BRPI0613883A2 - composição farmacêutica compreendendo derivados de 2,3- diidro-6- nitroimidazo[2, 1-b]oxazol - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçãO FARMACêUTICA COMPREENDENDO DERIVADOS DE 2,3-DIIDRO-6-NITROIMIDAZO[2,1-B]OXAZOL. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de acordo com a presente que compreende: (I) pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em compostos de oxazol, seus isómeros opcionalmente ativos, e seus sais, os compostos de oxazol sendo representados pela fórmula geral (1): em que R^1^ representa a átomo de hidrogênio ou grupo C~1~-~6~ alquila; n representa um número inteiro de O a 6; e R^2^ representa, por exemplo, um grupo da fórmula geral (A) mostrado abaixo: em que R^3^ representa um grupo fenóxi, opcionalmente substituído no anel de fenila com um ou mais membros selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C~1~-~6~ alquila halo substituidos ou não substituidos, e grupos C~1~-~6~alcóxi halo substituídos ou não substituidos; e (II) pelo menos um composto de celulose selecionado do grupo que consiste em ftalato de hidroxipropil metilcelulose e succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose. A presente invenção composição farmacêutica tem uma solubilidade em água do composto de oxazol aperfeiçoada.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI-ÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO DERIVADOS DE 2,3-DIIDRO-6-NITROIMIDAZO[2,1-B]OXAZOL".
Campo Técnico
A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas.
Antecedentes da Técnica
Compostos de 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol representa-dos pela fórmula geral (1) mostrados abaixo, seus isômeros oticamente ati-vos, e seus sais farmacologicamente aceitáveis (todos os quais são sim-plesmente chamados de "compostos de oxazol" abaixo) são conhecidos co-mo exibindo excelentes efeitos bactericidas contra mycobacterium tubercu-losis, bacilos da turbeculose resistente a multifármacos e bactérias, e bacté-rias resistentes atípicas (vide a Publicação de Patente não Examinada Japo-nesa Nq 2004-149527 e o WO 2005-042542): fórmula geral (1):
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou grupo Ci-6 alquila; η re-presenta um número inteiro de 0 a 6; e R2 representa qualquer um dos gru-pos representados pelas fórmulas gerais (A) a (F) abaixo: grupos represen-tados pela fórmula geral (A):_
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que R3 representa qualquer um dos grupos de (1) a (6) mostrados abaixo:
(1) grupos fenóxi, opcionalmente substituídos sobre o anel defenila com um ou mais membros selecionados do grupo que consiste emátomos de halogênio, grupos C1^ alquila halo substituídos ou não substituí-dos, e grupos Ci-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos;
(2) grupos fenil Ci-6 alcóxi, opcionalmente substituídos sobre oanel de fenila com um ou mais membros selecionados do grupo que consisteem átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substi-tuídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos;(3) grupos -NR4R5, em que R4 representa um Grupo Ci-6 alquila,e R5 representa um grupo fenila, opcionalmente substituído sobre o anel defenila com um ou mais membros selecionados do grupo que consiste emátomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituí-dos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos;
(4) grupos fenil de Ci-6 alquila, opcionalmente substituídos sobreo anel de fenila com um ou mais membros selecionados do grupo que con-siste em átomos de halogênio, grupos Ci-6 alquila halo substituídos ou nãosubstituídos, e grupos Ci-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos;
(5) grupos fenóxi C1^ alquila, opcionalmente substituídos sobre oanel de fenila com um ou mais membros selecionados do grupo que consisteem átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substi-tuídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos; e
(6) grupos benzofuril C1-6 alquila, opcionalmente substituídossobre o anel de benzofurano com um ou mais membros selecionados dogrupo que consiste em átomos de halogênio, grupos Ci-6 alquila halo substi-tuídos ou não substituídos, e grupos Ci-6 halo alcóxi-substituídos ou nãosubstituídos;
grupos representados pela fórmula geral (B):
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que R6 representa um grupo fenila, opcionalmente substituído sobre oanel de fenila com um ou mais membros selecionados do grupo que consisteem átomos de halogênio, grupos alcóxi C1-6 alquila halo substituídos ou nãosubstituídos ou alcóxi Ci-6 halo substituídos ou não substituídos;
grupos representados pela fórmula geral (C):
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que R7 representa um grupo fenil C2-10 alquenila, opcionalmente substitu-ído sobre o anel de fenila com um ou mais membros selecionados do grupoque consiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídosou não substituídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituí-dos, ou representa um grupo bifenil C1-6 alquila, opcionalmente substituídosobre um ou ambos os anéis de fenila com um ou mais membros seleciona-dos do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos Ci-6 alquila halosubstituídos ou não substituídos, e C1-6 halo alcóxi-substituídos ou não subs-tituídos;
grupos representados pela fórmula geral (D):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R8 representa um grupo fenil Ci-6 alquila, opcionalmente substituídosobre o anel de fenila com um ou mais membros selecionados do grupo queconsiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ounão substituídos, e grupos Ci-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos;grupos representados pela fórmula geral (E):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R8 é o mesmo que acima; egrupos representados pela fórmula geral (F):
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que R8 é o mesmo que acima.
Os compostos de oxazol representados pela fórmula geral (1)acima têm baixas solubilidades em agua, e, portanto, há uma demanda paraaperfeiçoamentos em suas solubilidades.
Descrição da Invenção
Problema a Ser Resolvido pela Invenção
Um objetivo da presente invenção é prover uma composiçãofarmacêutica em que a solubilidade em água de um composto de oxazolmostrado acima é aperfeiçoado.
Meios para Resolver o Problema
Os presentes inventores realizaram pesquisa extensa para supe-rar o problema acima mencionado, e verificaram que as solubilidades emágua dos compostos de oxazol podem ser substancialmente aperfeiçoadospor adição ao mesmo de um composto de celulose particular, de modo afornecer composições farmacêuticas desejadas. A presente invenção foi rea-lizada com base nesta constatação.
A presente invenção provê composições farmacêuticas comomostradas nos Itens de 1 a 15 abaixo:
Item 1
A composição farmacêutica compreendendo:
(I) pelo menos um composto de oxazol selecionado do grupoque consiste em compostos de 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol repre-sentados pela fórmula geral (1), seus isômeros oticamente ativos, e seussais farmacologicamente aceitáveis: fórmula geral (1):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou Grupo C-i-6 alquila; η re-presenta um número inteiro de 0 a 6; e R2 representa qualquer um dos gru-pos das fórmulas gerais de (A) a (F) abaixo:
grupos representados pela fórmula geral (A):
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R representa qualquer um dos grupos de (1) a (6) mostrados abaixo:
(1) grupos fenóxi, opcionalmente substituídos sobre o anel defenila com um ou mais membros, de preferência de 1 a 3, selecionados dogrupo que consiste em átomos de halogênio, grupos Ci-6 alquila halo substi-tuídos ou não substituídos, e grupos Ci-6 alcóxi halo substituídos ou nãosubstituídos;
(2) grupos fenil Ci-e alcóxi, opcionalmente substituídos sobre oanel de fenila com um ou mais membros, de preferência de 1 a 3, seleciona-dos do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C^6 alquila halosubstituídos ou não substituídos, e grupos Ci-6 alcóxi halo substituídos ounão substituídos;
(3) grupos -NR4R51 em que R4 representa um grupo Cr.6 alquila,e R5 representa um grupo fenila, opcionalmente substituído sobre o anel defenila com um ou mais membros, de preferência de 1 a 3, selecionados dogrupo que consiste em átomos de halogênio, grupos Ci-6 alquila halo substi-tuídos ou não substituídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou nãosubstituídos;
(4) grupos fenila de Ci-6 alquila, opcionalmente substituídos so-bre o anel de fenila com um ou mais membros, de preferência de 1 a 3, se-lecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos Ci-6alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos Ci-6 alcóxi halosubstituídos ou não substituídos;
(5) grupos fenóxi C1-6 alquila, opcionalmente substituídos sobre oanel de fenila com um ou mais membros, de preferência de 1 a 3, seleciona-dos do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos Ci-6 alquila halosubstituídos ou não substituídos, e grupos Ci-β alcóxi halo substituídos ounão substituídos; e
(6) grupos benzofuril Ci-6 alquila, opcionalmente substituídossobre o anel de benzofurano com um ou mais membros, de preferência de 1a 3, selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, gruposC1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos Ci-6 alcóxi halosubstituídos ou não substituídos;
grupos representados pela fórmula geral (B):
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que R6 representa um grupo fenila, opcionalmente substituído sobre oanel de fenila com um ou mais membros, de preferência de 1 a 3, seleciona-dos do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C1^ alquila halosubstituídos ou não substituídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ounão substituídos;<formula>formula see original document page 7</formula>
grupos representados pela fórmula geral (C):
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R7 representa a grupo fenil C2-10 alquenila, opcionalmente substituí-do sobre o anel de fenila com um ou mais membros, de preferência de 1 a 3,selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos Ci-6alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos Ci-6 alcóxi halo subs-tituídos ou não substituídos; ou representa um grupo bifenila Ci-6 alquila,opcionalmente substituído sobre um ou ambos os anéis de fenila com um oumais membros, de preferência de 1 a 3, selecionados do grupo que consisteem átomos de halogênio, grupos C-16 alquila halo substituídos ou não subs-tituídos, e grupos C-i-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos;grupos representados pela fórmula geral (D):
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R8 representa um grupo fenil Ci-6 alquila, opcionalmente substituídosobre o anel de fenila com um ou mais membros, de preferência de 1 a 3,selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos Ci-6alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos C-1-6 alcóxi halo subs-tituídos ou não substituídos;grupos representados pela fórmula geral (E):
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R8 é o mesmo que acima, egrupos representados pela fórmula geral (F):
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que R8 é o mesmo que acima, e
(II) pelo menos um composto de celulose selecionado do grupoque consiste em ftalato de hidroxipropil metilcelulose e succinato de acetatode hidroxpropil metilcelulose.
Item 2
Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 1, em queo composto de oxazol é 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxife-nóxi)piperidin-1-il] fenoximetil}-2,3- diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
Item 3
Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 1, em queo composto de oxazol é 6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenzilóxi) piperidina-1-il] fenoximetil}-2,3- diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
Item 4
Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 1, em queo composto de oxazol é 2-metil-6-nitro-2-(4-{4-[3-(4-trifluorometoxifenil)-2-propenil]piperazin-1-il}fenoximetil)-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
Item 5
Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 1, em queo composto de oxazol é 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenoxi-metil)piperidin-1 -il]fenoximetil}-2,3- diidroimidazo[2,1 -b]oxazol.
Item 6
Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 1, ulteri-ormente compreendendo vitamina E.
Item 7
Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 6, em quea vitamina E é dl-alfa-tocoferol.
Item 8
Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 2, ulteri-ormente compreendendo vitamina E.
Item 9
Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 8, em quea vitamina E é dl-alfa-tocoferol.
Item 10
Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 3, ulteri-ormente compreendendo vitamina E.Item 11
Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 10, emque a vitamina E é dl-alfa-tocoferol.
Item 12
Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 4, ulteri-ormente compreendendo vitamina E.
Item 13
Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 12, emque a vitamina E é dl-alfa-tocoferol.
Item 14
Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 5, ulteri-ormente compreendendo vitamina E.
Item 15
Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 14, emque a vitamina E é dl-alfa-tocoferol.
O composto de oxazol usado na composição farmacêutica dapresente invenção é um composto de 2,3-diidro-6- nitroimidazo[2,1-b]oxazolrepresentado pela fórmula geral (1) mostrada acima.
Compostos de oxazol representados pela fórmula geral (1) aci-ma incluem os seguintes compostos:
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto A");
3-(4-trifluorometilfenil)-2-propeniléster de ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroi-midazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (aqui em seguida"composto B");
2-(4-{4-[N-(4-chlorofenil)-N-metil-amino]piperidin-1-il}fenoximetil)-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto C");
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto D");
2-{4-[4-(3,4-diclorobenzil)piperidin-1-il]fenoximetil}-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto E");
6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (aqui em seguida"composto F");
6-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)-2-[4-(4-trifluorometoxifenóxi)piperazin-1-il]benzotiazol (aqui em seguida "compostoG");
6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenzilóxi}piperidina-1-il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto H");
2-metil-6-nitro-2-(4-{4-[2-(4-trifluorometoxifenil)etil]piperidin-1-il}fenoximetil)-2,3- diidroimidazo[2,1-b]oxazol (aqui em seguida,"composto I");
2-{4-[4-(4-clorofenoximetil)piperidin-1 -il]fenoximetil}-2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto J");
6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenoximetil)piperidin-1-il] fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto K");
6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto L");
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenzilóxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3- diidroimidazo[2,1 -b]oxazol (aqui em seguida "composto M");
2-metil-6-nitro-2-(4-{4-[3-(4-trifluorometoxifenil)-2-propenil]piperazin-1-il}feno-ximetil)-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto N");
2-{4-[4-(4-clorofenoximetil)piperidin-1-il]fenoximetil}-6-nitro-2,3-diidroimi-dazo[2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto O");
6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenoximetil) piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto P");
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenoximetil) piperidin-1 -il]fenoximetil}-2,3- diidroimidazo[2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto Q");
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenoximetil)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto R");
6-nitro-2-(4-{4-[3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperidin-1-il}fenoximetil)-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto S");
5-(2-metil-6-nitro-2,3-diidrolmidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)-2-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperidin-1-il]piridina (aqui em seguida "composto T");
2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(5-trifluorometilbenzofuran-2-ilmetil)piperidin-1-il]feno-ximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto U");
6-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)-2-[4-(4-trifluorometoxibenzil)piperidin-1 -il]quinolina (aqui em seguida "composto V"); e
6-nitro-2-{4-[4-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)piperazin-1-il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto W").
Em uma presente invenção, pelo menos um membro é de prefe-rência usado selecionado do grupo que consiste nos compostos de oxazolacima mencionados, seus isômeros oticamente ativos, e seus sais farmaco-Iogicamente aceitáveis.
Isômeros oticamente ativos do compostos de oxazol incluemaqueles nas configurações R e S.
Exemplos de sais farmacologicamente aceitáveis incluem clori-dratos, citratos, succinatos, fumaratos, e similares.
Um composto de oxazol preferido é pelo menos um membro se-lecionado do grupo que consiste em composto A, composto H, composto N,e composto Q, bem como isômeros oticamente ativos e seus sais farmaco-logicamente aceitáveis.
O composto de celulose usado na presente composição farma-cêutica é pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste emftalato de hidroxipropil metilcelulose e succinato de acetato de hidroxpropilmetilcelulose. A adição de tal composto de celulose permite a solubilidadeem água do composto de oxazol a ser remarcadamente aperfeiçoado.
Ftalato de hidroxipropil metilcelulose é um polímero que resultade semi-esterificação de ácido ftálico com hidroxipropil celulose. Ftalato dehidroxipropil metilcelulose é um composto conhecido, e, por exemplo, estádisponível da Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. sob as marcas registradas HP-55, HP-55S e HP-50. Qualquer um desses produtos comerciais podem serusados na presente invenção. Ftalato de hidroxipropil metilcelulose estásubstituído nos grupos hidroxila com de 18 a 24% de grupos metóxi; de 5 a10% de grupos hidroxipropóxi; e de 21 a 35% de grupos carboxibenzoíla.
Succinato de acetato de hidroxpropil metilcelulose é um polímeroque resulta da esterificação de ácido acético e ácido succínico com hidroxi-propil celulose. Succinato de acetato de hidroxpropil metilcelulose é umcomposto conhecido, e, por exemplo, está disponível da Shin-Etsu ChemicalCo., Ltd. sob as marcas registradas AS-L, AS-M1 e AS-H. Quaisquer um dosprodutos comerciais podem ser usados na presente invenção. Succinato deacetato de hidroxpropil metilcelulose está substituído nos grupos hidroxilacom de 20 a 26% de grupos metóxi; de 5 a 10% de grupos hidroxipropila; de5 a 14% de grupos acetila; e de 4 a 18% de grupos succinoíla.
Entre os compostos de celulose acima mencionados, aquelesque são solúveis em soluções de tampão Mcllvaine de pH 5 a 5,5 são prefe-ríveis. Tais compostos de celulose incluem os produtos HP-55, HP-55S, HP-50, e AS-L.
Entre tais compostos de celulose, aqueles que são solúveis emsoluções de tampão Mcllvaine de pH 5 são especialmente preferíveis. Taiscompostos de celulose incluem o produto HP-50.
A fim de alcançar os excelentes efeitos da presente invenção, aproporção do ingrediente (II) para ingrediente (I) na presente composiçãofarmacêutica é tal que o ingrediente (II) é tipicamente usado em uma quanti-dade de cerca de 0,5 parte em peso ou mais, de preferência cerca de 1 par-te em peso ou mais, e mais de preferência cerca de 1,5 partes em peso oumais, por parte em peso do ingrediente (I). Em consideração das formas dedosagem das presentes composições farmacêuticas, ingrediente (II) é tipi-camente usado em uma quantidade de cerca de 15 partes em peso ou me-nos, de preferência cerca de 10 partes em peso ou menos, mais de prefe-rência cerca de 5 partes em peso ou menos, e ainda mais de preferênciacerca de 3 partes em peso ou menos, por parte em peso do ingrediente (I).
A composição farmacêutica pode ulteriormente incluir vitamina E.
Exemplos de formas de vitamina E incluem formas naturais esintéticas de vitamina E, tais como d-alfa-tocoferol, d-δ- tocoferol, acetato ded-alfa-tocoferol, succinato de d-alfa-tocoferol, dl-alfa-tocoferol, acetato de dl-alfa-tocoferol, succinato de dl-alfa-tocoferol, succinato de cálcio de dl-alfa-tocoferol, nicotinato de dl-alfa-tocoferol, e similares. Formas preferíveis devitamina E são dl-alfa-tocoferol, acetato de dl-alfa-tocoferol, succinato de dl-alfa-tocoferol, e dl-alfa- tocoferol nicotinato; e dl-alfa-tocoferol é especialmen-te preferível.
A presente composição farmacêutica de preferência inclui vita-mina Ε. A adição de vitamina E permite a estabilidade da composição far-macêutica a ser remarcadamente aperfeiçoada. Quando os compostos comefeitos antioxidantes similares a vitamina E são usados ao invés de vitaminaE, tais como dibutilidroxitolueno, butilidroxianisol, Iecitina de soja, palmitatode ascorbila, cloridrato de cisteína, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido eri-tórbico, nitrito de sódio, sulfito de sódio, tioglicolato de sódio, tiomalato desódio, e similares, a estabilidade da composição farmacêutica não pode serremarcadamente aperfeiçoada, que é um fato revelados pelos presentesinventores.
A adição de tal vitamina E, particularmente dl-alfa-tocoferol, re-marcadamente aumenta a estabilidade da composição farmacêutica semadversamente afetar a solubilidade em água do composto de oxazol.
A quantidade de vitamina E adicionada à composição farmacêu-tica é usualmente de cerca de 0,001 a cerca de 1 parte em peso, de prefe-rência de cerca de 0,01 a cerca de 0,8 parte em peso, e mais de preferênciade cerca de 0,03 a cerca de 0,5 parte em peso, por parte em peso do ingre-diente (I).
A composição farmacêutica da presente invenção pode ulterior-mente compreender uma variedade de ingredientes auxiliares adequados,tais como polímero solúveis em água independente de pH, plastificantes esimilares.
Exemplos de polímero solúveis em água independente de pHincluem hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, polivinilpirrolidona,polietileno glicol, ciclodextrinas, e similares.
Exemplos de plastificantes incluem citrato de trietila, glicerol,ésteres de ácido graxo de glicerol, triglicerídeos de cadeia média, triacetina,óleo de rícino, propileno glicol, polissorbatos, e similares.
A composição farmacêutica da presente invenção pode ser pro-duzida para a forma de uma preparação farmacêutica típica por um métodoconhecido, usando-se veículos tais como excipientes, desintegrantes, agluti-nantes, fluidificantes, lubrificantes, agentes de revestimento, agentes de co-loração, agentes de suspensão, agentes adoçantes, e tensoativos, quandonecessários. Formas de preparação farmacêutica incluem, por exemplo, pós,comprimidos, pílulas, cápsulas, e similares.
Exemplos de excipientes incluem lactose, Iactose anidra, açúcarrefinado, açúcar branco, D-manitol, D-sorbitol, xilitol, eritritol, dextrina, celu-lose cristalina, celulose microcristalina, amido de milho, amido de batata,hidrogenofosfato de cálcio anidro, e similares.
Exemplos de desintegrantes incluem amido de carboximetila desódio, carmelose, carmelose cálcica, carmelose sódica, croscarmelose sódi-ca, crospovidona, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, amido parcial-mente pré-gelatinizado, e similares.
Exemplos de aglutinantes incluem hidroxipropil celulose, hidroxi-propil metilcelulose, polivinil pirrolidona, amido pré-gelatinizado, xaropes,xarope de amido, e similares.
Exemplos de fluidificantes incluem ácido silícico anidro leve, sili-catos de alumínio sintético, dióxido de silício hidratado, estearato de cálcio,aluminato de metassilicato de magnésio, talco, e similares.
Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, estea-rato de cálcio, silicato de magnésio, óxido de magnésio, talco, óleo hidroge-nado, ésteres de ácido graxo de sacarose, fumarato de estarila de sódio, esimilares.
Exemplos de agentes de revestimento incluem hidroxipropil me-tilcelulose, álcool polivinílico, polissorbatos, macrogol, talco, e similares.
Exemplos de agentes de coloração incluem óxido férrico amare-lo, óxido de ferro marron, óxido de ferro vermelho, óxido de titânio, Azul degrau alimentício N9 1, Vermelho de grau alimentício N9 2, Vermelho de graualimentício N9 3, Amarelo de grau alimentício N9 4, e similares.
Exemplos de agentes de suspensão incluem polissorbatos, poli-etileno glicol, goma arábica, glicerol, gelatina, e similares.Exemplos de agentes adoçantes incluem aspartame, sacarina,sacarina sódica, xarope de amido, frutose, e similares.
Exemplos de tensoativos incluem sulfato de Iaurila de sódio, po-lissorbatos, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, e similares.
Cápsulas podem ser preparadas de acordo com um processoconhecido por misturação de ingredientes (I), (II) e similares com qualquerum dos veículos acima mencionados, e carregamento de tal mistura paradentro de cápsulas duras produzidas a partir de gelatina, hidroxipropil metil-celulose, álcool polivinílico, e similares, ou para dentro de cápsulas moles àbase de gelatina.
Efeitos da Invenção
A presente invenção permite a solubilidade em água de umcomposto de oxazol a ser substancialmente aperfeiçoada por adição de fta-lato de hidroxipropil metilcelulose e/ou succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose ao composto de oxazol. Assim, a composição farmacêutica éprovida em que a solubilidade em água de um composto de oxazol é aper-feiçoado. A estabilidade de tal composição farmacêutica pode ser remarca-damente aperfeiçoada por adição ulterior de vitamina E ao composto de o-xazol e composto(s) de celulose acima mencionado(s).
Breve Descrição dos Desenhos
Figura 1 é um gráfico que mostra a relação entre tempo e a ab-sorbância de soluções contendo a composição farmacêutica obtida no E-xemplo 1 ou 2, ou Exemplo comparativo 1, 2 ou 3.
Figura 2 é um gráfico que mostra a relação entre tempo e a ab-sorbância de soluções contendo a composição farmacêutica obtida no E-xemplo 5 ou o Exemplo comparativo 4 ou 5.0Melhor Modo para a Realização da Invenção
A presente invenção se tornará evidente por referência aos se-gintes Exemplos.
Exemplo de Formulação 1
Composto A 50 mg
Ftalato de hidroxipropil metilcelulose(HP-50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 150 mg
Lactose
(SuperTab HP-01, fabricado por Lactose Company de NZ) 100 mg
Celulose cristalina
(CEOLUS PH 301, fabricado por Asahi Kasei Corporation) 100 mg
Amido de carboximetila de sódio
(primogel, fabricado por DMV) 40 mg
Carmelose cálcica
(E. C. G. -505, fabricado por Gotoku Chemical Company Ltd.) 40 mg
Ácido silícico anidro leve
(Adsolider 101, fabricado por Freund Corporation) 6 mg
Estearato de magnésio
(fabricado por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 6 mg
Comprimidos foram formulados que contêm o teor acima men-cionado de ingredientes por comprimido
Exemplo de Formulação 2
Composto A 50 mg
Ftalato de hidroxipropil metilcelulose
(HP-50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 150 mg
Ácido silícico anidro leve
(Adsolider 101, fabricado por Freund Corporation) 20 mg
Cápsulas foram formuladas que contêm o teor acima menciona-do dos ingredientes por cápsula.
Exemplo 1
1 g do composto A (configuração R) e 3 g de ftalato de hidroxi-propil metilcelulose (HP-50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) fo-ram dissolvidos em 100 ml de uma mistura de cloreto de metileno/etanol(cloreto de metileno:etanol = 8:2 em peso). A mistura foi então seca por a-tomização com um secador de atomização (GS-310, fabricado por YamatoScientific Co., Ltd.). O produto seco por atomização resultante foi ulterior-mente seco a 60°C por mais de 12 horas usando-se um secador a vácuo(LCV-323, fabricado por Tabai Espec Corp.), de modo a fornecer uma com-posição farmacêutica da presente invenção em forma de póExemplo 2
Uma composição farmacêutica da presente invenção em formade pó foi formulada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de succinatode acetato de hidaoxipropil metilcelulose (AS-L, fabricado por Shin-EtsuChemical Co., Ltd.) ao invés de ftalato de hidroxipropil metilcelulose.
Exemplo Comparativo 1
1 g do composto A (configuração R) foi moído usando-se ummoinho de jato (Α-O, SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD), de modo a dar umacomposição farmacêutica para a comparação.
Exemplo Comparativo 2
Uma composição farmacêutica em forma de pó foi formuladacomo no Exemplo 1, exceto quanto ao uso hidroxipropil celulose (HPC-SL,Nippon Soda Co., LTD.) ao invés de ftalato de hidroxipropil metilcelulose.
Exemplo Comparativo 3
Uma composição farmacêutica em forma de pó foi formuladacomo no Exemplo 1, exceto quanto ao uso hidroxipropil celulose (TC-5E,Nippon Soda Co., LTD.) ao invés de ftalato de hidroxipropil metilcelulose.
Exemplo de Teste 1
As solubilidades das composições farmacêuticasobtidas nos Exemplos 1 e 2 e Exemplos comparativos 1 a 3 foram examina-das como se segue.
Em primeiro lugar, 100 ml de uma solução de 0,3% em peso desulfato de Iaurila de sódio aquosa foram despejados para dentro de umaproveta de 100 ml, e foram agitadas com um agitador magnético (número deciclos: 500 rpm). Separadamente, uma de cada uma das composições far-macêuticas acima mencionadas foi pesada para conter 5 mg do composto A,e foi colocada em um almofariz de ágata, depois do qual uns poucos ml dasolução de teste na proveta foram adicionados à composição farmacêutica.Depois da dispersão por cerca de 1 minuto, a mistura foi despejada paradentro da proveta. Depois de 5, 10 e 20 minutos a partir do despejamento dadispersão na proveta, 6 ml da solução na proveta foram tirados amostras eforam filtrados atavés de um filtro de membrana com um diâmetro de porode 0,5 μm ou menos. Os 2 ml iniciais de cada filtrado foram removidos, e os4 ml subseqüentes foram usados como uma solução de amostra.
A absorbância de cada solução de amostra a um comprimentode onda de 335 nm foi medida por espectroscopia de absorbância visível deUV usando-se uma célula longa de 10 mm.
Os resultados são mostrados na Figura 1.
A Figura 1 mostra que as solubilidades em água das composi-ções farmacêuticas obtidas nos Exemplos 1 e 2 são remarcamente aperfei-çoadas.
Exemplo 3
Uma composição farmacêutica da presente invenção em formade pó foi formulada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 2 g deftalato de hidroxipropil metilcelulose ao invés de 3 g de ftalato de hidroxipro-pil metilcelulose.
Exemplo 4
Uma composição farmacêutica da presente invenção em formade pó foi formulada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 1,5 g deftalato de hidroxipropil metilcelulose ao invés de 3 g de ftalato de hidroxipro-pil metilcelulose.
As solubilidades em água das composições farmacêuticas obti-das nos Exemplos 3 e 4 foram também examinadas como no Exemplo deteste 1. Como um resultado, as solubilidades em água dessas composiçõesfarmacêuticas demonstraram estar no mesmo nível que aquela da composi-ção farmacêutica no Exemplo 1. Os resultados revelam que o efeito da pre-sente invenção é obtenível em todos os casos em que a quantidade de ftala-to de hidroxipropil metilcelulose variou na faixa de 1,5 a 3 g por g do com-posto A.
Exemplo 5
1 g do composto Q (configuração R) e 3 g de ftalato de hidroxi-propil metilcelulose (HP-50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) fo-ram dissolvidos em 100 ml de uma mistura de cloreto de metileno/etanol(cloreto de metileno:etanol = 8:2 em peso). A mistura foi então seca por a-tomização com um secador de atomização (GS-310, fabricado por YamatoScientific Co., Ltd.). O produto seco por atomização resultante foi ulterior-mente seco a 60°C por mais do que 12 horas usando-se um secador a vá-cuo (LCV-323, fabricado por Tabai Espec Corp.), de modo a fornecer umacomposição farmacêutica da presente invenção em forma de pó
Exemplo Comparativo 4
1 g do composto Q (configuração R) foi moído com um moinhode jato (Α-O, fabricado por SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD), de modo adar uma composição farmacêutica para a comparação.
Exemplo Comparativo 5
Uma composição farmacêutica em forma de pó foi preparadacomo no Exemplo 5, exceto quanto ao uso hidroxipropil celulose (HPC-SL,fabricado pela Nippon Soda Co., Ltd.) ao invés de ftalato de hidroxipropil me-tilcelulose.
Exemplo de Teste 2
As solubilidades das composições farmacêuticas obtidas nosExemplo 5, Exemplo comparativo 4, e Exemplo comparativo 5 foram exami-nadas como no Exemplo de teste 1.
Os resultados são mostrados na Figura 2.
A Figura 2 mostra que a solubilidade em água da composiçãofarmacêutica do Exemplo 5 é remascadamente aperfeiçoada.
Exemplo 6
2 g do composto A (configuração R), 3 g de ftalato de hidroxi-propil metilcelulose (HP-50, fabricado pela Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), e0,08 g de dl-alfa-tocoferol (agente antioxidante, fabricado pela Wako PureChemical Industries, Ltd.) foram dissolvidos em 100 ml de uma mistura decloreto de metileno/etanol (cloreto de metileno:etanol = 8:2 em peso). A mis-tura foi então seca por atomização com um secador de atomização (GS-310, fabricado pela Yamato Scientific Co., Ltd.). O produto seco por atomi-zação resultante foi ulteriormente seco a 60°C por mais de 12 horas com umsecador a vácuo (LCV-323, fabricado pela Tabai Espec Corp.), de modo afornecer uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó.
Exemplo 7
Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foipreparada como no Exemplo 6, exceto quanto ao uso de 0,04 g de dibutili-droxitolueno (agente antioxidante) ao invés de dl-alfa-tocoferol.
Exemplo 8
Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foipreparada como no Exemplo 6, exceto quanto ao uso de 0,004 g de butili-droxianisol (agente antioxidante) ao invés de dl-alfa-tocoferol.
Exemplo 9
Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foipreparada como no Exemplo 6, exceto quanto ao não uso de um agente oxidante.
Exemplo de Teste 3
Depois de manter as composições farmacêuticas obtidas nosExemplos de 6 a 9 a 40°C por uma semana, a pureza do composto A conti-da em cada composição foi examinada. A pureza do composto A foi deter-minada por por cento de área.
Os resultados são mostrados na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1
<table>table see original document page 20</column></row><table>
Tabela 1 mostra que a estabilidade do composto A é significati-vamente aperfeiçoada pela adição de dl-alfa-tocoferol.
Exemplo 10
Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foipreparada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 1 g do composto B(configuração R) ao invés do composto A (configuração R).Exemplo 11
Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foipreparada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 1 g do composto C(configuração R) ao invés do composto A (configuração R).
Exemplo 12
Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foipreparada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 1 g do composto D(configuração R) ao invés do composto A (configuração R).
Exemplo 13
Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foipreparada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 1 g do composto G(configuração R) ao invés do composto A (configuração R).
Exemplo 14
Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foipreparada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 1 g do composto H(configuração R) ao invés do composto A (configuração R).
Exemplo 15
Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foipreparada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 1 g do composto N(configuração R) ao invés do composto A (configuração R).
Exemplo 16
Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foipreparada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 1 g do composto T(configuração R) ao invés do composto A (configuração R).
Exemplo 17
Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foipreparada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 1 g do composto U(configuração R) ao invés do composto A (configuração R).
Exemplo 18
Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foipreparada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 1 g do composto V(configuração R) ao invés do composto A (configuração R).Exemplo de Teste 3
As solubilidades das composições farmacêuticas obtidas nosExemplos de 10 a 18 foram examinadas do mesmo modo que oExemplo de Teste 1
Os resultados revelaram que as composições obtidas nos E-xemplos de 10 a 18 todas possuem solubilidade remarcamente aperfeiçoa-das em água.
Claims (15)
1. Composição farmacêutica compreendendo:(I) pelo menos um composto de oxazol selecionado do grupoque consiste em compostos de 2,3-diidro-6-nitroimidazo[2,1-b]oxazol repre-sentados pela fórmula geral (1), seus isômeros opcionalmente ativos, e seussais farmacologicamente aceitáveis: fórmula geral<formula>formula see original document page 23</formula>em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou grupo Ci-6 alquila; η re-presenta um número inteiro de O a 6; e R2 representa qualquer um dos gru-pos da fórmula geral (A) a (F) abaixo:grupos representados pela fórmula geral (A):<formula>formula see original document page 23</formula>em queR3 representa qualquer um dos grupos (1) a (6) mostrados abaixo:(1) grupos fenóxi, opcionalmente substituídos no anel de fenilacom um ou mais membros selecionados do grupo que consiste em átomosde halogênio, grupos Ci-6 alquila halo substituídos ou não substituídos, egrupos Ci-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos;(2) grupos fenil C-i-6 alcóxi, opcionalmente substituídos no anelde fenila com um ou mais membros selecionados do grupo que consiste emátomos de halogênio, grupos C-i-6 alquila halo substituídos ou não substituí-dos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos;(3) grupos -NR4R5, em que R4 representa um grupo Ci-6 alquilae R5 representa um grupo fenila, opcionalmente substituídas no anel de feni-la com um ou mais membros selecionados do grupo que consiste em áto-mos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos,e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos;(4) grupos fenil C-i-6 alquila, opcionalmente substituídos no anelde fenila com um ou mais membros selecionados do grupo que consiste emátomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituí-dos, e grupos Ci-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos;(5) grupos fenóxi Ci-6 alquila, opcionalmente substituídos no anelde fenila com um ou mais membros selecionados do grupo que consiste emátomos de halogênio, grupos Ci-6 alquila halo substituídos ou não substituí-dos, e grupos Ci-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos; e(6) grupos benzofuril C1-6 alquila, opcionalmente substituídos noanel de benzofurano com um ou mais membros selecionados do grupo queconsiste em átomos de halogênio, grupos C1^ alquila halo substituídos ounão substituídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos;grupos representados pela fórmula geral (B):—r/ V—COOCH2CH=CH-R6 (B)em que R6 representa um grupo fenila, opcionalmente substituído no anel defenila com um ou mais membros selecionados do grupo que consiste emátomos de halogênio, grupos Ci-6 alquila halo substituídos ou não substituí-dos, e grupos C1^ alcóxi halo substituídos ou não substituídos;grupos representados pela fórmula geral (C):em que R7 representa um grupo fenil C2-io alquenila, opcionalmente substitu-ído no anel de fenila com um ou mais membros selecionados do grupo queconsiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ounão substituídos, e grupos Ci-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos,ou representa um grupo bifenil C1-6 alquila, opcionalmente substituído em umou ambos os anéis de fenila com um ou mais membros selecionados dogrupo que consiste em átomos de halogênio, grupos Ci-6 alquila halo substi-tuídos ou não substituídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou nãosubstituídos;grupos representados pela fórmula geral (D):<formula>formula see original document page 25</formula> em que R8 representa um grupo fenil Ci-6 alquila, opcionalmente substituídono anel de fenila com um ou mais membros selecionados do grupo que con-siste em átomos de halogênio, grupos Ci-6 alquila halo substituídos ou nãosubstituídos, e grupos Ci-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos;grupos representados pela fórmula geral (E): <formula>formula see original document page 25</formula> em que R8 é o mesmo que acima; e(II) pelo menos um composto de celulose selecionado do grupoque consiste em ftalato de hidroxipropil metilcelulose e succinato de acetatode hidroxipropil metilcelulose.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o composto de oxazol é 2-metil-6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxifenó-xi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o composto de oxazol é 6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometoxibenzi-lóxi)piperidina-1 -il]fenoximetil}-2,3- diidroimidazo[2,1 -b]oxazol.
4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o composto de oxazol é 2-metil.6-nitro-2-(4-{4-[3-(4-trifluorometoxife-nil)-2-propenil]piperazin-1-il}fenoximetil)-2,3-diidroimidazo[2,1-b]oxazol.
5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,em que o composto de oxazol é 2-metil.6-nitro-2-{4-[4-(4-trifluorometilfenoxi-metil)piperidin-1 -il]fenoximetil}-2,3- diidroimidazo[2,1 -b]oxazol.
6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1,ulteriormente compreendendo vitamina E. <formula>formula see original document page 25</formula> em que R8 é o mesmo que acima; egrupos representados pela fórmula geral, (F): <formula>formula see original document page 25</formula>
7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6,em que a vitamina E é dl-alfa-tocoferol.
8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2,ulteriormente compreendendo vitamina E.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8,em que a vitamina E é dl-alfa-tocoferol.
10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3,ulteriormente compreendendo vitamina E.
11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10,em que a vitamina E é dl-alfa-tocoferol.
12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4,ulteriormente compreendendo vitamina E.
13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12,em que a vitamina E é dl-alfa-tocoferol.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 5,ulteriormente compreendendo vitamina E.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14,em que a vitamina E é dl-alfa-tocoferol.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B06T | Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
| B09B | Patent application refused [chapter 9.2 patent gazette] | ||
| B12B | Appeal against refusal [chapter 12.2 patent gazette] | ||
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 19/07/2006, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO. |