ES2355524T3 - Composición farmacéutica que comprende los derivados de 2,3-dihidro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol. - Google Patents
Composición farmacéutica que comprende los derivados de 2,3-dihidro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol. Download PDFInfo
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende: (I) por lo menos un compuesto oxazol seleccionado de entre el grupo constituido por compuestos de 2,3-dihidro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol representados por la fórmula general (1), sus isómeros ópticamente activos y sus sales farmacológicamente aceptables: fórmula general (1): en la que R 1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; n representa un número entero de 0 a 6; y R 2 representa cualquiera de los grupos de fórmula general (A) a (F) a continuación: grupos representados por la fórmula general (A): en la que R 3 representa cualquiera de los grupos (1) a (6) que se representan a continuación: (1) grupos fenoxi, sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halosustituidos o no sustituidos (2) grupos fenilo alcoxi C1-6, opcionalmente sustituidos en el anillo fenilo con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos; (3) grupos -NR 4 R 5 , en los que R 4 representa un grupo alquilo C1-6, y R 5 representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituidos en el anillo fenilo con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halosustituidos o no sustituidos; (4) grupos fenilo alquilo C1-6, opcionalmente sustituidos en el anillo fenilo con uno o más miembro seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos; (5) grupos fenoxi alquilo C1-6, opcionalmente sustituidos en el anillo fenilo con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos; y (6) grupos benzofurilo alquilo C1-6, opcionalmente sustituidos en el anillo benzofurano con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos; grupos representados por la fórmula general (B): en la que R 6 representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos; grupos representados por la fórmula general (C): en la que R 7 representa un grupo fenilo alquenilo C2-10, opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, o representa un grupo un grupo bifenilo alquilo C1-6, opcionalmente sustituido en uno o ambos anillos fenilo con uno o más miembros, seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halosustituidos o no sustituidos; grupos representados por la fórmula general (D): en la que R 8 representa un grupo fenilo alquilo C1-6, opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos; grupos representados por la fórmula general (E): en la que R 8 es el mismo que anteriormente; y grupos representados por la fórmula general (F): en la que R 8 es el mismo que anteriormente; y (II) por lo menos un compuesto de celulosa seleccionado de entre el grupo constituido por ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa.
Description
CAMPO DE LA TÉCNICA
La presente invención se refiere a unas composiciones farmacéuticas. 5
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA
Es conocido que los compuestos de 2,3-dihidro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol representados por la fórmula general (1) que se representa a continuación, sus 10 isómeros ópticamente activos, y sus sales farmacológicamente aceptables (a cuya totalidad se hace referencia a continuación simplemente como “compuestos de oxazol”) presentan excelentes efectos bactericidas contra mycobacterium tuberculosis, bacilos del tubérculo multirresistentes a fármacos, y bacterias resistentes a la tinción ácida atípicas (ver publicación de patente japonesa no examinada nº 2004-149527 y el 15 documento WO 2005-042542):
Fórmula general (1):
20
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; n representa un número entero del 0 al 6; y R2 representa uno de los grupos representados por la fórmula general (A) a (F) que se representan a continuación:
25
grupos representados por la fórmula general (A):
en la que R3 representa uno de los grupos (1) a (6) que se representan a 30 continuación:
(1) grupos fenoxi, opcionalmente sustituidos en el anillo fenilo con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-35 sustituidos o no sustituidos;
(2) grupos fenilo C1-6 alcoxi, opcionalmente sustituidos en el anillo fenilo con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituido o no sustituido, y grupos alcoxi 40 C1-6 halo-sustituido o no sustituido;
(3) grupos -NR4R5, en los que R4 representa un grupo alquilo C1-6, y R5 representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituidos en el anillo fenilo con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, 45 grupos alquilo C1-6 halo- sustituido o no sustituido, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituido o no sustituido;
(4) grupos fenilo con alquilo C1-6, opcionalmente sustituidos en el anillo fenilo con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, con grupos alquilo C1-6 halo-sustituido o no sustituido, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituido o no sustituido;
(5) grupos fenoxi alquilo C1-6, opcionalmente sustituidos en el anillo fenilo con uno 5 o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituido o no sustituido, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituido o no sustituido; y
(6) grupos benzofurilo alquilo C1-6, opcionalmente sustituidos en el anillo 10 benzofurano con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituido o no sustituido, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituido o no sustituido;
grupos representados por la fórmula general (B): 15
en la que R6 representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por 20 átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos;
grupos representados por la fórmula general (C):
25
en la que R7 representa un grupo fenilo alquenilo C2-10, opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, 30 y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, o representa un grupo un grupo bifenilo alquilo C1-6, opcionalmente sustituido en uno o ambos anillos fenilo con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos; 35
grupos representados por la fórmula general (D):
40
en la que R8 representa un grupo fenilo alquilo C1-6, opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos;
45
grupos representados por la fórmula general (E):
en la que R8 es igual al anterior; y
5
grupos representados por la fórmula general (F):
en la que R8 es igual al anterior. 10
Los compuestos oxazol representados por la fórmula general (1) anterior presentan una baja solubilidad en agua, y por consiguiente existe una necesidad de mejora en sus solubilidades.
15
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
PROBLEMA QUE DEBE RESOLVER LA INVENCIÓN
Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar una composición 20 farmacéutica en la que se mejora la solubilidad en agua de un compuesto oxazol como el que se ha mostrado anteriormente.
MEDIOS PARA SOLUCIONAR EL PROBLEMA
25
Se ha llevado a cabo una exhaustiva investigación para solucionar el problema mencionado anteriormente y se ha descubierto que la solubilidad en agua de los compuestos oxazol se puede mejorar sustancialmente mediante la adición de un compuesto de celulosa específico, para producir las composiciones farmacéuticas deseadas. La presente invención se ha conseguido sobre la base de estos hallazgos. 30
La presente invención proporciona unas composiciones farmacéuticas como las que se muestran en los Puntos 1 a 15 a continuación:
Punto 1. Una composición farmacéutica que comprende: 35
(I) por lo menos un compuesto de oxazol seleccionado de entre el grupo constituido por compuestos 2,3-dihidro-6-notroimidazo[2,1-b]oxazol representados por la fórmula general (1), sus isómeros ópticamente activos y sus sales farmacológicamente aceptables: 40
Fórmula general (1):
en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; n representa un número entero del 0 al 6; y R2 representa un grupo representado por la fórmulas generales (A) a (F) que se muestran a continuación:
5
grupos representados por la fórmula general (A):
en la que R3 representa uno de los grupos (1) a (6) que se muestran a 10 continuación:
(1) grupos fenoxi, sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con uno o más miembros, preferentemente de 1 a 3, seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no 15 sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos
(2) grupos fenilo alcoxi C1-6, opcionalmente sustituidos en el anillo fenilo con uno o más miembros, preferentemente de 1 a 3, seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no 20 sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos;
(3) grupos -NR4R5, en los que R4 representa un grupo alquilo C1-6, y R5 representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituidos en el anillo fenilo con uno o más miembros, preferentemente de 1 a 3, seleccionados de entre el grupo 25 constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos;
(4) grupos fenilo alquilo C1-6, opcionalmente sustituidos en el anillo fenilo con uno o más miembros, preferentemente de 1 a 3, seleccionados de entre el grupo 30 constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos;
(5) grupos fenoxi alquilo C1-6, opcionalmente sustituidos en el anillo fenilo con uno o más miembros, preferentemente de 1 a 3, seleccionados de entre el grupo 35 constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos; y
(6) grupos benzofurilo alquilo C1-6, opcionalmente sustituidos en el anillo benzofurano con uno o más miembros, preferentemente de 1 a 3, 40 seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos;
grupos representados por la fórmula general (B): 45
en la que R6 representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con uno o más miembros, preferentemente de 1 a 3, seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos;
grupos representados por la fórmula general (C): 5
en la que R7 representa un grupo fenilo alquenilo C2-10, opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con uno o más miembros, preferentemente de 1 a 3, 10 seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, o representa un grupo un grupo bifenilo alquilo C1-6, opcionalmente sustituido en uno o ambos anillos fenilo con uno o más miembros, preferentemente de 1 a 3, seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 15 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos;
grupos representados por la fórmula general (D):
20
en la que R8 representa un grupo fenilo alquilo C1-6, opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con uno o más miembros, preferentemente de 1 a 3, seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos; 25
grupos representados por la fórmula general (E):
30
en la que R8 es el mismo que anteriormente; y
grupos representados por la fórmula general (F):
35
en la que R8 es el mismo que anteriormente; y
(II) por lo menos un compuesto de celulosa seleccionado de entre el grupo constituido por ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato succinato de 40 hidroxipropilmetilcelulosa.
Punto 2. Una composición farmacéutica según el Punto 1, en la que el compuesto oxazol es el 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenoxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol.
Punto 3. Una composición farmacéutica según el Punto 1, en la que el 5 compuesto oxazol es el 6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenciloxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol.
Punto 4. Una composición farmacéutica según el Punto 1, en la que el compuesto oxazol es el 2-metil-6-nitro-2-{4-(4-[3-(4-trifluorometoxifenil)-2-10 propenil]piperacin-1-il}fenoximetil)-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol.
Punto 5. Una composición farmacéutica según el Punto 1, en la que el compuesto de oxazol es el 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenoximetil)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol. 15
Punto 6. Una composición farmacéutica según el Punto 1 que comprende además la vitamina E.
Punto 7. Una composición farmacéutica según el Punto 6, en la que la vitamina 20 E es el dl-α-tocoferol.
Punto 8. Una composición farmacéutica según el Punto 2 que comprende además la vitamina E.
25
Punto 9. Una composición farmacéutica según el Punto 8, en la que la vitamina E es el dl-α-tocoferol.
Punto 10. Una composición farmacéutica según el Punto 3 que además comprende la vitamina E. 30
Punto 11. Una composición farmacéutica según el Punto 10, en la que la vitamina E es el dl-α-tocoferol.
Punto 12. Una composición farmacéutica según el Punto 4 que además 35 comprende la vitamina E.
Punto 13. Una composición farmacéutica según el Punto 12, en la que la vitamina E es el dl-α-tocoferol.
40
Punto 14. Una composición farmacéutica según el Punto 5 que además comprende la vitamina E.
Punto 15. Una composición farmacéutica según el Punto 14, en la que la vitamina E es el dl-α-tocoferol. 45
El compuesto de oxazol utilizado en la composición farmacéutica de la presente invención es un compuesto 2,3-dihidro-6-nitroimidazol[2,1-b]oxazol representado por la fórmula general (1) que se ha representado anteriormente.
50
Los compuestos oxazol representados por la fórmula general (1) anterior comprenden los compuestos siguientes:
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenoxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (en adelante “compuesto A”);
3-(4-trifluorometilfenil)-2-propenilester del ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperacin-1-carboxílico (en adelante “compuesto B”); 5
2-(4-{4-[N-(4-clorofenil)-N-metil-amino]piperidina-1-il}fenoximetil)-2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (en adelante “compuesto C”);
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibencil)piperidin-1-il]fenoximetil)-2,3-10 dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (en adelante “compuesto D”);
2-{4-[4-[3-,4-diclorobencil)piperidina1-il]fenoximetil}-2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (en adelante “compuesto E”);
15
6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenoxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (en adelante “compuesto F”);
6-(2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetoxi)-2-[4-(4-trifluorometoxifenoxi)piperacin-1-il]benzotiazol (en adelante “compuesto G”); 20
6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenciloxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (en adelante “compuesto H”);
2-metil-6-nitro-2-(4-{4-[2-(4-trifluorometoxifenil)etil]piperidin-1-il}fenoximetil)-25 2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (en adelante “compuesto I”);
2-{4-[4-(4-clorofenoximetil)piperidin-1-il]fenoximetil}-2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (en adelante “compuesto J”);
30
6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenoximetil)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (en adelante “compuesto K”);
6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibencil)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (en adelante “compuesto L”); 35
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenciloxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (en adelante “compuesto M”);
2-metil-6-nitro-2-(4-{4-[3-(4-trifluorometoxifenil)-2-propenil]piperacin-1-40 il}fenoximetil)-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (en adelante “compuesto N”);
2-{4-[4-(4-clorofenoximetil)piperidin-1-il]fenoximetil}-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (en adelante “compuesto O”);
45
6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenoximetil)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (en adelante “compuesto P”);
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenoximetil)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (en adelante “compuesto Q”); 50
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluoromettoxifenoximetil)-piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (en adelante “compuesto R”);
6-nitro-2-(4-{4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperidin-1-il}fenoximetil)-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (en adelante “compuesto S”);
5-(2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetoxi)-2-[4-(4-trifluorometoxibencil)piperidin-1-il]piridina (en adelante “compuesto T”); 5
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(5-trifluorometilbenzofuran-2-ilmetil)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (en adelante “compuesto U”);
6-(2-metil-6-nitro-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetoxi)-2-[4-(4-10 trifluorometoxibencil)piperidin-1-il]quinolina (en adelante “compuesto V”); y
6-nitro-2-{4-[4-(4’-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)piperacin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol (en adelante “compuesto W”).
15
En la presente invención, se utiliza preferentemente por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por los compuestos oxazol mencionados anteriormente, sus isómeros ópticamente activos y sus sales farmacológicamente aceptables.
20
Los isómeros ópticamente activos de los compuestos oxazol comprenden los compuestos en las configuraciones R- y S-.
Los ejemplos de sales farmacológicamente aceptables incluyen clorhidratos, citratos, succinatos, fumaratos y similares. 25
Un compuesto oxazol preferido es por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por el compuesto A, compuesto H, compuesto N y compuesto Q así como sus isómeros ópticamente activos y sus sales farmacológicamente aceptables. 30
El compuesto de celulosa utilizado en la presente composición farmacéutica es por lo menos un miembro seleccionado de entre el grupo constituido por ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa. La adición de este compuesto de celulosa permite que se mejore notablemente la solubilidad en 35 agua del compuesto oxazol.
El ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa es un polímero que resulta de la esterificación parcial del ácido ftálico con hidroxipropilcelulosa. El ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa es un compuesto conocido y, por ejemplo, está 40 comercializado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. bajo las marcas comerciales HP-55, HP-55S y HP-50. En la presente invención se pueden utilizar uno de estos productos comerciales. El ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa se sustituye en los grupos hidroxilos con 18 a 24% de grupos metoxi; 5 a 10% de grupos hidroxipropoxi; y 21 a 35% de grupos carboxibenzoilo. 45
El acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa es un polímero que resulta de la esterificación del ácido acético y el ácido succínico con hidroxipropilmetilcelulosa. El acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa es un compuesto conocido y, por ejemplo, está comercializado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. bajo las marcas 50 comerciales AS-L, AS-M y AS-H. En la presente invención se pueden utilizar uno de estos productos comerciales. El acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa se sustituye en los grupos hidroxilo con 20 a 26% de grupos metoxi; 5 a 10% de grupos hidroxipropil; 5 a 14% de grupos acetilo; y 4 a 18% de grupos succinoilo.
55
Entre los compuestos de celulosa mencionados anteriormente, resultan preferidos los compuestos que son solubles en soluciones tamponadas McIlvaine de pH 5 a 5,5. Estos compuestos de celulosa incluyen los productos HP-55, HP-55S, HP-50 y AS-L.
5
Entre estos compuestos de celulosa, son especialmente preferidos los compuestos que son solubles en soluciones tamponadas McIlvaine de pH 5. Estos compuestos de celulosa incluyen el producto HP-50.
Para conseguir los excelentes efectos de la presente invención, la proporción 10 del ingrediente (II) y el ingrediente (I) en la presente composición farmacéutica es tal que el ingrediente (II) se utiliza normalmente en una cantidad de aproximadamente 0,5 partes en peso o superior, preferentemente aproximadamente 1 parte en peso o superior, y más preferentemente aproximadamente 1,5 partes en peso o superior, por parte en peso del ingrediente (I). Dadas las formas farmacéuticas de las 15 composiciones farmacéuticas presentes, el ingrediente (II) se utiliza normalmente en una cantidad de aproximadamente 15 partes en peso o inferior, preferentemente aproximadamente 10 partes en peso o inferior, más preferentemente aproximadamente 5 partes en peso o inferior, e incluso más preferentemente aproximadamente 3 partes en peso o inferior, por parte en peso del ingrediente (I). 20
La composición farmacéutica puede incluir además vitamina E.
Los ejemplos de formas de vitamina E incluyen las formas natural y sintética de la vitamina E, como son d-α-tocoferol, d-δ-tocoferol, acetato de d-α-tocoferol, 25 succinato de d-α-tocoferol, dl-α-tocoferol, acetato de dl-α-tocoferol, succinato de dl-α-tocoferol, succinato cálcico de dl-α-tocoferol, nicotinato de dl-α-tocoferol y similares. Las formas de vitamina E preferidas son dl-α-tocoferol, acetato de dl-α-tocoferol, succinato de dl-α-tocoferol y nicotinato de dl-α-tocoferol; y el dl-α-tocoferol resulta especialmente preferido. 30
La presente composición farmacéutica incluye preferentemente vitamina E. La adición de vitamina E permite que la estabilidad de la composición farmacéutica mejora notablemente. Cuando en lugar de vitamina E, se utilizan compuestos que presentan efectos antioxidantes similares a los de la vitamina E, como 35 dibutilidroxitolueno, butilhidroxianisol, lecitina de soja, palmitato de ascorbilo, clorhidrato de cisteína, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido eritórbico, nitrato sódico, sulfito sódico, tioglicolato de sodio, tiomalato de sodio y similares. La estabilidad de la composición farmacéutica no se puede mejorar notablemente, como se ha descubierto en la presente invención. 40
La adición de esta vitamina E, particularmente dl-α-tocoferol, mejora notablemente la estabilidad de la composición farmacéutica sin afectar negativamente a la solubilidad en agua del compuesto de oxazol.
45
La cantidad de vitamina E que se añade a la composición farmacéutica es normalmente de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1 parte en peso, preferentemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,8 partes en peso, y más preferentemente de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 0,5 partes en peso, por parte en peso del ingrediente (I). 50
La composición farmacéutica de la presente invención puede comprender además varios ingredientes auxiliares adecuados, como polímeros solubles en agua independientemente del pH, plastificantes y similares.
55
Los ejemplos de polímeros solubles en agua independientemente del pH incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, ciclodextrinas, y similares.
Los ejemplos de plastificantes incluyen citrato de tietilo, glicerol, ésteres de 5 ácidos grasos de glicerol, triglicéridos de cadena media, triacetina, aceite de ricino, propilenglicol, polisorbatos y similares.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede elaborar en la forma de una preparación farmacéutica habitual mediante procedimientos conocidos, 10 utilizando vehículos como excipientes, disgregantes, aglutinantes, fluidificantes, lubricantes, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, agentes de suspensión, agentes edulcorantes y surfactantes, en caso de ser necesarios. Las formas de preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, y similares. 15
Los ejemplos de excipientes incluyen lactosa, lactosa anhidra, azúcar refinado, azúcar blanco, D-manitol, D-sorbitol, xilitol, eritritol, dextrina, celulosa cristalina, celulosa microcristalina, almidón de maíz, almidón de patata, hidrogenofosfato cálcico anhidra y similares. 20
Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón carboximetil sódico, carmelosa, carmelosa cálcica, carmelosa sódica, croscarmelosa sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, almidón parcialmente pregelatinizado, y similares. 25
Los ejemplos de aglutinantes incluyen hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, jarabes, jarabe de almidón y similares.
30
Los ejemplos de fluidificantes incluyen ácido silícico anhidra, silicatos de aluminio sintéticos, dióxido de silicona hidratada, estearato cálcico, metasilicato de aluminato de magnesio, talco y similares.
Los ejemplos de lubricantes incluyen estearato de magnesio, estearato cálcico, 35 silicato de magnesio, óxido de magnesio, talco, aceite hidrogenado, ésteres de ácidos grasos con sacarosa, fumarato estearilo sódico y similares.
Los ejemplos de agentes de recubrimiento incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinilo, polisorbatos, macrogol, talco, y similares. 40
Los ejemplos de agentes colorantes incluyen óxido férrico amarillo, óxido de hierro marrón, óxido férrico rojo, óxido de titanio, Food Blue nº 1, Food Red nº 2, Food Red nº 3, Food Yellow nº 4, y similares.
45
Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen polisorbatos, polietilenglicol, goma arábica, glicerol, gelatina y similares.
Los ejemplos de agentes edulcorantes incluyen aspartamo, sacarina, sacarina sódica, jarabe de almidón, fructosa y similares. 50
Los ejemplos de surfactantes incluyen lauril sulfato de sodio, polisorbatos, aceite de castor polioxietileno hidrogenado y similares.
Las cápsulas se pueden preparar según un procedimiento conocido mediante 55 la mezcla de los ingredientes (I), (II) y similares con uno de los vehículos mencionados anteriormente, e introducir esta mezcla en cápsulas duras hechas de gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico y similares, o en cápsulas blandas de gelatina.
5
EFECTOS DE LA INVENCIÓN
La presente invención permite que se mejore sustancialmente la solubilidad en agua de un compuesto oxazol mediante la adición de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y/o acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa al 10 compuesto oxazol. Se proporciona así una composición farmacéutica en la que se mejora la solubilidad en agua de un compuesto oxazol. La estabilidad de esta composición farmacéutica se puede mejorar notablemente mediante la adición además de vitamina E al compuesto de oxazol y el/los compuesto(s) de celulosa mencionados anteriormente. 15
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 es una gráfica que representa la relación entre el tiempo y la absorbancia de las soluciones que contienen la composición farmacéutica obtenida en 20 el Ejemplo 1 ó 2, o el Ejemplo Comparativo 1, 2 ó 3.
La figura 2 es una gráfica que representa la relación entre el tiempo y la absorbancia de las soluciones que contienen la composición farmacéutica obtenida en el Ejemplo 5 o el Ejemplo Comparativo 4 ó 5. 25
MEJOR MODO DE PONER EN PRÁCTICA LA INVENCIÓN
La presente invención se pondrá más claramente de manifiesto haciendo referencia a los siguientes ejemplos. 30
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1
Compuesto A 50 mg
Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP-50, fabricado por Shin-Etsu 35
Chemical Co., Ltd.) 150 mg
Lactosa (SuperTab HP-01, fabricada por Lactose Company de NZ) 100 mg
Celulosa cristalina (CEOLUS PH 301, fabricada por Asahi Kasei
Corporation) 100 mg
Carboximetil almidón sódico (Primogel, fabricado por DMV) 40 mg 40
Carmelosa de calcio (E.C.G. -505, fabricado por Gotoku Chemical
Company Ltd.) 40 mg
Ácido silícico anhidro (Adsolider 101, fabricado por Freund
Corporation) 6 mg
Estearato de magnesio (fabricado por Taihei Chemical Industrial 45
Co., Ltd.) 6 mg
Se formularon comprimidos que contenían los contenidos de ingrediente por comprimido mencionados anteriormente.
50
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 2
Compuesto A 50 mg
Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP-50, fabricado por Shin-Etsu
Chemical Co., Ltd.) 150 mg
Ácido silícico anhidro (Adsolider 101, fabricado por Freund
Corporation) 20 mg
Se formularon cápsulas que contenían los contenidos de ingrediente por 5 cápsula mencionados anteriormente.
EJEMPLO 1
Se disolvieron 1 g del compuesto A (configuración R) y 3 g de ftalato de 10 hidroxipropilmetilcelulosa (HP-50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en 100 ml de una mezcla de cloruro de metileno/etanol (cloruro de metileno: etanol = 8:2 en peso). Después, la mezcla se secó por vaporización mediante un secador por vaporización (GS-310, fabricado por Yamato Scientific Co., Ltd.). El producto resultante secado por vaporización se secó más a 60ºC durante más de 12 horas 15 utilizando un secador de vacío (LCV-323, fabricado por Tabai Espec Corp.), para producir una composición farmacéutica de la presente invención en forma de polvos.
EJEMPLO 2
20
Se formuló una composición farmacéutica de la presente invención en forma de polvo como en el Ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (AS-L, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en lugar de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
25
EJEMPLO COMPARATIVO 1
Se molió 1 g del compuesto A (configuración R) utilizando un molinillo de chorro (A-O, SEISHIN ENTERPRISE CO. LTD.), para proporcionar una composición farmacéutica para comparación. 30
EJEMPLO COMPARATIVO 2
Se formuló una composición farmacéutica en forma de polvo como en el Ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó acetato succinato de 35 hidroxipropilcelulosa (HPC-SL, Nippon Soda Co., Ltd.) en lugar de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
EJEMPLO COMPARATIVO 3
40
Se formuló una composición farmacéutica en forma de polvo como en el Ejemplo 1, con la excepción de que se utilizó acetato succinato de hidroxipropilcelulosa (TC-5E, Nipon Soda Co., Ltd.) en lugar de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
45
EJEMPLO DE PRUEBA 1
Las solubilidades de las composiciones farmacéuticas obtenidas en los Ejemplos 1 y 2 y en los Ejemplos Comparativos 1 a 3 se examinaron de la forma siguiente. 50
Primero, se vertieron 100 ml de una solución de lauril sulfato sódico acuoso al 0,3% en pt en un vaso de precipitados de 100 ml, y se agitó con un agitador magnético (número de revoluciones: 500 rpm). Separadamente, se pesaron cada una de las composiciones farmacéuticas indicadas anteriormente para que contuvieran 5 mg del compuesto A, y se colocaron en un mortero de ágata, después se añadieron a la composición farmacéutica algunos ml de la solución de prueba en el vaso de precipitados. Después de una dispersión durante aproximadamente 1 minuto, la mezcla se vertió en el vaso de precipitados. 5, 10 y 20 minutos después de haber 5 vertido la dispersión en el vaso de precipitados, se tomó una muestra de 6 ml de la solución contenida en el vaso de precipitados, se filtró a través de un filtro de membrana con un diámetro de poro de 0,5 μm o inferior. Se extrajeron los 2 ml iniciales de cada filtración, y los 4 ml restantes se utilizaron como solución de muestra.
10
Se midió la absorbancia de cada solución de muestra a una longitud de onda de 335 nm mediante espectroscopia de absorbancia en UV visible utilizando una célula de 10 mm de longitud.
Los resultados se representan en la figura 1. 15
La figura 1 representa que las solubilidades en agua de las composiciones farmacéuticas obtenidas en los Ejemplos 1 y 2 mejoran notablemente.
EJEMPLO 3 20
Se formuló una composición farmacéutica de la presente invención en forma de polvo como en el Ejemplo 1, excepto que se utilizaron 2 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa en lugar de 3 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
25
EJEMPLO 4
Se formuló una composición farmacéutica de la presente invención en forma de polvo como en el Ejemplo 1, excepto que se utilizaron 1,5 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa en lugar de 3 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. 30
Las solubilidades de las composiciones farmacéuticas obtenidas en los Ejemplos 3 y 4 también se examinaron como en el Ejemplo de prueba 1. Como resultado, se descubrió que las solubilidades en agua de estas composiciones farmacéuticas estaban al mismo nivel que la de la composición farmacéutica del 35 Ejemplo 1. Los resultados revelaron que el efecto de la presente invención es obtenible en todos los casos en los que la cantidad de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa varía en un rango de 1,5 a 3 g por g de compuesto A.
EJEMPLO 5 40
Se disolvieron 1 g del compuesto Q (configuración R) y 3 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP-50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) en 100 ml de una mezcla de cloruro de metileno/etanol (cloruro de metileno: etanol = 8:2 en peso). Después, la mezcla se secó por vaporización mediante un secador por 45 vaporización (GS-310, fabricado por Yamato Scientific Co., Ltd.). El producto resultante secado por vaporización se secó más a 60ºC durante más de 12 horas utilizando un secador de vacío (LCV-323, fabricado por Tabai Espec Corp.), para producir una composición farmacéutica de la presente invención en forma de polvos.
50
EJEMPLO COMPARATIVO 4
Se molió 1 g del compuesto Q (configuración R) utilizando un molinillo de chorro (A-O, Seishen Enterprise Co. Ltd.), para proporcionar una composición farmacéutica para su comparación.
EJEMPLO COMPARATIVO 5
Se preparó una composición farmacéutica en polvo como en el Ejemplo 5, 5 excepto que se utilizó hidroxipropilcelulosa (HPC-SL, Nipon Soda Co., Ltd.) en lugar de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa.
EJEMPLO DE PRUEBA 2
10
Se examinaron las solubilidades de las composiciones farmacéuticas obtenidas en el Ejemplo 5, el Ejemplo Comparativo 4, y el Ejemplo Comparativo 5 como en Ejemplo de prueba 1.
Los resultados se representan en la figura 2. 15
La figura 2 representa que la solubilidad en agua de la composición farmacéutica obtenida en el Ejemplo 5 mejora notablemente.
EJEMPLO 6 20
Se disolvieron 2 g del compuesto A (configuración R) y 3 g de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HP-50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) y 0,08 g de dl-α-tocoferol (agente antioxidante, fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) en 100 ml de una mezcla de cloruro de metileno/etanol (cloruro de 25 metileno:etanol = 8:2 en peso). Después, la mezcla se secó por vaporización mediante un secador por vaporización (GS-310, fabricado por Yamato Scientific Co., Ltd.). El producto resultante secado por vaporización se secó más a 60ºC durante más de 12 horas utilizando un secador de vacío (LCV-323, fabricado por Tabai Espec Corp.), para producir una composición farmacéutica de la presente invención en forma de 30 polvos.
EJEMPLO 7
Se preparó una composición farmacéutica de la presente invención en forma de polvo como en el Ejemplo 6, excepto que se utilizaron 0,04 g de 35 dibutilhidroxitolueno (agente antioxidante) en lugar de dl-α-tocoferol.
EJEMPLO 8
Se preparó una composición farmacéutica de la presente invención en forma 40 de polvo como en el Ejemplo 6, excepto que se utilizaron 0,004 g de butilhidroxianisol (agente antioxidante) en lugar de dl-α-tocoferol.
EJEMPLO 9
45
Se preparó una composición farmacéutica de la presente invención en forma de polvo como en el Ejemplo 6, excepto que no se utilizó un agente antioxidante.
EJEMPLO DE PRUEBA 3
50
Después de mantener las composiciones farmacéuticas obtenidas en los Ejemplos 6 a 9 a 40ºC durante una semana, se examinó la pureza del compuesto A en cada composición. La pureza del compuesto A se determinó mediante porcentaje.
Los resultados se representan en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1
- Pureza del Compuesto A
- Antes de la prueba Después de 1 semana a 40ºC
- Ejemplo 6
- 98,3% 97,6%
- Ejemplo 7
- 98,3% 90,7%
- Ejemplo 8
- 98,0% 68,8%
- Ejemplo 9
- 97,8% 66,9%
5
La Tabla 1 muestra que la estabilidad del compuesto A se mejora significativamente mediante la adición de dl-α-tocoferol.
EJEMPLO 10
10
Se preparó una composición farmacéutica de la invención en forma de polvo como en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó 1 g del compuesto B (configuración R) en lugar del compuesto A (configuración R).
EJEMPLO 11 15
Se preparó una composición farmacéutica de la invención en forma de polvo como en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó 1 g del compuesto C (configuración R) en lugar del compuesto A (configuración R).
20
EJEMPLO 12
Se preparó una composición farmacéutica de la invención en forma de polvo como en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó 1 g del compuesto D (configuración R) en lugar del compuesto A (configuración R). 25
EJEMPLO 13
Se preparó una composición farmacéutica de la presente invención en forma de polvo como en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó 1 g del compuesto G 30 (configuración R) en lugar del compuesto A (configuración R).
EJEMPLO 14
Se preparó una composición farmacéutica de la presente invención en forma 35 de polvo como en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó 1 g del compuesto H (configuración R) en lugar del compuesto A (configuración R).
EJEMPLO 15
40
Se preparó una composición farmacéutica de la presente invención en forma de polvo como en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó 1 g del compuesto N (configuración R) en lugar del compuesto A (configuración R).
EJEMPLO 16 45
Se preparó una composición farmacéutica de la presente invención en forma de polvo como en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó 1 g del compuesto T (configuración R) en lugar del compuesto A (configuración R).
EJEMPLO 17
Se preparó una composición farmacéutica de la presente invención en forma 5 de polvo como en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó 1 g del compuesto U (configuración R) en lugar del compuesto A (configuración R).
EJEMPLO 18
10
Se preparó una composición farmacéutica de la presente invención en forma de polvo como en el Ejemplo 1, excepto que se utilizó 1 g del compuesto V (configuración R) en lugar del compuesto A (configuración R).
EJEMPLO DE PRUEBA 3 15
Se examinaron las solubilidades de las composiciones farmacéuticas obtenidas en los Ejemplos 10 a 18 de la misma forma que en el Ejemplo de prueba 1. Los resultados revelaron que las composiciones obtenidas en los Ejemplos 10 a 18 presentaban todas solubilidades en agua mejoradas notablemente. 20
Claims (15)
- REIVINDICACIONES
- 1. Composición farmacéutica que comprende:
(I) por lo menos un compuesto oxazol seleccionado de entre el grupo 5 constituido por compuestos de 2,3-dihidro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol representados por la fórmula general (1), sus isómeros ópticamente activos y sus sales farmacológicamente aceptables:fórmula general (1): 10en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; n representa un número entero de 0 a 6; y R2 representa cualquiera de los grupos de 15 fórmula general (A) a (F) a continuación:grupos representados por la fórmula general (A):20en la que R3 representa cualquiera de los grupos (1) a (6) que se representan a continuación:(1) grupos fenoxi, sustituidos opcionalmente en el anillo fenilo con uno o más 25 miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos(2) grupos fenilo alcoxi C1-6, opcionalmente sustituidos en el anillo fenilo con uno o 30 más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos;(3) grupos -NR4R5, en los que R4 representa un grupo alquilo C1-6, y R5 representa 35 un grupo fenilo, opcionalmente sustituidos en el anillo fenilo con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos;40(4) grupos fenilo alquilo C1-6, opcionalmente sustituidos en el anillo fenilo con uno o más miembro seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos;45(5) grupos fenoxi alquilo C1-6, opcionalmente sustituidos en el anillo fenilo con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos; y(6) grupos benzofurilo alquilo C1-6, opcionalmente sustituidos en el anillo benzofurano con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos; 5grupos representados por la fórmula general (B):10en la que R6 representa un grupo fenilo, opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos;15grupos representados por la fórmula general (C):en la que R7 representa un grupo fenilo alquenilo C2-10, opcionalmente 20 sustituido en el anillo fenilo con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, o representa un grupo un grupo bifenilo alquilo C1-6, opcionalmente sustituido en uno o ambos anillos fenilo con uno o más miembros, seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, 25 grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos;grupos representados por la fórmula general (D):30en la que R8 representa un grupo fenilo alquilo C1-6, opcionalmente sustituido en el anillo fenilo con uno o más miembros seleccionados de entre el grupo constituido por átomos halógenos, grupos alquilo C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos, y grupos 35 alcoxi C1-6 halo-sustituidos o no sustituidos;grupos representados por la fórmula general (E):40en la que R8 es el mismo que anteriormente; ygrupos representados por la fórmula general (F):5en la que R8 es el mismo que anteriormente; y(II) por lo menos un compuesto de celulosa seleccionado de entre el grupo constituido por ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa. 10 -
- 2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto oxazol es 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenoxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol.
15 -
- 3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto oxazol es el 6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenciloxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol.
-
- 4. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el 20 compuesto oxazol es el 2-metil-6-nitro-2-(4-{4-[3-(4-trifluorometoxifenil)-2-propenil]piperazin-1-il}fenoximetil)-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol.
-
- 5. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el compuesto oxazol es el 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenoximetil)piperidin-1-25 il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]oxazol.
-
- 6. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, que comprende además la vitamina E.
30 -
- 7. Composición farmacéutica según la reivindicación 6, en la que la vitamina E es el dl-α-tocoferol.
-
- 8. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, que comprende además la vitamina E. 35
-
- 9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, en la que la vitamina E es el dl-α-tocoferol.
-
- 10. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, que comprende 40 además la vitamina E.
-
- 11. Composición farmacéutica según la reivindicación 10, en la que la vitamina E es el dl-α-tocoferol.
45 -
- 12. Composición farmacéutica según la reivindicación 4, que comprende además la vitamina E.
-
- 13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, en la que la vitamina E es el dl-α-tocoferol. 50
-
- 14. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, que comprende además la vitamina E.
-
- 15. Composición farmacéutica según la reivindicación 14, en la que la vitamina E es el dl-α-tocoferol. 5
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-
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