KR20080033458A - 2,3-디히드로-6-니트로이미다조[2,1-ｂ]옥사졸 유도체 함유제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 따른 제약 조성물은
(I) 하기 화학식 1로 표시되는 옥사졸 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 옥사졸 화합물, 그의 광학 활성 이성질체 또는 그의 염, 및
(II) 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 셀룰로스 화합물을 포함한다.
<화학식 1>
Figure 112008014283235-PCT00023
상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 나타내고, n은 0 내지 6의 정수를 나타내고, R2는, 예를 들어, 하기 화학식 A의 기를 나타낸다.
<화학식 A>
Figure 112008014283235-PCT00024
상기 식에서, R3는 페녹시기 (임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군 에서 선택되는 기 중 1종 이상으로 치환됨)이다.
본 발명의 제약 조성물은 옥사졸 화합물의 수용해도가 개선된 것이다.
옥사졸, 수용해도, 셀룰로스, 비타민 Ｅ

Description

2,3-디히드로-6-니트로이미다조[2,1-ｂ]옥사졸 유도체 함유 제약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING 2,3-DIHYDRO-6-NITROIMIDAZO[2,1-b] OXAZOLE DERIVATIVES}
본 발명은 제약 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 2,3-디히드로-6-니트로이미다조[2,1-b]옥사졸 화합물, 그의 광학 활성 이성질체 및 그의 약리학상 허용가능한 염(이하, 이들 모두를 간단히 "옥사졸 화합물"이라 함)은 결핵균, 다약물 내성 결핵균 및 비정형 항산균에 대하여 우수한 살균 효과를 나타내는 것으로 알려져 있다(일본 특허 출원 공개 공보 제2004-149527호 및 WO 2005-042542호).
Figure 112008014283235-PCT00001
상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 나타내고; n은 0 내지 6의 정수를 나타내고; R2는 하기 화학식 A 내지 F로 표시되는 기 중 임의의 기를 나타낸다.
화학식 A로 표시되는 기:
Figure 112008014283235-PCT00002
상기 식에서, R3는 하기 (1) 내지 (6) 중 임의의 기를 나타낸다:
(1) 페녹시기 (임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환됨);
(2) 페닐 C1 -6 알콕시기(임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환됨);
(3) -NR4R5 기 (여기서, R4는 C1 -6 알킬기를 나타내고, R5는 페닐기 (임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환됨)를 나타냄);
(4) 페닐 C1 -6 알킬기(임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부 터 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환됨);
(5) 페녹시 C1 -6 알킬기(임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환됨);
(6) 벤조푸릴 C1 -6 알킬기(임의로는 벤조푸란 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환됨).
화학식 B로 표시되는 기:
Figure 112008014283235-PCT00003
상기 식에서, R6는 페닐기 (임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환됨)를 나타낸다.
화학식 C로 표시되는 기:
Figure 112008014283235-PCT00004
상기 식에서, R7은 페닐 C2 -10 알케닐기 (임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환됨) 또는 비페닐 C1 -6 알킬기 (임의로는 페닐 고리 중 하나 또는 둘 다가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환됨)를 나타낸다.
화학식 D로 표시되는 기:
Figure 112008014283235-PCT00005
상기 식에서, R8은 페닐 C1 -6 알킬기 (임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환됨)를 나타낸다.
화학식 E로 표시되는 기:
Figure 112008014283235-PCT00006
상기 식에서, R8은 상기한 바와 같다.
화학식 F로 표시되는 기:
Figure 112008014283235-PCT00007
상기 식에서, R8은 상기한 바와 같다.
상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸 화합물은 물에 대한 용해도가 낮기 때문에 용해성 개선이 요구된다.
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은 상기 옥사졸 화합물의 수용해도가 개선된 제약 조성물을 제공하는 것이다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자는 상기 과제를 해결하기 위해서 각종 연구를 거듭한 결과, 옥사졸 화합물에 특정 셀룰로스 화합물을 가함으로써 옥사졸 화합물의 수용해도를 상당히 개선시킬 수 있어, 원하는 제약 조성물을 얻을 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견에 기초하여 완성되었다.
본 발명은 하기 항목 1 내지 15에서 나타낸 것과 같은 제약 조성물을 제공한다.
항목 1
(I) 하기 화학식 1로 표시되는 2,3-디히드로-6-니트로이미다조[2,1-b]옥사졸 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 옥사졸 화합물, 그의 광학 활성 이성질체 또는 그의 약리학상 허용가능한 염, 및
(II) 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 셀룰로스 화합물을 포함하는 제약 조성물.
<화학식 1>
Figure 112008014283235-PCT00008
상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 나타내고; n은 0 내지 6의 정수를 나타내고; R2는 하기 화학식 A 내지 F로 표시되는 기 중 임의의 기를 나타낸다.
화학식 A로 표시되는 기:
<화학식 A>
Figure 112008014283235-PCT00009
상기 식에서, R3는 하기 (1) 내지 (6) 중 임의의 기를 나타낸다.
(1) 페녹시기 (임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개로 치환됨);
(2) 페닐 C1 -6 알콕시기(임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개로 치환됨);
(3) -NR4R5 기 (여기서, R4는 C1 -6 알킬기를 나타내고, R5는 페닐기 (임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개로 치환됨)를 나타냄);
(4) 페닐 C1 -6 알킬기(임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개로 치환됨);
(5) 페녹시 C1 -6 알킬기(임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개로 치환됨);
(6) 벤조푸릴 C1 -6 알킬기(임의로는 벤조푸란 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개로 치환됨).
화학식 B로 표시되는 기:
<화학식 B>
Figure 112008014283235-PCT00010
상기 식에서, R6는 페닐기 (임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개로 치환됨)를 나타낸다.
화학식 C로 표시되는 기:
<화학식 C>
Figure 112008014283235-PCT00011
상기 식에서, R7은 페닐 C2 -10 알케닐기 (임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개로 치환됨) 또는 비페닐 C1 -6 알킬기 (임의로는 페닐 고리 중 하나 또는 둘 다가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개로 치환됨)를 나타낸다.
화학식 D로 표시되는 기:
<화학식 D>
Figure 112008014283235-PCT00012
상기 식에서, R8은 페닐 C1 -6 알킬기 (임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개로 치환됨)를 나타낸다.
화학식 E로 표시되는 기:
<화학식 E>
Figure 112008014283235-PCT00013
상기 식에서, R8은 상기한 바와 같다.
화학식 F로 표시되는 기:
<화학식 F>
Figure 112008014283235-PCT00014
상기 식에서, R8은 상기한 바와 같다.
항목 2
제1항목에 있어서, 옥사졸 화합물이 2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸인 제약 조성물.
항목 3
제1항목에 있어서, 옥사졸 화합물이 6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸인 제약 조성물.
항목 4
제1항목에 있어서, 옥사졸 화합물이 2-메틸-6-니트로-2-(4-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-프로페닐]피페라진-1-일}페녹시메틸)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸인 제약 조성물.
항목 5
제1항목에 있어서, 옥사졸 화합물이 2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸인 제약 조성물.
항목 6
제1항목에 있어서, 비타민 E를 추가로 포함하는 제약 조성물.
항목 7
제6항목에 있어서, 비타민 E가 dl-α-토코페롤인 제약 조성물.
항목 8
제2항목에 있어서, 비타민 E를 추가로 포함하는 제약 조성물.
항목 9
제8항목에 있어서, 비타민 E가 dl-α-토코페롤인 제약 조성물.
항목 10
제3항목에 있어서, 비타민 E를 추가로 포함하는 제약 조성물.
항목 11
제10항목에 있어서, 비타민 E가 dl-α-토코페롤인 제약 조성물.
항목 12
제4항목에 있어서, 비타민 E를 추가로 포함하는 제약 조성물.
항목 13
제12항목에 있어서, 비타민 E가 dl-α-토코페롤인 제약 조성물.
항목 14
제5항목에 있어서, 비타민 E를 추가로 포함하는 제약 조성물.
항목 15
제14항목에 있어서, 비타민 E가 dl-α-토코페롤인 제약 조성물.
본 발명의 제약 조성물에 사용되는 옥사졸 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 2,3-디히드로-6-니트로이미다조[2,1-b]옥사졸 화합물이다.
상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸 화합물에는 하기 화합물이 포함된다.
2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이하, "화합물 A")
4-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메틸)피페라진-1-카르복실산 3-(4-트리플루오로메틸페닐)-2-프로페닐에스테르 (이하, "화합물 B")
2-(4-{4-[N-(4-클로로페닐)-N-메틸아미노]피페리딘-1-일}페녹시메틸)-2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이하, "화합물 C")
2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이하, "화합물 D")
2-{4-[4-(3,4-디클로로벤질)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이하, "화합물 E")
6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이하, "화합물 F")
6-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메톡시)-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]벤조티아졸 (이하, "화합물 G")
6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이하, "화합물 H")
2-메틸-6-니트로-2-(4-{4-[2-(4-트리플루오로메톡시페닐)에틸]피페리딘-1-일}페녹시메틸)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이하, "화합물 I")
2-{4-[4-(4-클로로페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2-메틸-6-니트로-2.3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이하, "화합물 J")
6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이하, "화합물 K")
6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이하, "화합물 L")
2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이하, "화합물 M")
2-메틸-6-니트로-2-(4-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-프로페닐]피페라진-1-일}페녹시메틸)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이하, "화합물 N")
2-{4-[4-(4-클로로페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이하, "화합물 O")
6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이하, "화합물 P")
2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이하, "화합물 Q")
2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이하, "화합물 R")
6-니트로-2-(4-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)프로필]피페리딘-1-일}페녹시메틸)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이하, "화합물 S")
5-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메톡시)-2-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-1-일]-피리딘 (이하, "화합물 T")
2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(5-트리플루오로메틸벤조푸란-2-일메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이하, "화합물 U")
6-(2-메틸-6-니트로-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸-2-일메톡시)-2-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질)피페리딘-1-일]퀴놀린 (이하, "화합물 V")
6-니트로-2-{4-[4-(4'-트리플루오로메틸비페닐-4-일메틸)피페라진-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸 (이하, "화합물 W")
본 발명에서, 상기 옥사졸 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 옥사졸 화합물, 그의 광학 활성 이성질체 또는 그의 약리학상 허용가능한 염이 바람직하게 사용된다.
옥사졸 화합물의 광학 활성 이성질체에는 R- 및 S-배위가 포함된다.
약리학상 허용가능한 염의 예로는 염산염, 시트르산염, 숙신산염, 푸마르산염 등을 들 수 있다.
바람직한 옥사졸 화합물은 화합물 A, 화합물 H, 화합물 N 및 화합물 Q로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 옥사졸 화합물, 그의 광학 활성 이성질체 또는 그의 약리학상 허용가능한 염이다.
본 발명의 제약 조성물에 사용되는 셀룰로스 화합물은 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것 중 1종 이상이다. 이들 셀룰로스 화합물을 첨가함으로써 옥사졸 화합물의 수용해도를 현저하게 개선할 수 있다.
히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트는 프탈산이 히드록시프로필셀룰로스와 반-에스테르 결합하여 형성된 중합체이다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트는 공지 화합물이고, 예를 들어, 신에쯔 가가꾸 사(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd)에서 상품명 HP-55, HP-55S 및 HP-50으로 시판되고 있다. 이들 시판품 중 어떤 것도 본 발명에 사용될 수 있다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트는 히드록실 기에서 메톡시기 치환율이 18 내지 24 ％, 히드록시프로폭시기 치환율이 5 내지 10 ％, 카르복시벤조일기 치환율이 21 내지 35 ％이다.
히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트는 아세트산 및 숙신산이 히드록시프로필셀룰로스와 에스테르 결합하여 형성된 중합체이다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트는 공지 화합물이고, 예를 들어, 신에쯔 가가꾸 사에서 상품명 AS-L, AS-M 및 AS-H로서 시판되고 있다. 이들 시판품 중 어떤 것도 본 발명에 사용될 수 있다. 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트는 히드록실 기에서 메톡시기 치환율이 20 내지 26 ％, 히드록시 프로폭시기 치환율이 5 내지 10 ％, 아세틸기 치환율이 5 내지 14 ％, 숙시노일기 치환율이 4 내지 18 ％이다.
상기한 셀룰로스 중에서, pH 5 내지 5.5 맥클베인(McIlvain) 완충액 중에 용해되는 것이 바람직하다. 이러한 셀룰로스 화합물에는 제품 HP-55, HP-55S, HP-50 및 AS-L이 포함된다.
이러한 셀룰로스 화합물 중에서, pH 5 맥클베인(McIlvain) 완충액 중에 용해되는 것이 특히 바람직하다. 이러한 셀룰로스 화합물에는 제품 HP-50이 포함된다.
본 발명의 우수한 효과를 달성하기 위해서, 본 발명의 제약 조성물 중 성분 (I)에 대한 성분 (II)의 비율은 성분 (I)의 중량부 당 성분 (II)가 전형적으로 약 0.5 중량부 이상, 바람직하게는 약 1 중량부 이상, 보다 바람직하게는 약 1.5 중량부 이상의 양으로 사용되도록 한다. 본 발명의 제약 조성물의 투여 형태를 고려하여, 성분 (II)는 전형적으로 성분 (I)의 중량부 당 약 15 중량부 이하, 바람직하게는 약 10 중량부 이하, 보다 바람직하게는 약 5 중량부 이하, 보다 더 바람직하게는 약 3 중량부 이하의 양으로 사용된다.
본 발명의 제약 조성물은 비타민 E를 추가로 포함할 수 있다.
비타민 E의 형태의 예로는 천연 및 합성 형태의 비타민 E, 예컨대, d-α-토코페롤, d-δ-토코페롤, d-α-토코페롤 아세테이트, d-α-토코페롤 숙시네이트, dl-α-토코페롤, dl-α-토코페롤 아세테이트, dl-α-토코페롤 숙시네이트, dl-α-토코페롤 칼슘 숙시네이트, dl-α-토코페롤 니코티네이트 등을 들 수 있다. 비타민 E의 바람직한 형태는 dl-α-토코페롤, dl-α-토코페롤 아세테이트, dl-α-토코페롤 숙시네이트 및 dl-α-토코페롤 니코티네이트이고, dl-α-토코페롤이 특히 바람직하다.
본 발명의 제약 조성물은 바람직하게는 비타민 E를 포함한다. 비타민 E를 가함으로써 제약 조성물의 안정성을 현저하게 개선시킬 수 있다. 비타민 E와 유사한 항산화 효과를 갖는 화합물, 예컨대, 디부틸히드록시톨루엔, 부틸히드록시아니솔, 대두 레시틴, 아스코르빌 팔미테이트, 시스테인 히드로클로라이드, 아스코르브산, 시트르산, 에리소르브산, 아질산나트륨, 아황산나트륨, 티오글리콜산나트륨, 티오말산나트륨 등이 비타민 E 대신에 사용될 경우, 제약 조성물의 안정성은 현저하게 개선될 수 없으며, 이러한 사실이 본 발명자에 의해 발견되었다.
상기 비타민 E, 특히 dl-α-토코페롤을 가함으로써 옥사졸 화합물의 수용해도에 악영향을 주지 않으면서 제약 조성물의 안정성을 현저하게 향상시킬 수 있다.
제약 조성물에 첨가되는 비타민 E의 양은 성분 (I)의 중량부 당 일반적으로 약 0.001 내지 약 1 중량부, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.8 중량부, 보다 바람직하게는 약 0.03 내지 약 0.5 중량부이다.
본 발명의 제약 조성물은 여러 적절한 보조제 성분, 예컨대, pH-비의존성 수용성 중합체, 가소제 등을 추가로 포함할 수 있다.
pH-비의존성 수용성 중합체의 예로는 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 시클로덱스트린 등을 들 수있다.
가소제의 예로는 트리에틸 시트레이트, 글리세롤, 글리세롤 지방산 에스테르, 중쇄 트리글리세라이드, 트리아세틴, 피마자유, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 등을 들 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 담체, 예컨대, 부형제, 붕해제, 결합제, 유동화제, 활택제, 코팅제, 착색제, 현탁화제, 감미제 및 계면 활성제를 필요에 따라 사용하여, 공지된 방법에 따라 전형적인 제약 제제의 형태로 제조할 수 있다. 제약 제제의 형태로는, 예를 들어, 산제, 정제, 환제, 캡슐제 등을 들 수 있다.
부형제의 예로는, 젖당, 무수 젖당, 정제 당, 백당, D-만니톨, D-소르비톨, 크실리톨, 에리쓰리톨, 덱스트린, 결정 셀룰로스, 미세 결정 셀룰로스 옥수수 전분, 감자 전분, 무수 인산수소칼슘 등을 들 수 있다.
붕해제의 예로는, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸 전분, 카멜로스, 카멜로스칼슘, 카멜로스나트륨, 크로스카멜로스나트륨, 크로스포비돈, 저치환된 히드록시프로필셀룰로스, 부분 프리젤라틴화(pregelatinized) 전분 등을 들 수 있다.
결합제의 예로는, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 프리젤라틴화 전분, 시럽, 전분 시럽 등을 들 수 있다.
유동화제의 예로는, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 수화 이산화규소, 스테아르산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 활석 등을 들 수 있다.
활택제의 예로는, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 규산마그네슘, 산화마그네슘, 활석, 경화유, 수크로스 지방산 에스테르, 푸마르산 스테아릴나트륨 등을 들 수 있다.
코팅제의 예로는, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리소르베이트, 마크로골, 활석 등을 들 수 있다.
착색제의 예로는, 황색 산화 제2철, 갈색 산화철, 적색 산화 제2철, 산화티탄, 식용 청색 1호, 식용 적색 2호, 식용 적색 3호, 식용 황색 4호 등을 들 수 있다.
현탁화제의 예로는, 폴리소르베이트, 폴리에틸렌 글리콜, 아라비아 고무, 글리세롤, 젤라틴 등을 들 수 있다.
감미제의 예로는, 아스파탐, 사카린, 사카린나트륨, 전분 시럽, 과당 등을 들 수 있다.
계면 활성제의 예로는, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등을 들 수 있다.
캡슐제는 공지된 방법에 따라 성분 (I), (II) 등을 임의의 상기한 담체와 혼합하고, 이 혼합물을 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐알코올 등으로 제조한 경질 캡슐에 충전시키거나 젤라틴 기재 연질 캡슐에 충전시켜 제조한다.
발명의 효과
본 발명에 따르면, 옥사졸 화합물에 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및/또는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트를 가함으로써 옥사졸 화합물의 수용해도를 현저하게 개선시킬 수 있다. 따라서, 옥사졸 화합물의 수용해도가 개선된 제약 조성물이 제공된다. 이러한 제약 조성물의 안정성은 옥사졸 화합물 및 상기한 셀룰로스 화합물에 비타민 E를 추가로 가함으로써 현저하게 개선될 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 2 및 비교예 1 내지 3에서 수득한 제약 조성물을 함유한 용액의 시간에 따른 흡광도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 5, 비교예 4 및 비교예 5에서 수득한 제약 조성물을 함유한 용액의 시간에 따른 흡광도를 나타낸 그래프이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명은 하기 실시예를 참고로 보다 명백해질 것이다.
제조예 1
화합물 A 50 mg
히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트,
HP-50 (신에쯔 가가꾸 사) 150 mg
젖당, 슈퍼탭(SuperTab) HP-01 (Lactose Company, NZ) 100 mg
결정 셀룰로스, 세올러스(CEOLUS) PH301 (Asahi Kasei Corp.) 100 mg
나트륨 카르복시메틸 전분, 프리모겔(Primogel; DMV) 40 mg
카멜로스칼슘, E.C.G.-505 (Gotoku Chemical Company Ltd.) 40 mg
경질 무수 규산, 어드졸리더(Adsolider) 101 (Freund Corp.) 6 mg
스테아르산마그네슘(Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 6 mg
정제 당 각 성분이 상기 함량으로 함유되도록 정제를 제조하였다.
제조예 2
화합물 A 50 mg
히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트,
HP-50 (신에쯔 가가꾸 사) 150 mg
경질 무수 규산, 어드졸리더 101 (Freund Corp.) 20 mg
캡슐 당 각 성분이 상기 함량으로 함유되도록 캡슐제를 제조하였다.
실시예 1
화합물 A (R-배위) 1 g 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HP-50; 신에쯔 가가꾸사 제조) 3 g을 염화메틸렌/에탄올 혼합물 (염화메틸렌:에탄올=8:2 중량비) 100 ml 중에 용해시켰다. 그 다음, 분무 드라이어(GS-310; Yamato Scientific Co., Ltd. 제조)를 이용하여 분무 건조시켰다. 얻어진 분무 건조물을, 진공 건조기(LCV-323; Tabai Espec Corp. 제조)를 이용하여 60 ℃에서 12 시간 이상 더 건조시켜, 산제 형태의 본 발명의 제약 조성물을 얻었다.
실시예 2
히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 대신에 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트(AS-L; 신에쯔 가가꾸사 제조)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하여, 산제 형태의 본 발명의 제약 조성물을 제조하였다.
비교예 1
화합물 A(R-배위) 1 g을 제트 밀 (A-O; SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD. 제조)를 이용하여 분쇄하여, 비교용 제약 조성물을 제조하였다.
비교예 2
히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 대신에 히드록시프로필셀룰로스(HPC-SL; Nippon Soda Co., LTD. 제조)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하여, 산제 형태의 제약 조성물을 제조하였다.
비교예 3
히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 대신에 히드록시프로필메틸셀룰로 스(TC-5E; Nippon Soda Co., LTD. 제조)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하여, 산제 형태의 제약 조성물을 제조하였다.
시험예 1
실시예 1 및 2 및 비교예 1 내지 3에서 수득한 제약 조성물의 용해도를 다음과 같이 시험하였다.
먼저, 100 ml의 비이커에 0.3 중량％ 라우릴황산나트륨 수용액 100 ml를 넣고, 자성 교반기로 교반하였다(회전수: 500 rpm). 이와 별도로, 상기 제약 조성물 각각이 화합물 A 5 mg을 함유하도록 칭량하여 마노석 유발에 넣은 후, 비이커 중의 시험액 몇 ml를 제약 조성물에 가하였다. 약 1분 동안 분산시킨 후에 혼합물을 비이커에 넣었다. 비커에 분산액을 투입한지 5분, 10분 및 20분 후에 비이커 중의 용액 6 ml를 샘플링하고, 이 액을 공극 직경 0.5 μm 이하의 멤브레인 필터로 여과하였다. 각 여액 중 처음 2 ml를 제거하고, 그 다음 여과액 4 ml를 시료 용액으로 사용하였다.
길이 10 mm의 셀을 사용하여 자외 가시 흡광도 측정법으로 파장(335 nm)에서의 각 용액의 흡광도를 측정하였다.
그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1로부터, 실시예 1 및 실시예 2에서 수득한 제약 조성물은 수용해도가 현저하게 개선되었음을 알 수 있다.
실시예 3
히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 3 g 대신에 히드록시프로필 메틸셀 룰로스 프탈레이트 2 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하여, 산제 형태의 본 발명의 제약 조성물을 제조하였다.
실시예 4
히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 3 g 대신에 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 1.5 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하여, 산제 형태의 본 발명의 제약 조성물을 제조하였다.
실시예 3 및 실시예 4에서 수득한 제약 조성물에 대해서도, 시험예 1과 동일하게 하여 수용해도를 시험하였다. 그 결과, 이들 제약 조성물의 용해도는 실시예 1에서의 제약 조성물과 동일한 수준임을 알 수 있었다. 이러한 결과로부터, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트의 양을 화합물 A 1 g에 대하여 1.5 내지 3 g의 범위에서 변화시킨 모든 경우에서 본 발명의 효과를 얻을 수 있다는 것을 알 수 있다.
실시예 5
화합물 Q (R-배위) 1 g 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HP-50; 신에쯔 가가꾸사 제조) 3 g을 염화메틸렌/에탄올 혼합물 (염화메틸렌:에탄올=8:2 중량비) 100 ml 중에 용해시켰다. 그 다음, 분무 드라이어(GS-310; Yamato Scientific Co., Ltd. 제조)를 이용하여 혼합물을 분무 건조시켰다. 얻어진 분무 건조물을, 진공 건조기(LCV-323; Tabai Espec Corp. 제조)를 이용하여 60 ℃에서 12 시간 이상 더 건조시켜, 산제 형태의 본 발명의 제약 조성물을 제조하였다.
비교예 4
화합물 Q(R-배위) 1 g을 제트 밀 분쇄기(A-O; SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD. 제조)를 이용하여 분쇄하여 비교용 제약 조성물로 제조하였다.
비교예 5
히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 대신에 히드록시프로필셀룰로스(HPC-SL; Nippon Soda Co., Ltd. 제조)를 사용한 것을 제외하고는 실시예 5와 동일하게 하여, 산제 형태의 제약 조성물을 제조하였다.
시험예 2
실시예 5, 비교예 4 및 비교예 5에서 수득한 제약 조성물의 용해도를 시험예 1과 동일하게 하여 시험하였다.
그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2로부터, 실시예 5에서 수득한 제약 조성물의 수용해도가 현저하게 개선되었음을 알 수 있다.
실시예 6
화합물 A (R-배위) 2 g, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HP-50; 신에쯔 가가꾸사 제조) 3 g 및 dl-α-토코페롤(항산화제, Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제조) 0.08 g을 염화메틸렌/에탄올 혼합물 (염화메틸렌:에탄올=8:2 중량비) 100 ml에 용해시켰다. 그 다음, 분무 드라이어(GS-310; Yamato Scientific Co., Ltd. 제조)를 이용하여 혼합물을 분무 건조시켰다. 얻어진 분무 건조물을, 진공 건조기(LCV-323; Tabai Espec Corp. 제조)를 이용하여 60 ℃에서 12 시간 이상 더 건조시켜, 산제 형태의 본 발명의 제약 조성물을 제조하였다.
실시예 7
dl-α-토코페롤 대신에 디부틸히드록시톨루엔(항산화제) 0.04 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 동일하게 하여, 산제 형태의 본 발명의 제약 조성물을 제조하였다.
실시예 8
dl-α-토코페롤 대신에 부틸히드록시아니솔(항산화제) 0.004 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 6과 동일하게 하여, 산제 형태의 본 발명의 제약 조성물을 제조하였다.
실시예 9
항산화제를 가하지 않은 것을 제외하고는 실시예 6과 동일하게 하여, 산제 형태의 본 발명의 제약 조성물을 제조하였다.
시험예 3
실시예 6 내지 9에서 수득한 제약 조성물을 40 ℃에서 1 주간 보관한 후, 각각의 제약 조성물에 함유되어 있는 화합물 A의 순도를 조사하였다. 화합물 A의 순도는 면적 백분율로 산출하였다.
그 결과를 표 1에 나타내었다.
Figure 112008014283235-PCT00015
표 1로부터, dl-α-토코페롤을 가함으로써 화합물 A의 안정성이 현저하게 향상되었음을 알 수 있다.
실시예 10
화합물 A (R-배위) 대신에 화합물 B (R-배위) 1 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하여, 산제 형태의 본 발명의 제약 조성물을 제조하였다.
실시예 11
화합물 A (R-배위) 대신에 화합물 C (R-배위) 1 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하여, 산제 형태의 본 발명의 제약 조성물을 제조하였다.
실시예 12
화합물 A (R-배위) 대신에 화합물 D (R-배위) 1 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하여, 산제 형태의 본 발명의 제약 조성물을 제조하였다.
실시예 13
화합물 A (R-배위) 대신에 화합물 G (R-배위) 1 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하여, 산제 형태의 본 발명의 제약 조성물을 제조하였다.
실시예 14
화합물 A (R-배위) 대신에 화합물 H (R-배위) 1 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하여, 산제 형태의 본 발명의 제약 조성물을 제조하였다.
실시예 15
화합물 A (R-배위) 대신에 화합물 N (R-배위) 1 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하여, 산제 형태의 본 발명의 제약 조성물을 제조하였다.
실시예 16
화합물 A (R-배위) 대신에 화합물 T (R-배위) 1 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하여, 산제 형태의 본 발명의 제약 조성물을 제조하였다.
실시예 17
화합물 A (R-배위) 대신에 화합물 U (R-배위) 1 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하여, 산제 형태의 본 발명의 제약 조성물을 제조하였다.
실시예 18
화합물 A (R-배위) 대신에 화합물 V (R-배위) 1 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 하여, 산제 형태의 본 발명의 제약 조성물을 제조하였다.
시험예 3
실시예 10 내지 18에서 수득한 제약 조성물의 용해도를 시험예 1과 동일하게 하여 시험하였다. 그 결과, 실시예 10 내지 18에서 수득한 조성물 모두 물에 대한 용해도가 현저하게 개선되었음을 알 수 있었다.

Claims (15)

  1. (I) 하기 화학식 1로 표시되는 2,3-디히드로-6-니트로이미다조[2,1-b]옥사졸 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 옥사졸 화합물, 그의 광학 활성 이성질체 또는 그의 약리학상 허용가능한 염, 및
    (II) 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 셀룰로스 화합물을 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 1>
    Figure 112008014283235-PCT00016
    상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 나타내고; n은 0 내지 6의 정수를 나타내고; R2는 하기 화학식 A 내지 F 중 임의의 기를 나타낸다:
    <화학식 A>
    Figure 112008014283235-PCT00017
    (상기 식에서, R3는 하기 (1) 내지 (6) 중 임의의 기를 나타낸다:
    (1) 페녹시기 (임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환됨);
    (2) 페닐 C1 -6 알콕시기(임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환됨);
    (3) -NR4R5 기 (여기서, R4는 C1 -6 알킬기를 나타내고, R5는 페닐기 (임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환됨)를 나타냄);
    (4) 페닐 C1 -6 알킬기(임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환됨);
    (5) 페녹시 C1 -6 알킬기(임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환됨);
    (6) 벤조푸릴 C1 -6 알킬기(임의로는 벤조푸란 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환됨))
    <화학식 B>
    Figure 112008014283235-PCT00018
    (상기 식에서, R6는 페닐기 (임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환됨)를 나타냄)
    <화학식 C>
    Figure 112008014283235-PCT00019
    (상기 식에서, R7은 페닐 C2 -10 알케닐기 (임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환됨) 또는 비페닐 C1 -6 알킬기 (임의로는 페닐 고리 중 하나 또는 둘 다가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환됨)를 나타냄)
    <화학식 D>
    Figure 112008014283235-PCT00020
    (상기 식에서, R8은 페닐 C1 -6 알킬기 (임의로는 페닐 고리가 할로겐 원자, 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알킬기 및 할로-치환 또는 비치환된 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기 중 하나 이상으로 치환됨)를 나타냄)
    <화학식 E>
    Figure 112008014283235-PCT00021
    (상기 식에서, R8은 상기한 바와 같음)
    <화학식 F>
    Figure 112008014283235-PCT00022
    (상기 식에서, R8은 상기한 바와 같음)
  2. 제1항에 있어서, 옥사졸 화합물이 2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시페녹시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 옥사졸 화합물이 6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메톡시벤질옥시)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 옥사졸 화합물이 2-메틸-6-니트로-2-(4-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐)-2-프로페닐]피페라진-1-일}페녹시메틸)-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 옥사졸 화합물이 2-메틸-6-니트로-2-{4-[4-(4-트리플루오로메틸페녹시메틸)피페리딘-1-일]페녹시메틸}-2,3-디히드로이미다조[2,1-b]옥사졸인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 비타민 E를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 비타민 E가 dl-α-토코페롤인 제약 조성물.
  8. 제2항에 있어서, 비타민 E를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 비타민 E가 dl-α-토코페롤인 제약 조성물.
  10. 제3항에 있어서, 비타민 E를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 비타민 E가 dl-α-토코페롤인 제약 조성물.
  12. 제4항에 있어서, 비타민 E를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 비타민 E가 dl-α-토코페롤인 제약 조성물.
  14. 제5항에 있어서, 비타민 E를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 비타민 E가 dl-α-토코페롤인 제약 조성물.
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