CN101222913A - 包含2，3-二氢-6-硝基咪唑[2，1-b]噁唑衍生物的药物组合物 - Google Patents

包含2，3-二氢-6-硝基咪唑[2，1-b]噁唑衍生物的药物组合物 Download PDF

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CN101222913A CNA2006800258661A CN200680025866A CN101222913A CN 101222913 A CN101222913 A CN 101222913A CN A2006800258661 A CNA2006800258661 A CN A2006800258661A CN 200680025866 A CN200680025866 A CN 200680025866A CN 101222913 A CN101222913 A CN 101222913A
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Abstract

本发明涉及一种药物组合物，包含：(I)至少一种选自噁唑化合物、其旋光异构体和其盐的组分，该噁唑化合物由通式(1)表示：其中R1代表氢原子或C1－6烷基；n代表0到6的整数；和R2表示，例如，如下所示的通式(A)：其中R3代表苯氧基，苯环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1－6烷基和卤素取代或未取代的C1－6烷氧基的成员取代；和(II)至少一种选自羟丙基甲基纤维素酞酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的纤维素化合物。该药物组合物的噁唑化合物具有改善的水溶性。

Description

包含2，3-二氢-6-硝基咪唑[2，1-B]噁唑衍生物的药物组合物
技术领域
本发明涉及药物组合物。
背景技术
已知由如下通式(1)表示的2，3-二氢-6-硝基咪唑[2，1-B]噁唑化合物、其旋光异构体和其药学上可接受的盐(所有这些在后面简称为“噁唑化合物”)表现出优秀的针对结核分枝杆菌、多药耐受性结核杆菌和非典型耐酸菌的抗菌作用(参见日本未审查专利公开号2004-149527和WO2005-042542)：
通式(1)：
Figure S2006800258661D00011
其中R1代表氢原子或C1-6烷基；n代表0到6的整数；和R2表示如下通式(A)到(F)所示基团中的任一种：
由通式(A)代表的基团：
Figure S2006800258661D00012
其中R3代表如下所示的基团(1)到(6)中的任一种：
(1)苯氧基，苯环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
(2)苯基C1-6烷氧基，苯环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
(3)-NR4R5基，其中R4代表C1-6烷基，和R5代表苯基，苯环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
(4)苯基C1-6烷基，苯环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
(5)苯氧C1-6烷基，苯环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
(6)苯并呋喃基C1-6烷基，苯并呋喃环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基取代的成员；
由通式(B)代表的基团：
其中R6代表苯基，苯环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
由通式(C)代表的基团：
Figure S2006800258661D00022
其中R7代表苯基C2-10链烯基，苯环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代，或代表联苯C1-6烷基，一个或两个苯环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
由通式(D)代表的基团：
Figure S2006800258661D00031
其中R8代表苯基C1-6烷基，苯环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
由通式(E)代表的基团：
Figure S2006800258661D00032
其中R8与上相同；和
由通式(F)代表的基团：
Figure S2006800258661D00033
其中R8与上相同。
如上通式(1)所示的噁唑化合物水溶性低，因此需要改善其溶解性。
发明内容
发明解决的问题
本发明的目的在于提供包含水溶性得到改善的上述噁唑化合物的药物组合物。
解决方法
本发明人进行了大量研究以解决上述问题，并已经发现噁唑化合物的水溶性可通过在其中加入特殊的纤维素化合物而得以充分改善，从而得到所需的药物组合物。本发明就是基于这一发现而实现的。
本发明提供了如下1到15项的药物组合物：
项1.药物组合物包含：
(I)至少一种选自通式(1)表示的2，3-二氢-6-硝基咪唑[2，1-b]噁唑化合物、其旋光异构体和其药学上可接受的盐中的噁唑化合物：
通式(1)：
Figure S2006800258661D00041
其中R1代表氢原子或C1-6烷基；n代表0到6的整数；和R2表示如下通式(A)到(F)所示基团中的任一种：
由通式(A)代表的基团：
Figure S2006800258661D00042
其中R3代表如下所示的基团(1)到(6)中的任一种：
(1)苯氧基，苯环上可选地由一个或多个，优选1-3个，选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
(2)苯基C1-6烷氧基，苯环上可选地由一个或多个，优选1-3个，选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
(3)-NR4R5基，其中R4代表C1-6烷基，和R5代表苯基，苯环上可选地由一个或多个，优选1-3个，选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
(4)苯基C1-6烷基，苯环上可选地由一个或多个，优选1-3个，选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
(5)苯氧C1-6烷基，苯环上可选地由一个或多个，优选1-3个，选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
(6)苯并呋喃基C1-6烷基，苯并呋喃环上可选地由一个或多个，优选1-3个，选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
由通式(B)代表的基团：
Figure S2006800258661D00051
其中R6代表苯基，苯环上可选地由一个或多个，优选1-3个，选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
由通式(C)代表的基团：
Figure S2006800258661D00052
其中R7代表苯基C2-10链烯基，苯环上可选地由一个或多个，优选1-3个，选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代，或代表联苯C1-6烷基，一个或两个苯环上可选地由一个或多个，优选1-3个，选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
由通式(D)代表的基团：
Figure S2006800258661D00053
其中R8代表苯基C1-6烷基，苯环上可选地由一个或多个，优选1-3个，选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
由通式(E)代表的基团：
Figure S2006800258661D00054
其中R8与上相同；和
由通式(F)代表的基团：
Figure S2006800258661D00061
其中R8与上相同；和
(II)至少一种选自羟丙基甲基纤维素酞酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的纤维素化合物。
项2.根据项1的药物组合物，其中噁唑化合物是2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑。
项3.根据项1的药物组合物，其中噁唑化合物是6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑。
项4.根据项1的药物组合物，其中噁唑化合物是2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌啶-1-基}苯氧甲基)-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑。
项5.根据项1的药物组合物，其中噁唑化合物是2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑。
项6.根据项1的药物组合物，其进一步包含维生素E。
项7.根据项6的药物组合物，其中维生素E是dl-α-生育酚。
项8.根据项2的药物组合物，其进一步包含维生素E。
项9.根据项8的药物组合物，其中维生素E是dl-α-生育酚。
项10.根据项3的药物组合物，其进一步包含维生素E。
项11.根据项10的药物组合物，其中维生素E是dl-α-生育酚。
项12.根据项4的药物组合物，其进一步包含维生素E。
项13.根据项12的药物组合物，其中维生素E是dl-α-生育酚。
项14.根据项5的药物组合物，其进一步包含维生素E。
项15.根据项14的药物组合物，其中维生素E是dl-α-生育酚。
本发明的药物组合物中所用的噁唑化合物是由上面通式(1)表示的2，3-二氢-6-硝基咪唑[2，1-b]噁唑。
通式(1)表示的噁唑化合物包括以下化合物：
2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑(下文中为“化合物A”)；
4-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑-2-基甲基)哌嗪-1-羧酸3-(4-三氟甲基苯基)-2-丙烯酯(下文中为“化合物B”)；
2-(4-{4-[N-(4-氯苯基)-N-甲基-氨基]哌啶-1-基}苯氧甲基)-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑(下文中为“化合物C”)；
2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑(下文中为“化合物D”)；
2-{4-[4-(3，4-二氯苄基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑(下文中为“化合物E”)；
6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑(下文中为“化合物F”)；
6-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯并噻唑(下文中为“化合物G”)；
6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑(下文中为“化合物H”)；
2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[2-(4-三氟甲氧基苯基)乙基]哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑(下文中为“化合物I”)；
2-{4-[4-(4-氯苯氧甲基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑(下文中为“化合物J”)；
6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑(下文中为“化合物K”)；
6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑(下文中为“化合物L”)；
2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑(下文中为“化合物M”)；
2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑(下文中为“化合物N”)；
2-{4-[4-(4-氯苯氧甲基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-6-硝基-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑(下文中为“化合物O”)；
6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧甲基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑(下文中为“化合物P”)；
2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧甲基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑(下文中为“化合物Q”)；
2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧甲基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑(下文中为“化合物R”)；
6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)丙基]哌啶-1-基}苯氧甲基)-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑(下文中为“化合物S”)；
5-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]吡啶(下文中为“化合物T”)；
2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(5-三氟甲基苯并呋喃-2-基甲基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑(下文中为“化合物U”)；
6-(2-甲基-6-硝基-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑-2-基甲氧基)-2-[4-(4-三氟甲氧基苄基)哌啶-1-基]喹啉(下文中为“化合物V”)；和
6-硝基-2-{4-[4-(4’-三氟甲基联苯-4-基甲基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑(下文中为“化合物W”)。
在本发明中，至少一种组分优选上述噁唑化合物、其旋光异构体和其药学上可接受的盐。
噁唑化合物的旋光异构体包括那些R-和S-构型的。
药学上可接受的盐的例子包括盐酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐等。
优选的噁唑化合物是选自化合物A、化合物H、化合物N和化合物Q及其旋光异构体和其药学上可接受的盐中的至少一种。
用于本发明药物组合物的纤维素化合物是选自羟丙基甲基纤维素酞酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的至少一种。加入这样的纤维素化合物使得噁唑化合物的水溶性显著改善。
羟丙基甲基纤维素酞酸酯是酞酸与羟基丙基纤维素半酯化产生的聚合物。羟丙基甲基纤维素酞酸盐是已知化合物，并可由例如Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd购得，商品名为HP-55、HP-55S和HP-50。这些商品都可用于本发明中。羟丙基甲基纤维素酞酸酯的羟基位18到24％由甲氧基取代；5到10％由羟丙氧基取代；和21到35％由羧基苯甲酰基基取代。
醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯是醋酸和琥珀酸与羟基丙基纤维素酯化产生的聚合物。醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯是已知化合物，并可由例如Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd购得，商品名为AS-L、AS-M和AS-H。这些商品都可用于本发明中。醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的羟基位20到26％由甲氧基取代；5到10％由羟丙基取代；5到14％由乙酰基取代；和4到18％由琥珀酰基取代。
在上述纤维素化合物中，优选那些溶于pH5到5.5McIlvaine缓冲溶液的。这样的纤维素化合物包括HP-55、HP-55S、HP-50和AS-L。
在上述纤维素化合物中，特别优选那些溶于pH5 McIlvaine缓冲溶液的。这样的纤维素化合物包括HP-50。
为了达到本发明的优秀效果，药物组合物中组分(II)与组分(I)的比例以重量计通常为每1份组分(I)比大约0.5或更多，优选大约1份或更多，更优选大约1.5份或更多的组分(II)。考虑到本发明药物组合物的剂型，以重量计通常为每1分组分(I)比大约15份或更少，优选大约10份或更少，更优选大约5份或更少，进一步优选大约3份或更少的组分(II)。
药物组合物可进一步包括维生素E。
维生素E的例子包括天然或合成的维生素E，例如d-α-生育酚、d-δ-生育酚、d-α-生育酚醋酸盐、d-α-生育酚琥珀酸盐、dl-α-生育酚、dl-α-生育酚醋酸盐、dl-α-生育酚琥珀酸盐、dl-α-生育酚琥珀酸钙、dl-α-生育酚烟酸盐等。优选的维生素E是dl-α-生育酚、dl-α-生育酚醋酸盐、dl-α-生育酚琥珀酸盐、dl-α-生育酚烟酸盐；特别优选dl-α-生育酚。
本发明药物组合物优选包括维生素E。维生素E的加入使得药物组合物的稳定性显著改善。当使用与维生素E具有相似抗氧化作用的化合物替代维生素E时，例如二丁基羟基甲苯、丁基羟基茴香醚、大豆磷脂、抗坏血酰棕榈酸酯、盐酸半胱氨酸、抗坏血酸、柠檬酸、异抗坏血酸、亚硝酸钠、亚硫酸钠、硫代乙酸钠、硫代苹果酸钠等，本发明人发现药物组合物的稳定性不能显著改善。
维生素E尤其是dl-α-生育酚的加入，显著提高了药物组合物的稳定性而没有对噁唑化合物的水溶性产生相反影响。
加入药物组合物的维生素E的量以重量计通常为每1份组分(I)比大约0.001到大约1份，优选大约0.01到大约0.8份，更优选大约0.03到大约0.5份的维生素E。
本发明的药物组合物进一步包括多种适宜的辅助配合剂，例如不依赖pH的水溶性聚合物、增塑剂等。
不依赖pH的水溶性聚合物的例子包括羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、环糊精等。
增塑剂的例子包括柠檬酸三乙酯、甘油、甘油脂肪酸酯、中链三酸甘油酯、三醋精、蓖麻油、丙二醇、聚山梨酸酯等。
本发明的药物组合物可通过已知方法，根据需要利用载体如赋形剂、崩解剂、粘合剂、流化剂、润滑剂、包覆剂、着色剂、悬浮剂、甜味剂和表面活性剂制成一般的药物制剂。药物制剂形式包括，例如，粉末、片剂、丸剂、胶囊等。
赋形剂的例子包括乳糖、无水乳糖、精糖、白糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、木糖醇、赤藓醇、糊精、结晶纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、马铃薯淀粉、无水磷酸氢钙等。
崩解剂的例子包括羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、部分预胶凝淀粉等。
粘合剂的例子包括羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、预胶凝淀粉、糖浆、淀粉糖浆等。
流化剂的例子包括轻无水硅酸、合成硅酸铝、水合二氧化硅、硬脂酸钙、硅酸镁铝酸盐、滑石等。
润滑剂的例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅酸镁、氧化镁、滑石、氢化油、脂肪酸糖酯、硬脂酰延胡索酸钠等。
包衣剂的例子包括羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚山梨酸酯、聚乙二醇、滑石等。
着色剂的例子包括黄色氧化铁、褐色氧化铁、红色氧化铁、氧化钛、食用色素蓝1、食用色素红2、食用色素红3、食用色素黄4等。
悬浮剂的例子包括聚山梨酸酯、聚乙二醇、阿拉伯树胶、甘油、凝胶。
甜味剂的例子包括天冬氨酰苯丙氨酸甲酯、糖精、糖精钠、淀粉糖浆、果糖等。
表面活性剂的例子包括十二烷基硫酸钠、聚山梨酸酯、聚氧化乙烯氢化蓖麻油等。
胶囊可根据已知方法，通过将组分(I)、(II)和任何上述载体混合，将混合物装入凝胶、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇等制得的硬质胶囊中，或装入基于凝胶的软胶囊中。
发明效果
本发明通过将羟丙基甲基纤维素酞酸盐和/或羟丙基甲基纤维素醋酸盐琥珀酸盐加入噁唑化合物使得该化合物的水溶性得到充分改善。由此提供一种药物组合物，其中的噁唑化合物的水溶性得到改善。该药物组合物的稳定性可通过进一步加入维生素E和前述纤维素化合物而得到显著改善。
附图说明
图1显示了时间和包含实施例1或2，或对比实施例1、2或3的药物组合物的溶液的吸收率之间的关系。
图2显示了时间和包含实施例5或对比实施例4或5的药物组合物的溶液的吸收率之间的关系。
具体实施方式
通过以下实施例对本发明进行更充分的说明。
配方实施例1
化合物A                                     50mg
羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-50，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd制备)                                        150mg
乳糖(SuperTab HP-O1，由新西兰Lactose Company制备)
                                               100mg
结晶纤维素(CEOLUS PH 301，由Asahi Kasei Corporation制备)
                                               100mg
羧甲基淀粉钠(Primogel，由DMV制备)              40mg
羧甲基纤维素钙(E.C.G.-505，由Gotoku Chemical Company Ltd制备)                                              40mg
轻无水硅酸(Adsolider101，由Freund Corporation制备)
                                               6mg
硬脂酸镁(由Taihei Chemical Industrial Co.，Ltd制备)
                                               6mg
制备包含上述成分的片剂，每片片剂含有上述含量的成分。
配方实施例2
化合物A                                        50mg
羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-50，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd制备)                                           150mg
轻无水硅酸(Adsolider101，由Freund Corporation制备)
                                               20mg
制备包含上述成分的胶囊，每个胶囊含有上述含量的成分。
实施例1
将1g化合物A(R-构型)和3g羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-50，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd制备)溶于100ml的二氯甲烷/乙醇混合液中(二氯甲烷∶乙醇＝8∶2，以重量计)。混合物随后通过喷雾干燥器(GS-310，由Yamato Scientific Co.，Ltd制备)喷雾干燥。所得干燥产物进一步利用真空干燥器(LCV-323，由Tabai Espec Corp.制备)在60℃下干燥至少12小时，从而得到粉末状的本发明药物组合物。
实施例2
通过与实施例1相同的方法制得粉末状的本发明药物组合物，区别在于用醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(AS-L，由Shin-EtsuChemical Co.，Ltd制备)代替羟丙基甲基纤维素酞酸酯。
对比实施例1
将1g化合物A(R-构型)通过喷磨机(A-O，SEISHINENTERPRISE CO.，LTD)研磨，得到用作对比的药物组合物。
对比实施例2
通过与实施例1相同的方法制得粉末状药物组合物，区别在于用羟丙基纤维素(HPC-SL，Nippon Soda Co.，LTD)代替羟丙基甲基纤维素酞酸酯。
对比实施例3
通过与实施例1相同的方法制得粉末状药物组合物，区别在于用羟丙基纤维素(TC-5E，Nippon Soda Co.，LTD)代替羟丙基甲基纤维素酞酸酯。
测试实施例1
实施例1和2和对比实施例1到3得到的药物组合物的溶解性通过如下所述测验。
首先，将100ml 0.3重量％的十二烷基硫酸钠水溶液倒入100ml烧杯中并用磁性搅拌器搅拌(转数：500rpm)。分别地，每种前述药物组合物称重包含5mg化合物A，置于玛瑙研钵中，随后将少量几ml的烧杯中的测试溶液加入到药物组合物中。扩散大约一分钟后将该混合物置于烧杯中。分散液至于烧杯5、10和20分钟后抽样6ml的溶液，通过孔隙直径0.5μm或更小的滤膜过滤。每次最初的2ml滤液去掉，随后的4ml作为样品溶液。
通过紫外可见光光谱利用10mm长样品池在波长335nm处测量每个样品溶液的吸收率。
结果如图1所示。
图1显示由实施例1和2得到的药物组合物的水溶性得到显著改善。
实施例3
通过与实施例1相同的方法制得粉末状药物组合物，区别在于用2g羟丙基甲基纤维素酞酸酯代替3g羟丙基甲基纤维素酞酸酯。
实施例4
通过与实施例1相同的方法制得粉末状药物组合物，区别在于用1.5g羟丙基甲基纤维素酞酸酯代替3g羟丙基甲基纤维素酞酸酯。
实施例3和4所得的药物组合物的水溶性也通过与测试实施例1相同的方法测验。结果是这些药物组合物的水溶性与实施例1的药物组合物在相同水平上。该结果揭示了每1g化合物A比1.5到3g范围内的任何数量的羟丙基甲基纤维素酞酸酯都可得到本发明的效果。
实施例5
将1g化合物Q(R-构型)和3g羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-50，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd制备)溶于100ml的二氯甲烷/乙醇混合液中(二氯甲烷∶乙醇＝8∶2，以重量计)。混合物随后通过喷雾干燥器(GS-310，由Yamato Scientific Co.，Ltd制备)喷雾干燥。所得干燥产物进一步利用真空干燥器(LCV-323，由Tabai Espec Corp.制备)在60℃下干燥至少12小时，从而得到粉末状的本发明药物组合物。
对比实施例4
将1g化合物Q(R-构型)通过喷磨机(A-O，SEISHINENTERPRISE CO.，LTD)研磨，得到用作对比的药物组合物。
对比实施例5
通过与实施例5相同的方法制得粉末状药物组合物，区别在于用羟丙基纤维素(HPC-SL，Nippon Soda Co.，LTD)代替羟丙基甲基纤维素酞酸酯。
测试实施例2
实施例5、、对比实施例4和对比实施例5得到的药物组合物的溶解性通过与测试实施例1相同的方法测验。
结果如图2所示。
图2显示由实施例5得到的药物组合物的水溶性得到显著改善。
实施例6
将2g化合物A(R-构型)，3g羟丙基甲基纤维素酞酸酯(HP-50，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd制备)和0.08g dl-α-生育酚(抗氧化剂，由Wako Pure Chemical Industries，Ltd制备)溶于100ml的二氯甲烷/乙醇混合液中(二氯甲烷∶乙醇＝8∶2，以重量计)。混合物随后通过喷雾干燥器(GS-310，由Yamato Scientific Co.，Ltd制备)喷雾干燥。所得干燥产物进一步利用真空干燥器(LCV-323，由TabaiEspec Corp.制备)在60℃下干燥至少12小时，从而得到粉末状的本发明药物组合物。
实施例7
通过与实施例6相同的方法制得粉末状药物组合物，区别在于用0.04g二丁基羟基甲苯(抗氧化剂)代替dl-α-生育酚。
实施例8
通过与实施例6相同的方法制得粉末状药物组合物，区别在于用0.04g丁基羟基苯甲醚(抗氧化剂)代替dl-α-生育酚。
实施例9
通过与实施例6相同的方法制得粉末状药物组合物，区别在于不使用抗氧化剂。
测试实施例3
将实施例6到9所得药物组合物在40℃下保存一周后，检验各组合物中化合物A的纯度。化合物A的纯度由面积百分比测量。
结果如表1所示。
                 表1
  化合物A的纯度
  测试前   40℃下保存一周后
  实施例6   98.3％   97.6％
  实施例7   98.3％   90.7％
  实施例8   98.0％   68.8％
  实施例9   97.8％   66.9％
表1显示通过加入dl-α-生育酚，化合物A的稳定性得到显著改善。
实施例10
通过与实施例1相同的方法制得粉末状药物组合物，区别在于用1g化合物B(R-构型)代替化合物A(R-构型)。
实施例11
通过与实施例1相同的方法制得粉末状药物组合物，区别在于用1g化合物C(R-构型)代替化合物A(R-构型)。
实施例12
通过与实施例1相同的方法制得粉末状药物组合物，区别在于用1g化合物D(R-构型)代替化合物A(R-构型)。
实施例13
通过与实施例1相同的方法制得粉末状药物组合物，区别在于用1g化合物G(R-构型)代替化合物A(R-构型)。
实施例14
通过与实施例1相同的方法制得粉末状药物组合物，区别在于用1g化合物H(R-构型)代替化合物A(R-构型)。
实施例15
通过与实施例1相同的方法制得粉末状药物组合物，区别在于用1g化合物N(R-构型)代替化合物A(R-构型)。
实施例16
通过与实施例1相同的方法制得粉末状药物组合物，区别在于用1g化合物T(R-构型)代替化合物A(R-构型)。
实施例17
通过与实施例1相同的方法制得粉末状药物组合物，区别在于用1g化合物U(R-构型)代替化合物A(R-构型)。
实施例18
通过与实施例1相同的方法制得粉末状药物组合物，区别在于用1g化合物V(R-构型)代替化合物A(R-构型)。
测试实施例3
通过与测试实施例1相同的方法测验实施例10到18的药物组合物的溶解性。结果显示实施例10到18的药物组合物都具有显著改善的水溶性。

Claims (15)

1.一种药物组合物，其包含：
(I)至少一种选自通式(1)表示的2，3-二氢-6-硝基咪唑[2，1-b]噁唑化合物、其旋光异构体和其药学上可接受的盐中的成分：
通式(1)：
Figure S2006800258661C00011
其中R1代表氢原子或C1-6烷基；n代表0到6的整数；和R2表示如下所示的通式(A)到(F)中的任一种：
由通式(A)代表的基团：
其中R3代表如下所示的基团(1)到(6)中的任一种：
(1)苯氧基，苯环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
(2)苯基C1-6烷氧基，苯环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
(3)-NR4R5基，其中R4代表C1-6烷基，和R5代表苯基，苯环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
(4)苯基C1-6烷基，苯环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
(5)苯氧C1-6烷基，苯环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
(6)苯并呋喃基C1-6烷基，苯并呋喃环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
由通式(B)代表的基团：
Figure S2006800258661C00021
其中R6代表苯基，苯环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
由通式(C)代表的基团：
Figure S2006800258661C00022
其中R7代表苯基C2-10链烯基，苯环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代，或代表联苯C1-6烷基，一个或两个苯环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
由通式(D)代表的基团：
Figure S2006800258661C00023
其中R8代表苯基C1-6烷基，苯环上可选地由一个或多个选自卤素原子、卤素取代或未取代的C1-6烷基和卤素取代或未取代的C1-6烷氧基的成员取代；
由通式(E)代表的基团：
Figure S2006800258661C00024
其中R8与上相同；和
由通式(F)代表的基团：
Figure S2006800258661C00031
其中R8与上相同；和
(II)至少一种选自羟丙基甲基纤维素酞酸酯和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯的纤维素化合物。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中噁唑化合物为2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑。
3.根据权利要求1的药物组合物，其中噁唑化合物为6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲氧基苄氧基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑。
4.根据权利要求1的药物组合物，其中噁唑化合物为2-甲基-6-硝基-2-(4-{4-[3-(4-三氟甲氧基苯基)-2-丙烯基]哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑。
5.根据权利要求1的药物组合物，其中噁唑化合物为2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2，3-二氢咪唑[2，1-b]噁唑。
6.根据权利要求1的药物组合物，其进一步包含维生素E。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中维生素E是dl-α-生育酚。
8.根据权利要求2的药物组合物，其进一步包含维生素E。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中维生素E是dl-α-生育酚。
10.根据权利要求3的药物组合物，其进一步包含维生素E。
11.根据权利要求10的药物组合物，其中维生素E是dl-α-生育酚。
12.根据权利要求4的药物组合物，其进一步包含维生素E。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中维生素E是dl-α-生育酚。
14.根据权利要求5的药物组合物，其进一步包含维生素E。
15.根据权利要求14的药物组合物，其中维生素E是dl-α-生育酚。
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