |
-
2006
- 2006-07-19 RU RU2008107595A patent/RU2413504C3/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-07-19 DK DK06781620.7T patent/DK1906926T3/da active
- 2006-07-19 SI SI200630877T patent/SI1906926T1/sl unknown
- 2006-07-19 PL PL06781620T patent/PL1906926T3/pl unknown
- 2006-07-19 UA UAA200802496A patent/UA95251C2/ru unknown
- 2006-07-19 PT PT06781620T patent/PT1906926E/pt unknown
- 2006-07-19 JP JP2008504290A patent/JP4808246B2/ja active Active
- 2006-07-19 CA CA2610749A patent/CA2610749C/en active Active
- 2006-07-19 WO PCT/JP2006/314708 patent/WO2007013477A1/en active Application Filing
- 2006-07-19 AU AU2006273355A patent/AU2006273355B2/en active Active
- 2006-07-19 CN CN2006800258661A patent/CN101222913B/zh active Active
- 2006-07-19 AT AT06781620T patent/ATE489943T1/de active
- 2006-07-19 ES ES06781620T patent/ES2355524T3/es active Active
- 2006-07-19 US US11/996,699 patent/US7943623B2/en active Active
- 2006-07-19 EP EP06781620A patent/EP1906926B1/en active Active
- 2006-07-19 DE DE602006018617T patent/DE602006018617D1/de active Active
- 2006-07-19 KR KR1020087004656A patent/KR101294921B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2006-07-19 MX MX2008001210A patent/MX2008001210A/es active IP Right Grant
- 2006-07-20 TW TW095126526A patent/TWI382857B/zh active
- 2006-07-26 MY MYPI20063579A patent/MY144554A/en unknown
- 2006-07-28 AR ARP060103282A patent/AR055357A1/es not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-11-30 ZA ZA200710404A patent/ZA200710404B/xx unknown
-
2008
- 2008-09-11 HK HK08110119.7A patent/HK1114565A1/xx unknown
-
2011
- 2011-02-14 CY CY20111100174T patent/CY1111653T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20080046673A (ko) | 피르페니돈 및 약학적으로 허용가능한 부형제의 캡슐 제제 | |
US20110002989A1 (en) | Methods, dosage forms and kits for administering ziprasidone without food | |
RU2413504C2 (ru) | ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПРОИЗВОДНЫЕ 2,3-ДИГИДРО-6-НИТРОИМИДАЗО[2,1-b]ОКСАЗОЛА | |
RU2284819C2 (ru) | Стабильная пероральная твердая композиция лекарственного препарата | |
EP0310999B1 (en) | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol derivatives | |
US20050107438A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylaminoiminomethyl) phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester or a salt therefore | |
MX2007016081A (es) | Formulacion farmaceutica del inhibidor de tubulina, indibulina, para administracion oral con propiedades farmacocineticas mejoradas, y proceso para la fabricacion de la misma. | |
WO2019244171A1 (en) | Stable oral pharmaceutical composition of amorphous empagliflozin and process for preparing thereof | |
RU2204390C2 (ru) | Активаторы калиевых каналов | |
CA2537480A1 (en) | Novel orally administered dosage form for 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino] -ethyl proprionate and salts thereof | |
KR20190064208A (ko) | 피마살탄을 포함하는 고체 분산체 | |
BR112019015107A2 (pt) | Formulação de complexo compreendendo inibidor de hmg-coa redutase e clopidogrel | |
JP2003238407A (ja) | ロイコトリエン産生抑制剤 | |
BRPI0613883B1 (pt) | Composição farmacêutica compreendendo derivados de 2,3-diidro-6- nitroimidazo[2,1-b]oxazol | |
KR20010063274A (ko) | 〔1-{〔1-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸-1h-이미다졸-5-일〕메틸}-4-(1-나프틸)-1h-피롤-3-일〕(4-메틸-1-피페라지닐)메타논의 약학적 조성물 | |
JPS58208226A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
JPH02286617A (ja) | 血管新生阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180111 Effective date: 20180111 |
|
QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: SUB-LICENCE FORMERLY AGREED ON 20180215 Effective date: 20180215 |
|
ND4A | Extension of patent duration |
Effective date: 20211005 |