KR20110136074A - 안정한 에스-베포타스틴 함유 약학조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

안정한 에스-베포타스틴 함유 약학조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안정한 (S)-베포타스틴 조성물의 제조방법 및 이를 포함하는 약학조성물에 관한 것으로 본 발명에 따른 (S)-베포타스틴은 비흡습성이며 광학적으로 매우 안정하여 항히스타민 및 항알러지용 약학조성물의 유효성분으로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

안정한 에스-베포타스틴 함유 약학조성물 및 이의 제조방법 {Pharmaceutical composition comprising stabilized (S)-bepotastine and process for preparing the same}
본 발명은 안정한 (S)-베포타스틴 조성물의 제조방법 및 이를 포함하는 약학조성물에 관한 것이다.
더욱 상세하게는 본 발명은 유상물 상태의 불안정한 (S)-베포타스틴을 실리콘디옥사이드, 싸이클로덱스트린류 등으로 안정화된 약효를 갖는 (S)-베포타스틴 조성물 함유 경구용 약학조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
고순도의 품질을 확보하고 장기간 보관 중에 이를 유지해야 하는 의약품 분야에서 약학 조성물에 사용하는 약리활성성분의 화학적 또는 광학적 안정성(stability)은 매우 중요하다.
하기 화학식 1로 표시되는 (S)-베포타스틴은 경구투여 후 빠른 효과를 보이면서 약물상호작용이 적고, 졸음과 부정맥 등의 부작용이 없는 선택적인 항히스타민제(selective antihistaminic agent)이다.
[화학식 1]
Figure pat00001
(S)-베포타스틴은 결정성이 매우 좋지 않아 통상 시럽으로 수득되기 때문에 고순도의 품질을 확보하고 장기간 이를 유지하기가 어려워 이를 직접 의약품으로 사용하기 위한 약리 활성성분의 화학적 안정성의 확보가 중요하다. 특히 약리 활성성분이 광학 이성체 중의 하나로 구성된 경우 광학적 안정성이 확보되어야 하며, 상기 광학적 안정성은 의약품 보관기간 내내 유지되어야 하는데 이는 통상 성분 자체의 고형성에 크게 좌우되며 일반적으로 비흡습성의 결정질 형태가 매우 바람직하다. 일본특허공개 평10-237070호에는 (S)-베포타스틴이 상응하는 (R)-배열의 이성체에 비해 약리활성이 훨씬 우수하다고 기재되어 있다.
예를 들어, 일본 특허공개 제2001-261553호에는 베포타스틴을 통상적인 부형제 및 결합제 등의 첨가제와 함께 제제화할 경우, 첨가제 중의 수분에 의하여 (S)-배열의 베포타스틴이 상응하는 (R)-배열의 이성체로 라세미화가 일어나므로 (S)-베포타스틴을 높은 광학순도로 확보하는 것이 필요하며, 또한 라세미화가 일어나지 않는 제제가 요구된다고 기재되어 있다.
따라서 안정한 결정형의 (S)-베포타스틴을 얻기 위해, (S)-베포타스틴은 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄술폰산, 푸마르산, 숙신산, 주석산, 말산 등의 약학적으로 허용되는 산을 이용한 산부가염의 형태로 제조되고 있다.
그러나, 기존의 (S)-베포타스틴 산부가염의 대다수가 유상물, 시럽, 또는 흡습성의 결정형으로 수득되며 비교적 안정하고 비흡습성인 결정형으로 알려진 (S)-베포타스틴 염으로는 일본특허공개 평10-237070호에 개시된 벤젠술폰산염과 벤조산염을 들 수 있다. 현재 일본 다나베(Tanabe)에서 시판하고 있는 타리온(Talion)정은 (S)-베포타스틴 벤젠술폰산염을 유효성분으로 하는 항히스타민 약제이다. 그러나, (S)-베포타스틴 벤젠술폰산염조차도 충분히 안정하지 않은 것으로 나타났다.
예를 들어, (S)-베포타스틴 벤젠술폰산염을 통상적인 가속시험조건(40℃ 온도, 75% 상대습도)에 노출할 경우 (R)-배열의 이성체 및 분해물이 생성된다. 따라서, 높은 광학순도의 원료를 제공하는 것은 물론 보관 및 유통기간 중 고온, 다습 등의 다양한 조건에서도 광학순도를 유지할 수 있는 (S)-베포타스틴 형태가 요구되고 있다.
이에 본 발명은 유상물인 (S)-베포타스틴을 실리콘디옥사이드, 싸이클로덱스트린류 등으로 물리화학적으로 안정화시키고 약효가 우수한 (S)-베포타스틴 함유 경구용 약학조성물을 제조함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 약제학적 조건에서 화학적 또는 광학적으로 안정성이 우수한 (S)-베포타스틴의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 항히스타민 또는 항알러지용 약학조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 실리콘디옥사이드, 싸이클로덱스트린류 단독 또는 혼합물로 안정한 (S)-베포타스틴 조성물을 제조하는 방법 및 이를 포함하는 약학조성물을 제공한다.
(S)-베포타스틴과 안정화제로서 실리콘디옥사이드, 싸이클로덱스트린류 단독 또는 혼합물의 혼합비율은 1 : 0.05~3.5 몰비율이며, 바람직하게는 1 : 0.25~1.5 몰비율이 좋다.
상기 (S)-베포타스틴의 안정화제로서 싸이클로덱스트린류에는 약학적으로 허용가능한 수용성 치환 또는 비치환된 싸이클로덱스트린류 및 이들의 유도체가 포함된다. 예컨대, α-싸이클로덱스트린류와 이의 유도체, β-싸이클로덱스트린류와 이의 유도체, γ-싸이클로덱스트린류와 이의 유도체 등이 있다. 특히, 싸이클로덱스트린류의 유도체 중에서는 하나 이상의 히드록시기가 알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬, 알킬카르보닐, 카르복시알콕시알킬, 알킬카르보닐옥시알킬, 알콕시카르보닐알킬 또는 히드록시-(모노또는 폴리알콕시)알킬기로 치환되고, 상기의 알킬 또는 알킬렌 부분의 탄소수가 1∼6인 유도체가 바람직하게 사용될 수 있다.
또한 (S)-베포타스틴 안정화제로서 실리콘디옥사이드 또는 콜로이달 실리콘디옥사이드를 사용할수 있다.
본 발명에 따른 (S)-베포타스틴 조성물은 비흡습성이며 광학 안정성이 우수한 것을 특징으로 한다. 안정한 (S)-베포타스틴은 시판되는 유상의 (S)-베포타스틴을 용매에 용해시킨 후 실온에서 실리콘디옥사이드, 싸이클로덱스트린류 단독 또는 혼합물을 넣고 천천히 교반한 후 수분을 증발시키고 침전된 결정을 여과하여 수득할 수 있다.
상기 용매는 물 또는 물과 유기용매의 혼합용액이 사용 가능하며, 상기 유기용매로는 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴 또는 아세톤이 사용가능하다.
이와 같이 수득한 안정한 (S)-베포타스틴은 99.5% 이상의 높은 광학순도를 갖는 비흡습성의 결정질로서 종래의 (S)-베포타스틴 벤젠술폰산염에 비하여 광학적 안정성이 우수하여 이를 포함하는 약학조성물은 고온, 다습 등의 다양한 조건에서도 높은 광학순도를 유지할 수 있으므로 유통 및 보관에 유리하여 장기간 높은 순도를 유지할 수 있다.
본 발명은 안정한 (S)-베포타스틴 조성물은 다음과 같은 제조방법을 제공한다.
유상의 (S)-베포타스틴을 실온에서 물 또는 물과 유기용매의 혼합용액으로 용해시키는 단계;
상기 용액에 안정화제로서 실리콘디옥사이드, 싸이클로덱스트린류 단독 또는 혼합물을 (S)-베포타스틴 기준으로 0.05~3.5 몰비율로 혼합하여 교반하는 단계;
용매를 감압농축하여 증발시켜 안정한 (S)-베포타스틴 결정성 분말을 수득하는 단계;
를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 물 또는 물과 유기용매의 혼합용액은 최종 혼합물 중량의 5~20배를 사용하는 것이 적절하다.
상기 유기용매로는 에탄올, 메탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴 또는 아세톤이 사용 가능하다.
또한, 본 발명은 유효성분으로서 안정한 (S)-베포타스틴 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 항히스타민 또는 항알러지용 약학조성물을 추가로 제공한다.
본 발명의 항히스타민 또는 항알러지용 약학 조성물은 알러지성 비염, 두드러기, 소양증 및 비강 장애, 피부염 및 습진 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물의 약제학적 제제는 경구용 투여 가능하며 구체적인 예로는 정제, 캡슐제, 과립제 등을 들 수 있다. 이러한 경구용 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 등과 혼합하여 제조할 수 있으며, 이때 사용되는 적합한 담체, 희석제 또는 부형제의 예로는 전분, 당 및 만니톨과 같은 부형제; 칼슘 포스페이트 및 규산 유도체와 같은 충전제 및 증량제; 카복시메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 알긴산염 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 활석, 스테아린산 칼슘 또는 마그네슘, 수소화 피마자유 및 고상 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제; 포비돈, 나트륨 크로스카멜로스 및 크로스포비돈과 같은 붕해제; 폴리소르베이트, 세틸(cetyl) 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제 등을 들 수 있다. 또한, 상기 담체, 희석제 또는 부형제와 같은 첨가제 없이 또는 첨가제와 함께 특정량의 유효성분을 포함하는 다양한 약학 조성물을 공지된 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다(문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, 19th Edition, 1995] 참조).
본 발명의 경구투여용 약학 조성물은 유효성분으로 안정한 (S)-베포타스틴을 해당 조성물의 총중량을 기준으로 0.1 내지 95 중량%, 바람직하기로는 1 내지 70 중량%의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물은 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 환제, 건조시럽제 등의 경구투여용 고형 제제로 약제학적 제제로 될 수 있고, 보다 바람직하게는 정제 형태의 경구투여가 좋다.
본 발명에 따른 약학조성물을 개별 단위 제형으로 제조할 때에는 (S)-베포타스틴이 1~1000㎎ 포함된다. 약학조성물은 1일 1~3회, 바람직하게는 1일 1회 투여한다.
실리콘디옥사이드 또는 싸이클로덱스트린류 등으로 물리화학적으로 안정화시킨 본 발명에 따른 (S)-베포타스틴 조성물은 광학 안정성이 우수할 뿐만 비흡습성으로 광학순도 저하에 따른 약리학적 활성의 감소 없이 장시간 보관할 수 있으므로 항히스타민 또는 항알러지용 (S)-베포타스틴 약학조성물의 유효성분으로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 2-1에 따라 제조된 (S)-베포타스틴 정제와 대조약(타리온정:(S)-베포타스틴 벤젠술폰산염의 시판명)의 비교 용출 그래프이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다.
<실시예 1. 안정화된 (S)-베포타스틴 조성물의 제조>
본 발명의 안정한 (S)-베포타스틴을 제조하기 위해 유상의 (S)-베포타스틴(광학순도 99.90%)을 최종 혼합물 전체 중량의 5~20배의 물 또는 에탄올 수용액에 실온에서 용해시킨 후 싸이클로덱스트린류와 실리콘디옥사이드를 단독 또는 혼합하여 (S)-베포스타틴 기준으로 0.05~3.5 몰비율로 첨가하고 고루 현탁시킨 후 용매를 감압농축하여 증발시켜 결정성 분말을 수득하였다. 상기 용해 또는 현탁 과정에는 화합물 용해 또는 각종 용액의 혼합액을 만들 때 통상적으로 사용하는 교반기를 사용하였다.
각 조건에 사용된 (S)-베포타스틴, 싸이클로덱스트린류와 실리콘디옥사이드, 용매의 중량 조건은 하기의 표 1과 같다.


실시예
(S)-베포타스틴(g)		 안정화제 (g) 용매 (g)

α-싸이클로
덱스트린
β-싸이클로
덱스트린		 히드록시
프로필
싸이클로
덱스트린
콜로이달
실리콘
디옥사이드
물
30%
에탄올
실시예 1-1 388 325 0 0 0 7000 -
실시예 1-2 388 0 332 0 0 7000 -
실시예 1-3 388 0 0 343 0 7000 -
실시예 1-4 388 0 0 0 180 7000 -
실시예 1-5 388 325 0 0 0 - 7000
실시예 1-6 388 0 332 0 0 - 7000
실시예 1-7 388 0 0 343 0 - 7000
실시예 1-8 388 0 0 0 180 - 7000
실시예 1-9 388 325 0 0 120 8000 -
실시예 1-10 388 0 332 0 120 8000 -
실시예 1-11 388 0 0 343 120 8000 -
실시예 1-12 388 0 0 0 120 8000 -
실시예 1-13 388 48 0 0 0 4500 -
실시예 1-14 388 0 66 0 0 4500 -
실시예 1-15 388 0 0 68 0 4500 -
실시예 1-16 388 0 0 0 60 4500 -
실시예 1-17 388 2925 0 0 0 45000 -
실시예 1-18 388 0 3993 0 0 45000 -
실시예 1-19 388 0 0 4125 0 45000 -
<실시예 2. 안정화된 (S)-베포타스틴 조성물을 이용한 정제의 제조>
상기 실시예 1의 표 1에 나타낸 바와 같은 조성으로 제조한 안정화된 (S)-베포타스틴 분말 20g을 식품 또는 약품을 혼합할 때 통상적으로 사용하는 믹서 내에서 미결정셀룰로오스 105g, 유당 105g을 넣어 혼합하고, 하이드록시프로필룰로오스 9g을 물에 용해시킨 결합제를 이 혼합물에 넣고 믹서 과립기로 습식과립을 제조하였다. 이어서, 상기 과립을 고온 공기 오븐 또는 유동상 건조기(fluid bed drier)내에서 0.5% 내지 5.0%의 수분 함량까지 건조시켰다. 그런 다음 상기 건조된 과립을 적합한 밀(mill)을 이용하여 원하는 크기(1.0mm이하)로 사이징하고 상기 사이징 처리된 과립을 크로스포비돈 전분글리콘산 나트륨 9g, 스테아르산 마그네슘 3g과 함께 혼합하여 과립을 제조하였고, 이후 (S)-베포타스틴 과립을 타정기를 이용하여 정제로 제조하였다. 각 단계에 사용된 안정화된 (S)-베포타스틴은 표 2와 같다.
실시예 (S)-베포타스틴
실시예 2-1 실시예 1-1의 안정화된 (S)-베포타스틴 사용
실시예 2-2 실시예 1-2의 안정화된 (S)-베포타스틴 사용
실시예 2-3 실시예 1-3의 안정화된 (S)-베포타스틴 사용
실시예 2-4 실시예 1-4의 안정화된 (S)-베포타스틴 사용
실시예 2-5 실시예 1-5의 안정화된 (S)-베포타스틴 사용
실시예 2-6 실시예 1-6의 안정화된 (S)-베포타스틴 사용
실시예 2-7 실시예 1-7의 안정화된 (S)-베포타스틴 사용
실시예 2-8 실시예 1-8의 안정화된 (S)-베포타스틴 사용
실시예 2-9 실시예 1-9의 안정화된 (S)-베포타스틴 사용
실시예 2-10 실시예 1-10의 안정화된 (S)-베포타스틴 사용
실시예 2-11 실시예 1-11의 안정화된 (S)-베포타스틴 사용
실시예 2-12 실시예 1-12의 안정화된 (S)-베포타스틴 사용
실시예 2-13 실시예 1-13의 안정화된 (S)-베포타스틴 사용
실시예 2-14 실시예 1-14의 안정화된 (S)-베포타스틴 사용
실시예 2-15 실시예 1-15의 안정화된 (S)-베포타스틴 사용
실시예 2-16 실시예 1-16의 안정화된 (S)-베포타스틴 사용
실시예 2-17 실시예 1-17의 안정화된 (S)-베포타스틴 사용
실시예 2-18 실시예 1-18의 안정화된 (S)-베포타스틴 사용
실시예 2-19 실시예 1-19의 안정화된 (S)-베포타스틴 사용
<비교예 1. (S)-베포타스틴만을 이용한 정제의 제조>
실시예 1의 출발물질인 시판되는 유상의 (S)-베포타스틴 20g을 식품 또는 약품을 혼합할 때 통상적으로 사용하는 믹서 내에서 미결정셀룰로오스 105g, 유당 105g을 넣어 혼합하고, 하이드록시프로필룰로오스 9g을 물에 용해시킨 결합제를 이 혼합물에 넣고 믹서 과립기로 습식과립을 제조하였다. 이어서, 상기 과립을 고온 공기 오븐 또는 유동상 건조기(fluid bed drier)내에서 0.5% 내지 5.0%의 수분 함량까지 건조시켰다. 그런 다음 상기 건조된 과립을 적합한 밀(mill)을 이용하여 원하는 크기(1.0mm이하)로 사이징하고 상기 사이징 처리된 과립을 크로스포비돈 전분글리콘산 나트륨 9g, 스테아르산 마그네슘 3g과 함께 혼합하여 과립을 제조하였고, 이후 (S)-베포타스틴 과립을 타정기를 이용하여 정제로 제조하였다.
<비교예 2. (S)-베포타스틴과 싸이클로덱스트린류 또는 실리콘디옥사이드를 분리해서 혼합한 정제의 제조-I>
실시예 1의 출발물질인 시판되는 유상의 (S)-베포타스틴을 식품 또는 약품을 혼합할 때 통상적으로 사용하는 믹서 내에서 미결정셀룰로오스 105g, 유당 105g, 싸이클로덱스트린류 또는 실리콘디옥사이드를 넣어 혼합하고, 하이드록시프로필룰로오스 9g을 물에 용해시킨 결합제를 이 혼합물에 넣고 믹서 과립기로 습식과립을 제조하였다. 이어서, 상기 과립을 고온 공기 오븐 또는 유동상 건조기(fluid bed drier)내에서 0.5% 내지 5.0%의 수분 함량까지 건조시켰다. 그런 다음 상기 건조된 과립을 적합한 밀(mill)을 이용하여 원하는 크기(1.0mm이하)로 사이징하고 상기 사이징 처리된 과립을 크로스포비돈 전분글리콘산 나트륨 9g, 스테아르산 마그네슘 3g과 함께 혼합하여 과립을 제조하였고, 이후 (S)-베포타스틴 과립을 타정기를 이용하여 정제로 제조하였다. 각 조건에 사용된 (S)-베포타스틴, 싸이클로덱스트린류와 실리콘디옥사이드의 중량 조건은 하기의 표 3과 같다.

실시예
(S)-베포타스틴(g)
α-싸이클로덱스트린(g)
β-싸이클로덱스티린(g)		 히드록시프로필싸이클로덱스트린(g)
콜로이달실리콘디옥사이드 (g)
비교예 2-1 10 10 0 0 0
비교예 2-2 10 0 10 0 0
비교예 2-3 10 0 0 10 0
비교예 2-4 13.4 0 0 0 6.6
<비교예 3. (S)-베포타스틴과 싸이클로덱스트린류 또는 실리콘디옥사이드를 분리해서 혼합한 정제의 제조-II>
실시예 1의 출발물질인 시판되는 유상의 (S)-베포타스틴을 식품 또는 약품을 혼합할 때 통상적으로 사용하는 믹서 내에서 미결정셀룰로오스 105g, 유당 105g를 넣어 혼합하고, 하이드록시프로필룰로오스 9g을 물에 용해시킨 결합제를 이 혼합물에 넣고 믹서 과립기로 습식과립을 제조하였다. 이어서, 상기 과립을 고온 공기 오븐 또는 유동상 건조기(fluid bed drier)내에서 0.5% 내지 5.0%의 수분 함량까지 건조시켰다. 그런 다음 상기 건조된 과립을 적합한 밀(mill)을 이용하여 원하는 크기(1.0mm이하)로 사이징하고 상기 사이징 처리된 과립을 크로스포비돈 전분글리콘산 나트륨 9g, 스테아르산 마그네슘 3g, 싸이클로덱스트린류 또는 실리콘디옥사이드와 함께 혼합하여 과립을 제조하였고, 이후 (S)-베포타스틴 과립을 타정기를 이용하여 정제로 제조하였다. 각 조건에 사용된 (S)-베포타스틴, 싸이클로덱스트린류와 실리콘디옥사이드의 중량 조건은 하기의 표 4와 같다.

실시예
(S)-베포타스틴(g)
α-싸이클로덱스트린(g)
β-싸이클로덱스트린(g)		 히드록시프로필싸이클로덱스트린(g) 콜로이달실리콘디옥사이드
(g)
비교예 3-1 10 10 0 0 0
비교예 3-2 10 0 10 0 0
비교예 3-3 10 0 0 10 0
비교예 3-4 13.4 0 0 0 6.6
<실험예 1. (S)-베포타스틴의 광학순도 비교>
광학순도는 하기의 분석조건에서 키랄액체크로마토그래피(chiral HPLC)로 각각의 거울상 이성체들을 분리한 후 하기 수학식 I에 의해서 계산된 값이다.
(분석조건)
검출기 : 자외부흡광광도계 (검출파장; 225nm)
컬 럼 : YMC Chiral ß-CDs (4.6×250mm, 5)
이동상 : 메탄올/암모늄아세테이트 완충용액 = 45/55 (v/v,%)
유 속 : 0.8㎖/min
[수학식 I]
광학순도(%) =PS / (PS+PR) × 100
상기 식에서,
PS는 크로마토그래프에서 얻은 S-배열 베포타스틴의 피크면적이며 PR은 크로마토그래프에서 얻은 R-배열 이성체의 피크면적이다.
실시예 1에 따라 제조된 안정화된 (S)-베포타스틴 혼합물, 실시예 2에 따라 제조된 (S)-베포타스틴정, 시판되는 (S)-베포타스틴, 비교예 1 내지 비교예 3에 따라 제조된 베포타스틴정을 60℃, 75% 상대습도에서 노출 또는 밀폐상태로 4주간 방치한 후 광학순도를 측정하여 이성체 변화를 비교하였다. 정제의 경우 광학순도를 측정하기 위해 통상적으로 사용하는 물질추출 방법을 사용하여 베포타스틴을 추출하였다. 4주 후, 각 물질의 광학순도를 측정한 결과, 실시예 1과 실시예 2는 99.90%의 광학순도 초기값에서 거의 변화가 없는 99.7~99.8%를 유지하고 있었으나 시판되는 (S)-베포타스틴, 비교예 1 내지 비교예 3은 95.5~97.4%로 광학순도가 감소하였다.
또한 상기와 같은 조건 외에도 실시예 1의 조건에서 베포타스틴에 대한 용매를 메탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴 또는 아세톤과의 30% 혼합 수용액으로 사용한 조건에서도 99.7~99.8%의 광학순도가 유지되는 것을 확인하였다.

실시예		 광학순도(%)

시험 전		 60℃, 75% 상대습도에서 4주 시험 후
노출상태 밀폐 상태
실시예 1-1


















99.90
























 99.74 99.75
실시예 1-2 99.75 99.76
실시예 1-3 99.73 99.74
실시예 1-4 99.74 99.75
실시예 1-5 99.75 99.76
실시예 1-6 99.76 99.77
실시예 1-7 99.77 99.79
실시예 1-8 99.78 99.79
실시예 1-9 99.75 99.76
실시예 1-10 99.70 99.76
실시예 1-11 99.78 99.79
실시예 1-12 99.75 99.78
실시예 1-13 99.74 99.77
실시예 1-14 99.73 99.76
실시예 1-15 99.73 99.75
실시예 1-16 99.74 99.76
실시예 1-17 99.75 99.77
실시예 1-18 99.72 99.78
실시예 1-19 99.73 99.74
실시예 2-1 99.76 99.77
실시예 2-2 99.75 99.78
실시예 2-3 99.76 99.78
실시예 2-4 99.73 99.74
실시예 2-5 99.74 99.75
실시예 2-6 99.75 99.76
실시예 2-7 99.72 99.77
실시예 2-8 99.73 99.78
실시예 2-9 99.74 99.78
실시예 2-10 99.75 99.78
실시예 2-11 99.76 99.78
실시예 2-12 99.77 99.79
실시예 2-13 99.78 99.79
실시예 2-14 99.75 99.77
실시예 2-15 99.76 99.77
실시예 2-16 99.75 99.78
실시예 2-17 99.74 99.75
실시예 2-18 99.73 99.76
실시예 2-19 99.72 99.76
유상의 (S)-베포타스틴 95.56 97.32
비교예 1 95.57 97.35
비교예 2-1 95.58 97.34
비교예 2-2 95.59 97.34
비교예 2-3 95.53 97.35
비교예 2-4 95.54 97.36
비교예 3-1 95.59 97.32
비교예 3-2 95.57 97.35
비교예 3-3 95.56 97.36
비교예 3-4 95.55 97.37
<실험예 2. 베포타스틴정의 비교용출시험>
실시예 2에 따라 제조된 베포타스틴정 및 비교예 1 내지 3에 따라 제조된 베포타스틴정 및 타리온정(시판되는 (S)-베포타스틴 술폰산염 정제의 상품명)을 사용하여 비교용출시험(comparative dissolution profile test)을 수행하였다.
상기 비교용출시험은 미합중국 약전 26의 장치 2에서 50rpm으로 37℃ 및 900㎖로 다음과 같은 조건 하에서 수행하고, 이들 제형으로부터 활성성분인 베포타스틴의 방출패턴을 측정하였다.
베포타스틴의 용출 시험
용출시험장치: VARIAN VK 7000
용출액: 대한약전 일반시험법 중 붕해시험법 제1액(인공위액)
용출액의 온도: 37±0.5℃
용출액량: 900㎖
회전속도: 50rpm
이때, 상기 베포타스틴의 용출율은 HPLC를 이용하여 분석하였으며, 본 발명의 실시예 2에서 제조된 베포타스틴정 용출율은 타리온정과 거의 유사하였으며, 이 중, 실시예 2-1에 따라 제조된 정제와 시판 타리온정의 비교 용출 그래프를 도 1에 나타내었다.
상기와 같은 결과로 본 발명의 안정화된 (S)-베포타스틴 조성물을 이용하여 제조된 베포타스틴 약학조성물은 광학순도가 높으면서도 기존 시판제품의 베포타스틴 정제와 용출률의 차이가 거의 없는 것으로 확인되었다.

Claims (5)

  1. (S)-베포타스틴과 안정화제로서 실리콘디옥사이드, 싸이클로덱스트린류 또는 이들 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 99.5% 이상의 광학순도를 갖는 (S)-베포타스틴 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학조성물은 (S)-베포타스틴과 안정화제로서 실리콘디옥사이드, 싸이클로덱스트린류 단독 또는 혼합물의 혼합비율은 0.05~3.5 몰비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 (S)-베포타스틴 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    싸이클로덱스트린류는 α-싸이클로덱스트린, β-싸이클로덱스트린, γ-싸이클로덱스트린, 히드록시프로필싸이클로덱스트린 중의 하나 이상을 함유하는 것을 특징으로 하는 (S)-베포타스틴 조성물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항의 조성물을 유효성분으로 포함하고 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 항히스타민 또는 항알러지용 (S)-베포타스틴 약학조성물.
  5. 유상의 (S)-베포타스틴을 실온에서 (S)-베포타스틴 기준으로 5~20배 중량비율의 물, 또는 물과 에탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세토니트릴 및 아세톤으로 구성된 군에서 선택된 1종 이상의 유기용매의 혼합용매에 용해시키는 단계;
    상기 용액에 (S)-베포타스틴 기준으로 안정화제로서 실리콘디옥사이드, 싸이클로덱스트린류 단독 또는 혼합물을 0.05~3.5 몰비율로 혼합하여 교반하는 단계;
    용매를 감압농축하여 증발시켜 안정한 (S)-베포타스틴 결정성 분말을 수득하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 99.5% 이상의 광학순도를 갖는 (S)-베포타스틴 조성물의 제조방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015183047A1 (ko) * 2014-05-30 2015-12-03 동아에스티 주식회사 베포타스틴과 글리세릴베헤네이트를 포함하는 약제학적 제제

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