BRPI0613883B1 - Composição farmacêutica compreendendo derivados de 2,3-diidro-6- nitroimidazo[2,1-b]oxazol - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO DERIVADOS DE 2,3-DIIDRO-6- NITROIMIDAZO [2,1-B]OXAZOL. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica de acordo com a presente que compreende: (I) pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em compostos de oxazol, seus isômeros opcionalmente ativos, e seus sais, os compostos de oxazol sendo representados pela fórmula geral (1): em que R1 representa a átomo de hidrogênio ou grupo C1-6 alquila; n representa um número inteiro de O a 6; e R2 representa, por exemplo, um grupo da fórmula geral (A) mostrado abaixo: em que R3 representa um grupo fenóxi, opcionalmente substituído no anel de fenila com um ou mais membros selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituidos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituidos; e (II) pelo menos um composto de celulose selecionado do grupo que consiste em ftalato de hidroxipropil metilcelulose e succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose. A presente invenção composição farmacêutica tem uma solubilidade em água do composto de oxazol aperfeiçoada.

Description

Campo Técnico

[0001] A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas.

Antecedentes da Técnica

[0002] Compostos de 2,3-diidro-6-nitroimidazo [2,1-b]oxazol representados pela fórmula geral (1) mostrados abaixo, seus isômeros opticamente ativos, e seus sais farmacologicamente aceitáveis (todos os quais são simplesmente chamados de "compostos de oxazol" abaixo) são conhecidos como exibindo excelentes efeitos bactericidas contra mycobacterium tuberculosis, bacilos da turbeculose resistente a multifármacos e bactérias, e bactérias resistentes atípicas (vide a Publicação de Patente não Examinada Japonesa N° 2004-149527 e o WO 2005-042542): fórmula geral (1): em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou grupo C1-6 alquila; n representa um número inteiro de 0 a 6; e R2 representa qualquer um dos grupos representados pelas fórmulas gerais (A) a (F) abaixo: grupos representados pela fórmula geral (A): em que R3 representa qualquer um dos grupos de (1) a (6) mostrados abaixo: (1) grupos fenóxi, opcionalmente substituídos sobre o anel de fenila com um ou mais membros selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos; (2) grupos fenil C1-6 alcóxi, opcionalmente substituídos sobre o anel de fenila com um ou mais membros selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos; (3) grupos -NR4R5, em que R4 representa um Grupo C1-6 alquila, e R5 representa um grupo fenila, opcionalmente substituído sobre o anel de fenila com um ou mais membros selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos; (4) grupos fenil de C1-6 alquila, opcionalmente substituídos sobre o anel de fenila com um ou mais membros selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos; (5) grupos fenóxi C1-6 alquila, opcionalmente substituídos sobre o anel de fenila com um ou mais membros selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos; e (6) grupos benzofuril C1-6 alquila, opcionalmente substituídos sobre o anel de benzofurano com um ou mais membros selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos C1-6 halo alcóxi-substituídos ou não substituídos; grupos representados pela fórmula geral (B): em que R6 representa um grupo fenila, opcionalmente substituído sobre o anel de fenila com um ou mais membros selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos alcóxi C1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos ou alcóxi C1-6 halo substituídos ou não substituídos; grupos representados pela fórmula geral (C): em que R7 representa um grupo fenil C2-10 alquenila, opcionalmente substituído sobre o anel de fenila com um ou mais membros selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos, ou representa um grupo bifenil C1-6 alquila, opcionalmente substituído sobre um ou ambos os anéis de fenila com um ou mais membros selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos, e C1-6 halo alcóxi-substituídos ou não substituídos; grupos representados pela fórmula geral (D): em que R8 representa um grupo fenil C1-6 alquila, opcionalmente substituído sobre o anel de fenila com um ou mais membros selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos; grupos representados pela fórmula geral (E): em que R8 é o mesmo que acima; e grupos representados pela fórmula geral (F): em que R8 é o mesmo que acima.

[0003] Os compostos de oxazol representados pela fórmula geral (1) acima têm baixas solubilidades em agua, e, portanto, há uma demanda para aperfeiçoamentos em suas solubilidades.

Descrição da Invenção Problema a Ser Resolvido pela Invenção

[0004] Um objetivo da presente invenção é prover uma composição farmacêutica em que a solubilidade em água de um composto de oxazol mostrado acima é aperfeiçoado.

Meios para Resolver o Problema

[0005] Os presentes inventores realizaram pesquisa extensa para superar o problema acima mencionado, e verificaram que as solubilidades em água dos compostos de oxazol podem ser substancialmente aperfeiçoados por adição ao mesmo de um composto de celulose particular, de modo a fornecer composições farmacêuticas desejadas. A presente invenção foi realizada com base nesta constatação.

[0006] A presente invenção provê composições farmacêuticas como mostradas nos Ítens de 1 a 15 abaixo:

Item 1

[0007] A composição farmacêutica compreendendo: (1) pelo menos um composto de oxazol selecionado do grupo que consiste em compostos de 2,3-diidro-6-nitroimidazo [2,1- b]oxazol representados pela fórmula geral (1), seus isômeros opticamente ativos, e seus sais farmacologicamente aceitáveis: fórmula geral (1): em que R1 representa um átomo de hidrogênio ou Grupo C1-6 alquila; n representa um número inteiro de 0 a 6; e R2 representa qualquer um dos grupos das fórmulas gerais de (A) a (F) abaixo: grupos representados pela fórmula geral (A): em que R3 representa qualquer um dos grupos de (1) a (6) mostrados abaixo: (2) grupos fenóxi, opcionalmente substituídos sobre o anel de fenila com um ou mais membros, de preferência de 1 a 3, selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos; (3) grupos fenil C1-6 alcóxi, opcionalmente substituídos sobre o anel de fenila com um ou mais membros, de preferência de 1 a 3, selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos; (4) grupos -NR4R5, em que R4 representa um grupo C1-6 alquila, e R5 representa um grupo fenila, opcionalmente substituído sobre o anel de fenila com um ou mais membros, de preferência de 1 a 3, selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos; (5) grupos fenila de C1-6 alquila, opcionalmente substituídos sobre o anel de fenila com um ou mais membros, de preferência de 1 a 3, selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos; (6) grupos fenóxi C1-6 alquila, opcionalmente substituídos sobre o anel de fenila com um ou mais membros, de preferência de 1 a 3, selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos; e (7) grupos benzofuril C1-6 alquila, opcionalmente substituídos sobre o anel de benzofurano com um ou mais membros, de preferência de 1 a 3, selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos; grupos representados pela fórmula geral (B): em que R6 representa um grupo fenila, opcionalmente substituído sobre o anel de fenila com um ou mais membros, de preferência de 1 a 3, selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos; grupos representados pela fórmula geral (C): em que R7 representa a grupo fenil C2-10 alquenila, opcionalmente substituído sobre o anel de fenila com um ou mais membros, de preferência de 1 a 3, selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos C1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos; ou representa um grupo bifenila C1-6 alquila, opcionalmente substituído sobre um ou ambos os anéis de fenila com um ou mais membros, de preferência de 1 a 3, selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C-16 alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos C-1- 6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos; grupos representados pela fórmula geral (D): em que R8 representa um grupo fenil C1-6 alquila, opcionalmente substituído sobre o anel de fenila com um ou mais membros, de preferência de 1 a 3, selecionados do grupo que consiste em átomos de halogênio, grupos C1-6 alquila halo substituídos ou não substituídos, e grupos C-1-6 alcóxi halo substituídos ou não substituídos; grupos representados pela fórmula geral (E): em que R8 é o mesmo que acima, e grupos representados pela fórmula geral (F): em que R8 é o mesmo que acima, e (II) pelo menos um composto de celulose selecionado do grupo que consiste em ftalato de hidroxipropil metilcelulose e succinato de acetato de hidroxpropil metilcelulose.

Item 2

[0008] Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 1, em que o composto de oxazol é 2-metil-6-nitro-2-{4- [4-(4-trifluorometoxife- nóxi)piperidin-1-il] fenoximetil}-2,3- diidroimidazo [2,1-b]oxazol.

Item 3

[0009] Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 1, em que o composto de oxazol é 6-nitro-2-{4- [4-(4-trifluorometoxibenzilóxi) piperidina-1-il] fenoximetil}-2,3- diidroimidazo [2,1-b]oxazol.

Item 4

[00010] Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 1, em que o composto de oxazol é 2-metil-6-nitro-2-(4-{4- [3-(4- trifluorometoxifenil)-2-propenil]piperazin-1-il}fenoximetil)-2,3- diidroimidazo [2,1-b]oxazol.

Item 5

[00011] Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 1, em que o composto de oxazol é 2-metil-6-nitro-2-{4- [4-(4- trifluorometilfenoximetil)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3- diidroimidazo [2,1- b]oxazol.

Item 6

[00012] Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 1, ulteriormente compreendendo vitamina E.

Item 7

[00013] Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 6, em que a vitamina E é dl-alfa-tocoferol.

Item 8

[00014] Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 2, ulteriormente compreendendo vitamina E.

Item 9

[00015] Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 8, em que a vitamina E é dl-alfa-tocoferol.

Item 10

[00016] Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 3, ulteriormente compreendendo vitamina E.

Item 11

[00017] Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 10, em que a vitamina E é dl-alfa-tocoferol.

Item 12

[00018] Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 4, ulteriormente compreendendo vitamina E.

Item 13

[00019] Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 12, em que a vitamina E é dl-alfa-tocoferol.

Item 14

[00020] Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 5, ulteriormente compreendendo vitamina E.

Item 15

[00021] Uma composição farmacêutica de acordo com o Item 14, em que a vitamina E é dl-alfa-tocoferol.

[00022] O composto de oxazol usado na composição farmacêutica da presente invenção é um composto de 2,3-diidro-6- nitroimidazo [2,1- b]oxazol representado pela fórmula geral (1) mostrada acima.

[00023] Compostos de oxazol representados pela fórmula geral (1) acima incluem os seguintes compostos: 2-metil-6-nitro-2-{4- [4-(4-trifluorometoxifenóxi)piperidin-1-il]fenoximetil}- 2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto A"); 3-(4-trifluorometilfenil)-2-propeniléster de ácido 4-(2-metil-6-nitro-2,3- diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2-ilmetil)piperazina-1-carboxílico (aqui em seguida "composto B") ; 2-(4-{4- [N-(4-chlorofenil)-N-metil-amino]piperidin-1-il}fenoximetil)-2- metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto C"); 2-metil-6-nitro-2-{4- [4-(4-trifluorometoxibenzil)piperidin-1-il]fenoximetil}- 2,3- diidroimidazo [2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto D"); 2-{4- [4-(3,4-diclorobenzil)piperidin-1-il]fenoximetil}-2-metil-6-nitro-2,3- diidroimidazo [2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto E"); 6-nitro-2-{4- [4-(4-trifluorometoxifenóxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3- diidroimidazo [2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto F"); 6-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)-2- [4-(4- trifluorometoxifenóxi)piperazin-1-il]benzotiazol (aqui em seguida "composto G"); 6-nitro-2-{4- [4-(4-trifluorometoxibenzilóxi}piperidina-1-il]fenoximetil}- 2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto H"); 2-metil-6-nitro-2-(4-{4- [2-(4-trifluorometoxifenil)etil]piperidin-1- il}fenoximetil)-2,3- diidroimidazo [2,1-b]oxazol (aqui em seguida,"composto I"); 2-{4- [4-(4-clorofenoximetil)piperidin-1-il]fenoximetil}-2-metil-6-nitro-2,3- diidroimidazo [2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto J"); 6-nitro-2-{4- [4-(4-trifluorometoxifenoximetil)piperidin-1-il] fenoximetil}- 2,3- diidroimidazo [2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto K"); 6-nitro-2-{4- [4-(4-trifluorometoxibenzil)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3- diidroimidazo [2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto L"); 2-metil-6-nitro-2-{4- [4-(4-trifluorometoxibenzilóxi)piperidin-1- il]fenoximetil}-2,3- diidroimidazo [2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto M"); 2-metil-6-nitro-2-(4-{4- [3-(4-trifluorometoxifenil)-2-propenil]piperazin-1- il}fenoximetil)-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto N"); 2-{4- [4-(4-clorofenoximetil)piperidin-1-il]fenoximetil}-6-nitro-2,3- diidroimidazo [2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto O"); 6-nitro-2-{4- [4-(4-trifluorometilfenoximetil) piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3- diidroimidazo [2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto P"); 2-metil-6-nitro-2-{4- [4-(4-trifluorometilfenoximetil) piperidin-1- il]fenoximetil}-2,3- diidroimidazo [2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto Q"); 2-metil-6-nitro-2-{4- [4-(4-trifluorometoxifenoximetil)piperidin-1- il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto R"); 6-nitro-2-(4-{4- [3-(4-trifluorometoxifenil)propil]piperidin-1-il}fenoximetil)- 2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto S"); 5-(2-metil-6-nitro-2,3-diidrolmidazo [2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)-2- [4-(4- trifluorometoxibenzil)piperidin-1-il]piridina (aqui em seguida "composto T"); 2-metil-6-nitro-2-{4- [4-(5-trifluorometilbenzofuran-2-ilmetil)piperidin-1- il]fenoximetil}-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto U"); 6-(2-metil-6-nitro-2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol-2-ilmetóxi)-2- [4-(4- trifluorometoxibenzil)piperidin-1-il]quinolina (aqui em seguida "composto V"); e 6-nitro-2-{4- [4-(4'-trifluorometilbifenil-4-ilmetil)piperazin-1-il]fenoximetil}- 2,3-diidroimidazo [2,1-b]oxazol (aqui em seguida "composto W").

[00024] Em uma presente invenção, pelo menos um membro é de preferência usado selecionado do grupo que consiste nos compostos de oxazol acima mencionados, seus isômeros opticamente ativos, e seus sais farmacologicamente aceitáveis.

[00025] Isômeros opticamente ativos do compostos de oxazol incluem aqueles nas configurações R e S.

[00026] Exemplos de sais farmacologicamente aceitáveis incluem cloridratos, citratos, succinatos, fumaratos, e similares.

[00027] Um composto de oxazol preferido é pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em composto A, composto H, composto N, e composto Q, bem como isômeros opticamente ativos e seus sais farmacologicamente aceitáveis.

[00028] O composto de celulose usado na presente composição farmacêutica é pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste em ftalato de hidroxipropil metilcelulose e succinato de acetato de hidroxpropil metilcelulose. A adição de tal composto de celulose permite a solubilidade em água do composto de oxazol a ser remarcadamente aperfeiçoado.

[00029] Ftalato de hidroxipropil metilcelulose é um polímero que resulta de semi-esterificação de ácido ftálico com hidroxipropil celulose. Ftalato de hidroxipropil metilcelulose é um composto conhecido, e, por exemplo, está disponível da Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. sob as marcas registradas HP-55, HP-55S e HP-50. Qualquer um desses produtos comerciais podem ser usados na presente invenção. Ftalato de hidroxipropil metilcelulose está substituído nos grupos hidroxila com de 18 a 24% de grupos metóxi; de 5 a 10% de grupos hidroxipropóxi; e de 21 a 35% de grupos carboxibenzoíla.

[00030] Succinato de acetato de hidroxpropil metilcelulose é um polímero que resulta da esterificação de ácido acético e ácido succínico com hidroxipropil celulose. Succinato de acetato de hidroxpropil metilcelulose é um composto conhecido, e, por exemplo, está disponível da Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. sob as marcas registradas AS-L, ASM, e AS-H. Quaisquer um dos produtos comerciais podem ser usados na presente invenção. Succinato de acetato de hidroxpropil metilcelulose está substituído nos grupos hidroxila com de 20 a 26% de grupos metóxi; de 5 a 10% de grupos hidroxipropila; de 5 a 14% de grupos acetila; e de 4 a 18% de grupos succinoíla.

[00031] Entre os compostos de celulose acima mencionados, aqueles que são solúveis em soluções de tampão McIlvaine de pH 5 a 5,5 são preferíveis. Tais compostos de celulose incluem os produtos HP-55, HP-55S, HP-50, e AS-L.

[00032] Entre tais compostos de celulose, aqueles que são solúveis em soluções de tampão McIlvaine de pH 5 são especialmente preferíveis. Tais compostos de celulose incluem o produto HP-50.

[00033] A fim de alcançar os excelentes efeitos da presente invenção, a proporção do ingrediente (II) para ingrediente (I) na presente composição farmacêutica é tal que o ingrediente (II) é tipicamente usado em uma quantidade de cerca de 0,5 parte em peso ou mais, de preferência cerca de 1 parte em peso ou mais, e mais de preferência cerca de 1,5 partes em peso ou mais, por parte em peso do ingrediente (I). Em consideração das formas de dosagem das presentes composições farmacêuticas, ingrediente (II) é tipicamente usado em uma quantidade de cerca de 15 partes em peso ou menos, de preferência cerca de 10 partes em peso ou menos, mais de preferência cerca de 5 partes em peso ou menos, e ainda mais de preferência cerca de 3 partes em peso ou menos, por parte em peso do ingrediente (I).

[00034] A composição farmacêutica pode ulteriormente incluir vitamina E.

[00035] Exemplos de formas de vitamina E incluem formas naturais e sintéticas de vitamina E, tais como d-alfa-tocoferol, d-d- tocoferol, acetato de d-alfa-tocoferol, succinato de d-alfa-tocoferol, dl-alfa- tocoferol, acetato de dl-alfa-tocoferol, succinato de dl-alfa-tocoferol, succinato de cálcio de dl-alfa-tocoferol, nicotinato de dl-alfa-tocoferol, e similares. Formas preferíveis de vitamina E são dl-alfa-tocoferol, acetato de dl-alfa-tocoferol, succinato de dl-alfa-tocoferol, e dl-alfa- tocoferol nicotinato; e dl-alfa-tocoferol é especialmente preferível.

[00036] A presente composição farmacêutica de preferência inclui vitamina E. A adição de vitamina E permite a estabilidade da composição farmacêutica a ser remarcadamente aperfeiçoada. Quando os compostos com efeitos antioxidantes similares a vitamina E são usados ao invés de vitamina E, tais como dibutilidroxitolueno, butilidroxianisol, lecitina de soja, palmitato de ascorbila, cloridrato de cisteína, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido eritórbico, nitrito de sódio, sulfito de sódio, tioglicolato de sódio, tiomalato de sódio, e similares, a estabilidade da composição farmacêutica não pode ser remarcadamente aperfeiçoada, que é um fato revelados pelos presentes inventores.

[00037] A adição de tal vitamina E, particularmente dl-alfa-tocoferol, remarcadamente aumenta a estabilidade da composição farmacêutica sem adversamente afetar a solubilidade em água do composto de oxazol.

[00038] A quantidade de vitamina E adicionada à composição farmacêutica é usualmente de cerca de 0,001 a cerca de 1 parte em peso, de preferência de cerca de 0,01 a cerca de 0,8 parte em peso, e mais de preferência de cerca de 0,03 a cerca de 0,5 parte em peso, por parte em peso do ingrediente (I).

[00039] A composição farmacêutica da presente invenção pode ulteriormente compreender uma variedade de ingredientes auxiliares adequados, tais como polímero solúveis em água independente de pH, plastificantes e similares.

[00040] Exemplos de polímero solúveis em água independente de pH incluem hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, polivinilpirrolidona, polietileno glicol, ciclodextrinas, e similares.

[00041] Exemplos de plastificantes incluem citrato de trietila, glicerol, ésteres de ácido graxo de glicerol, triglicerídeos de cadeia média, triacetina, óleo de rícino, propileno glicol, polissorbatos, e similares.

[00042] A composição farmacêutica da presente invenção pode ser produzida para a forma de uma preparação farmacêutica típica por um método conhecido, usando-se veículos tais como excipientes, desintegrantes, aglutinantes, fluidificantes, lubrificantes, agentes de revestimento, agentes de coloração, agentes de suspensão, agentes adoçantes, e tensoativos, quando necessários. Formas de preparação farmacêutica incluem, por exemplo, pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, e similares.

[00043] Exemplos de excipientes incluem lactose, lactose anidra, açúcar refinado, açúcar branco, D-manitol, D-sorbitol, xilitol, eritritol, dextrina, celulose cristalina, celulose microcristalina, amido de milho, amido de batata, hidrogenofosfato de cálcio anidro, e similares.

[00044] Exemplos de desintegrantes incluem amido de carboximetila de sódio, carmelose, carmelose cálcica, carmelose sódica, croscarme- lose sódica, crospovidona, hidroxipropilcelulose de baixa substituição, amido parcialmente pré-gelatinizado, e similares.

[00045] Exemplos de aglutinantes incluem hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, polivinil pirrolidona, amido pré-gelatinizado, xaropes, xarope de amido, e similares.

[00046] Exemplos de fluidificantes incluem ácido silícico anidro leve, silicatos de alumínio sintético, dióxido de silício hidratado, estearato de cálcio, aluminato de metassilicato de magnésio, talco, e similares.

[00047] Exemplos de lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, silicato de magnésio, óxido de magnésio, talco, óleo hidrogenado, ésteres de ácido graxo de sacarose, fumarato de estarila de sódio, e similares.

[00048] Exemplos de agentes de revestimento incluem hidroxipropil metilcelulose, álcool polivinílico, polissorbatos, macrogol, talco, e similares.

[00049] Exemplos de agentes de coloração incluem óxido férrico amarelo, óxido de ferro marron, óxido de ferro vermelho, óxido de titânio, Azul de grau alimentício N° 1, Vermelho de grau alimentício N° 2, Vermelho de grau alimentício N° 3, Amarelo de grau alimentício N° 4, e similares.

[00050] Exemplos de agentes de suspensão incluem polissorbatos, polietileno glicol, goma arábica, glicerol, gelatina, e similares.

[00051] Exemplos de agentes adoçantes incluem aspartame, sacarina, sacarina sódica, xarope de amido, frutose, e similares.

[00052] Exemplos de tensoativos incluem sulfato de laurila de sódio, polissorbatos, óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, e similares.

[00053] Cápsulas podem ser preparadas de acordo com um processo conhecido por misturação de ingredientes (I), (II) e similares com qualquer um dos veículos acima mencionados, e carregamento de tal mistura para dentro de cápsulas duras produzidas a partir de gelatina, hidroxipropil metilcelulose, álcool polivinílico, e similares, ou para dentro de cápsulas moles à base de gelatina.

Efeitos da Invenção

[00054] A presente invenção permite a solubilidade em água de um composto de oxazol a ser substancialmente aperfeiçoada por adição de ftalato de hidroxipropil metilcelulose e/ou succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose ao composto de oxazol. Assim, a composição farmacêutica é provida em que a solubilidade em água de um composto de oxazol é aperfeiçoado. A estabilidade de tal composição farmacêutica pode ser remarcadamente aperfeiçoada por adição ulterior de vitamina E ao composto de oxazol e composto(s) de celulose acima mencionado(s).

Breve Descrição dos Desenhos

[00055] Figura 1 é um gráfico que mostra a relação entre tempo e a absorbância de soluções contendo a composição farmacêutica obtida no Exemplo 1 ou 2, ou Exemplo comparativo 1, 2 ou 3.

[00056] Figura 2 é um gráfico que mostra a relação entre tempo e a absorbância de soluções contendo a composição farmacêutica obtida no Exemplo 5 ou o Exemplo comparativo 4 ou 5.0

Melhor Modo para a Realização da Invenção

[00057] A presente invenção se tornará evidente por referência aos segintes Exemplos. Exemplo de Formulação 1 Composto A Ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HP-50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) Lactose (SuperTab HP-01, fabricado por Lactose Company de NZ) 100 mg Celulose cristalina (CEOLUS PH 301, fabricado por Asahi Kasei Corporation) 100 mg Amido de carboximetila de sódio (primogel, fabricado por DMV) 40 mg Carmelose cálcica (E. C. G. -505, fabricado por Gotoku Chemical Company Ltd.) 40 mg Ácido silícico anidro leve (Adsolider 101, fabricado por Freund Corporation) 6 mg Estearato de magnésio (fabricado por Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.) 6 mg

[00058] Comprimidos foram formulados que contêm o teor acima mencionado de ingredientes por comprimido Exemplo de Formulação 2 Composto A 50 mg Ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HP-50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 150 mg Ácido silícico anidro leve (Adsolider 101, fabricado por Freund Corporation) 20 mg

[00059] Cápsulas foram formuladas que contêm o teor acima mencionado dos ingredientes por cápsula.

Exemplo 1

[00060] 1 g do composto A (configuração R) e 3 g de ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HP-50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) foram dissolvidos em 100 ml de uma mistura de cloreto de metileno/etanol (cloreto de metileno:etanol = 8:2 em peso). A mistura foi então seca por atomização com um secador de atomização (GS-310, fabricado por Yamato Scientific Co., Ltd.). O produto seco por atomização resultante foi ulteriormente seco a 60°C por mais de 12 horas usando-se um secador a vácuo (LCV-323, fabricado por Tabai Espec Corp.), de modo a fornecer uma composição farmacêutica da presente invenção em forma de pó

Exemplo 2

[00061] Uma composição farmacêutica da presente invenção em forma de pó foi formulada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de succinato de acetato de hidaoxipropil metilcelulose (AS-L, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) ao invés de ftalato de hidroxipropil metilcelulose.

Exemplo Comparativo 1

[00062] 1 g do composto A (configuração R) foi moído usando-se um moinho de jato (A-O, SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD), de modo a dar uma composição farmacêutica para a comparação.

Exemplo Comparativo 2

[00063] Uma composição farmacêutica em forma de pó foi formulada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso hidroxipropil celulose (HPC- SL, Nippon Soda Co., LTD.) ao invés de ftalato de hidroxipropil metilcelulose.

Exemplo Comparativo 3

[00064] Uma composição farmacêutica em forma de pó foi formulada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso hidroxipropil celulose (TC-5E, Nippon Soda Co., LTD.) ao invés de ftalato de hidroxipropil metilcelulose.

Exemplo de Teste 1

[00065] As solubilidades das composições farmacêuticas obtidas nos Exemplos 1 e 2 e Exemplos comparativos 1 a 3 foram examinadas como se segue.

[00066] Em primeiro lugar, 100 ml de uma solução de 0,3% em peso de sulfato de laurila de sódio aquosa foram despejados para dentro de uma proveta de 100 ml, e foram agitadas com um agitador magnético (número de ciclos: 500 rpm). Separadamente, uma de cada uma das composições farmacêuticas acima mencionadas foi pesada para conter 5 mg do composto A, e foi colocada em um almofariz de ágata, depois do qual uns poucos ml da solução de teste na proveta foram adicionados à composição farmacêutica. Depois da dispersão por cerca de 1 minuto, a mistura foi despejada para dentro da proveta. Depois de 5, 10 e 20 minutos a partir do despejamento da dispersão na proveta, 6 ml da solução na proveta foram tirados amostras e foram filtrados atavés de um filtro de membrana com um diâmetro de poro de 0,5 µm ou menos. Os 2 ml iniciais de cada filtrado foram removidos, e os 4 ml subseqüentes foram usados como uma solução de amostra.

[00067] A absorbância de cada solução de amostra a um comprimento de onda de 335 nm foi medida por espectroscopia de absorbância visível de UV usando-se uma célula longa de 10 mm.

[00068] Os resultados são mostrados na Figura 1.

[00069] A Figura 1 mostra que as solubilidades em água das composições farmacêuticas obtidas nos Exemplos 1 e 2 são remarcamente aperfeiçoadas.

Exemplo 3

[00070] Uma composição farmacêutica da presente invenção em forma de pó foi formulada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 2 g de ftalato de hidroxipropil metilcelulose ao invés de 3 g de ftalato de hidroxipropil metilcelulose.

Exemplo 4

[00071] Uma composição farmacêutica da presente invenção em forma de pó foi formulada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 1,5 g de ftalato de hidroxipropil metilcelulose ao invés de 3 g de ftalato de hidroxipropil metilcelulose.

[00072] As solubilidades em água das composições farmacêuticas obtidas nos Exemplos 3 e 4 foram também examinadas como no Exemplo de teste 1. Como um resultado, as solubilidades em água dessas composições farmacêuticas demonstraram estar no mesmo nível que aquela da composição farmacêutica no Exemplo 1. Os resultados revelam que o efeito da presente invenção é obtenível em todos os casos em que a quantidade de ftalato de hidroxipropil metilcelulose variou na faixa de 1,5 a 3 g por g do composto A.

Exemplo 5

[00073] 1 g do composto Q (configuração R) e 3 g de ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HP-50, fabricado por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) foram dissolvidos em 100 ml de uma mistura de cloreto de metileno/etanol (cloreto de metileno:etanol = 8:2 em peso). A mistura foi então seca por atomização com um secador de atomização (GS-310, fabricado por Yamato Scientific Co., Ltd.). O produto seco por atomização resultante foi ulteriormente seco a 60°C por mais do que 12 horas usando-se um secador a vácuo (LCV-323, fabricado por Tabai Espec Corp.), de modo a fornecer uma composição farmacêutica da presente invenção em forma de pó

Exemplo Comparativo 4

[00074] 1 g do composto Q (configuração R) foi moído com um moinho de jato (A-O, fabricado por SEISHIN ENTERPRISE CO., LTD), de modo a dar uma composição farmacêutica para a comparação.

Exemplo Comparativo 5

[00075] Uma composição farmacêutica em forma de pó foi preparada como no Exemplo 5, exceto quanto ao uso hidroxipropil celulose (HPC- SL, fabricado pela Nippon Soda Co., Ltd.) ao invés de ftalato de hidroxipropil metilcelulose.

Exemplo de Teste 2

[00076] As solubilidades das composições farmacêuticas obtidas nos Exemplo 5, Exemplo comparativo 4, e Exemplo comparativo 5 foram examinadas como no Exemplo de teste 1.

[00077] Os resultados são mostrados na Figura 2.

[00078] A Figura 2 mostra que a solubilidade em água da composição farmacêutica do Exemplo 5 é remascadamente aperfeiçoada.

Exemplo 6

[00079] 2 g do composto A (configuração R), 3 g de ftalato de hidroxipropil metilcelulose (HP-50, fabricado pela Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), e 0,08 g de dl-alfa-tocoferol (agente antioxidante, fabricado pela Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) foram dissolvidos em 100 ml de uma mistura de cloreto de metileno/etanol (cloreto de metileno:etanol = 8:2 em peso). A mistura foi então seca por atomização com um secador de atomização (GS- 310, fabricado pela Yamato Scientific Co., Ltd.). O produto seco por atomização resultante foi ulteriormente seco a 60°C por mais de 12 horas com um secador a vácuo (LCV-323, fabricado pela Tabai Espec Corp.), de modo a fornecer uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó.

Exemplo 7

[00080] Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foi preparada como no Exemplo 6, exceto quanto ao uso de 0,04 g de dibutilidroxitolueno (agente antioxidante) ao invés de dl-alfa-tocoferol.

Exemplo 8

[00081] Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foi preparada como no Exemplo 6, exceto quanto ao uso de 0,004 g de butilidroxianisol (agente antioxidante) ao invés de dl-alfa-tocoferol.

Exemplo 9

[00082] Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foi preparada como no Exemplo 6, exceto quanto ao não uso de um agente oxidante.

Exemplo de Teste 3

[00083] Depois de manter as composições farmacêuticas obtidas nos Exemplos de 6 a 9 a 40°C por uma semana, a pureza do composto A contida em cada composição foi examinada. A pureza do composto A foi determinada por por cento de área.

[00084] Os resultados são mostrados na Tabela 1 abaixo. Tabela 1

[00085] ¨Tabela 1 mostra que a estabilidade do composto A é significativamente aperfeiçoada pela adição de dl-alfa-tocoferol.

Exemplo 10

[00086] Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foi preparada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 1 g do composto B (configuração R) ao invés do composto A (configuração R).

Exemplo 11

[00087] Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foi preparada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 1 g do composto C (configuração R) ao invés do composto A (configuração R).

Exemplo 12

[00088] Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foi preparada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 1 g do composto D (configuração R) ao invés do composto A (configuração R).

Exemplo 13

[00089] Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foi preparada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 1 g do composto G (configuração R) ao invés do composto A (configuração R).

Exemplo 14

[00090] Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foi preparada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 1 g do composto H (configuração R) ao invés do composto A (configuração R).

Exemplo 15

[00091] Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foi preparada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 1 g do composto N (configuração R) ao invés do composto A (configuração R).

Exemplo 16

[00092] Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foi preparada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 1 g do composto T (configuração R) ao invés do composto A (configuração R).

Exemplo 17

[00093] Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foi preparada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 1 g do composto U (configuração R) ao invés do composto A (configuração R).

Exemplo 18

[00094] Uma composição farmacêutica da invenção em forma de pó foi preparada como no Exemplo 1, exceto quanto ao uso de 1 g do composto V (configuração R) ao invés do composto A (configuração R).

Exemplo de Teste 3

[00095] As solubilidades das composições farmacêuticas obtidas nos Exemplos de 10 a 18 foram examinadas do mesmo modo que o Exemplo de Teste 1

[00096] Os resultados revelaram que as composições obtidas nos Exemplos de 10 a 18 todas possuem solubilidade remarcamente aperfeiçoadas em água.

Claims (5)

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (I) pelo menos um composto de oxazol selecionado do grupo consistindo em (R)-2-metil-6-nitro-2-{4- [4-(4- trifluorometoxifenoxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo [2,1- b]oxazol, (R)-2-metil-6-nitro-2-{4- [4-(4-trifluorometilfenoximetil)piperidin- 1-il]fenoximetil}-2,3-dihidroimidazo [2,1-b]oxazol e seus sais farmacologicamente aceitáveis; e (II) pelo menos um composto de celulose selecionado do grupo que consiste em ftalato de hidroxipropil metilcelulose e succinato de acetato de hidroxipropil metilcelulose.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto oxazol é (R)-2-metil-6- nitro-2-{4- [4-(4-trifluorometoxifenoxi)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3- dihidroimidazo [2,1-b]oxazol.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto oxazol é (R)-2-metil-6- nitro-2-{4- [4-(4-trifluorometilfenoximetil)piperidin-1-il]fenoximetil}-2,3- dihidroimidazo [2,1-b]oxazol.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda vitamina E.

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a vitamina E é DL-alfa-tocoferol.