KR101841355B1 - D-싸이클로세린의 약제학적 제형 및 이의 제조방법 - Google Patents

D-싸이클로세린의 약제학적 제형 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 D-싸이클로세린의 약제학적 제형 및 이의 제조방법에 관한 것으로, D-싸이클로세린 및 수산화마그네슘 또는 수산화칼슘에서 선택된 pH 조절제를 포함하는 혼합물을 Kollicoat® Protect 코팅기제로 코팅하여 D-싸이클로세린을 제조함으로써, pH, 수분 및 열에 대한 안정성을 개선시키고, 방습포장 등의 특수한 포장 없이 통상의 일반적인 포장형태를 제공함으로써 제조비용을 절감시키며, 장기보관 및 약물 활성을 유지시킴으로써 안정성이 개선된 D-싸이클로세린의 경구용 제제를 제공할 수 있다.

Description

D-싸이클로세린의 약제학적 제형 및 이의 제조방법{Pharmaceutical formulations of D-cycloserine and process for manufacturing the same}
본 발명은 D-싸이클로세린의 약제학적 제형 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 D-싸이클로세린 및 수산화마그네슘 또는 수산화칼슘에서 선택된 pH 조절제를 포함하는 혼합물을 Kollicoat® Protect 코팅기제로 코팅한 D-싸이클로세린의 약제학적 제형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
D-싸이클로세린(D-cycloserine)은 박테리아의 세포벽 합성시 세포벽 내에서 D-알라닌과 경쟁적으로 결합하여 박테리아의 세포벽의 합성을 저해함으로써 항균효과를 나타내는 항생제의 일종이다. 특히 그람 음성균인 대장균(Escherichia coli)균주와 스태필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 균주에 대하여 항균효과가 있을 뿐만 아니라 결핵을 유발하는 마이코박테리아(Mycobacteria) 균주에 대하여도 항균효과를 나타내므로 결핵 치료제로도 사용되고 있다. 특히 D-싸이클로세린은 유아 또는 어린이들의 결핵 치료에 세계적으로 많이 사용되는 약제 중의 하나이다. 경우에 따라서는 1차 결핵 치료제 사용 후 발현되는 독성 또는 내성균에 대하여 효과적으로 치료할 수 있는 약제로서 복수 약제 처방(multi-drug)요법에 사용되기도 한다.
또한, D-싸이클로세린은 알코올 중독으로부터 야기되는 심각한 신장결손 또는 우울증, 간질 등의 정신질환을 가진 환자의 항지표(contra-indicator)로 이용되기도 하며, D-싸이클로세린과 거울 이성질체인 L-싸이클로세린은 고셔병(Gaucher's disease)의 치료에 효과가 있음이 보고되었다. 또한, D-싸이클로세린은 중추신경계용 약으로서 치매 치료 또는 기억력 증가를 위한 약제로 연구되고 있다. 따라서, 싸이클로세린의 안정성을 증대시키면서 약효를 증가시키기 위한 전구체 약(pro-drug) 형태의 제조 기술에 대한 연구가 활발하게 이루어지고 있다.
D-싸이클로세린은 수용성인 특징을 가지며 중성 및 산성에 불안정하고 알칼리 환경에서는 안정한 특징을 가지고 있다. 이로 인해 습윤한 조건이나 낮은 pH, 상온 이상의 온도 조건에서 쉽게 분해되고, 특히 수분 존재하에서 열에 노출되었을 때 급격히 분해되기 때문에 방습 포장을 필요로 한다. 따라서, 이 약물을 안정적으로 제형화하기 위해서는 위의 조건에 대한 안정성을 개선시키는 것이 필수적으로 요구된다.
시판 중인 D-싸이클로세린 제형은 250 mg의 용량으로 알루미늄으로 포장되어 제조시 고비용 및 특수 포장설비를 필요로 하는 단점이 있으며, 또한 개봉하여 보관시 열 또는 수분 조건에서 급격히 분해되어 복용기간 동안 보관조건에 따라서 원하는 치료효과를 얻지 못하는 문제점이 발생할 수 있다.
D-싸이클로세린은 여러 가지 방법에 의해 제조되는데, 그 중 영국특허 제 1,223,887호에 개시된 제조방법에 의하면, D-α-아미노-β-클로로피로피온산 메틸에스테르 염산염을 출발물질로 하여 히드록실아민 염산염과 반응시켜서 D-α-아미노-β-클로로 프로피오히드록사민산을 제조한 다음 가성소다 용액에서 고리화 반응하여 D-싸이클로세린을 제조한 후, D-싸이클로세린을 분리정제하기 위하여 다량의 8-히드록시퀴놀린을 사용하는 방법이 개시되어 있다. 그러나 이 방법은 고가인 8-히드록시퀴놀린을 다량 사용하여야 하기 때문에 경제성이 없고 양산 방법으로서 적합하지 않으며, D-싸이클로세린의 안정성을 개선시키는 방법은 개시되어 있지 않다.
대한민국 등록특허 제 10-0330903호 (2002. 03. 19 등록)
본 발명의 목적은 D-싸이클로세린 및 수산화마그네슘 또는 수산화칼슘에서 선택된 pH 조절제를 포함하는 혼합물을 Kollicoat® Protect 코팅기제로 코팅한 것을 특징으로 하는 D-싸이클로세린의 약제학적 제형을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 i) D-싸이클로세린 및 수산화마그네슘 또는 수산화칼륨에서 선택된 pH 조절제를 혼합하여 제 1 혼합물을 제조하는 단계, ii) 상기 제 1 혼합물에 약제학적으로 허용되는 첨가제를 혼합하여 건식과립법, 습식과립법 또는 직접혼합법으로 혼합하여 제 2 혼합물을 제조하는 단계, iii) 상기 제 2 혼합물로 약제학적 경구용 제제를 제조하는 단계 및 iv) 상기 경구용 제제를 Kollicoat® Protect 코팅기제로 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 D-싸이클로세린의 약제학적 제형의 제조방법을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 D-싸이클로세린 및 수산화마그네슘 또는 수산화칼슘에서 선택된 pH 조절제를 포함하는 혼합물을 Kollicoat® Protect 코팅기제로 코팅한 것을 특징으로 하는 D-싸이클로세린의 약제학적 제형을 제공한다.
또한, 본 발명은 i) D-싸이클로세린 및 수산화마그네슘 또는 수산화칼륨에서 선택된 pH 조절제를 혼합하여 제 1 혼합물을 제조하는 단계, ii) 상기 제 1 혼합물에 약제학적으로 허용되는 첨가제를 혼합하여 건식과립법, 습식과립법 또는 직접혼합법으로 혼합하여 제 2 혼합물을 제조하는 단계, iii) 상기 제 2 혼합물로 약제학적 경구용 제제를 제조하는 단계 및 iv) 상기 경구용 제제를 Kollicoat® Protect 코팅기제로 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 D-싸이클로세린의 약제학적 제형의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 D-싸이클로세린의 약제학적 제형 및 이의 제조방법에 관한 것으로, D-싸이클로세린 및 수산화마그네슘 또는 수산화칼슘에서 선택된 pH 조절제를 포함하는 혼합물을 Kollicoat® Protect 코팅기제로 코팅하여 D-싸이클로세린을 제조함으로써 pH, 수분 및 열에 대한 안정성을 개선시키고, 방습포장 등의 특수한 포장 없이 통상의 일반적인 포장형태를 제공함으로써 제조비용을 절감시키며, 장기보관 및 약물 활성을 유지시킬 수 있다.
따라서, pH, 수분 및 열 조건에서 급격히 분해되는 종래 D-싸이클로세린의 단점으로 인하여 복용기간 동안 보관조건에 따라서 원하는 치료효과를 얻지 못할 수 있는 문제점을 해결하며 약물 활성 유지가 가능한 경구용 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 1 내지 실시예 9의 pH 조절제가 함유된 D-싸이클로세린과 pH 조절제가 함유되지 않은 D-싸이클로세린 분말을 시차 주사 열량측정법을 이용하여 비교함으로써 적합성을 평가한 것이다.
도 2는 실시예 22, 실시예 24, 실시예 25, 실시예 27 내지 실시예 31의 D-싸이클로세린과 시판제품의 D-싸이클로세린을 용출시험법을 이용하여 용출 양상을 비교한 것이다.
본 발명의 발명자들은 D-싸이클로세린 및 수산화마그네슘 또는 수산화칼슘에서 선택된 pH 조절제를 포함하는 혼합물을 Kollicoat® Protect 코팅기제로 코팅하여 D-싸이클로세린을 제조함으로써 pH, 수분 및 열에 대한 안정성을 개선시키고, 방습포장 등의 특수 포장 없이 일반적인 포장형태를 제공함으로써 제조비용을 절감시키며, 장기보관 및 약물 활성을 유지시키는 것을 확인하면서 본 발명을 완성하였다.
본 발명에서 사용된 용어 “Kollicoat® Protect”는 BASF 사에서 상용화되는 제품으로, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글라이콜 공중합체(polyvinyl alcohol-polyethylene glycol copolymer) 및 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol, PVA)로 이루어져 있으며 하기 화학식 1로 표시된다. Kollicoat® Protect는 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글라이콜 공중합체 55 내지 65 중량% 및 폴리비닐 알코올 35 내지 45 중량%로 이루어져 있으며, 필름 코팅 제조에서 보호 코팅으로서의 역할을 한다.
[화학식 1]
Figure 112016085975993-pat00001
본 발명은 D-싸이클로세린 및 수산화마그네슘 또는 수산화칼슘에서 선택된 pH 조절제를 포함하는 혼합물을 Kollicoat® Protect 코팅기제로 코팅한 것을 특징으로 하는 D-싸이클로세린의 약제학적 제형을 제공한다.
바람직하게는, 상기 혼합물은 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 혼합물은 약제학적으로 허용되는 첨가제를 1종 이상을 추가로 포함하므로써 약학 조성물의 제조, 흐름성 및 물성을 보다 향상시킬 수 있다.
당 분야에서는 유효성분인 주약 이외의 첨가물은 모두 첨가제 또는 부형제라 통칭되며, 바람직하게는 상기 약학 조성물은 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제 및 희석제 중 어느 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다.
부형제는 주약인 D-싸이클로세린의 용량에 따라 일정한 부피와 바람직한 타정성 및 함량의 균일성을 확보하기 위해 포함될 수 있다. 부형제의 예로는 유당, 만니톨, 전분, 분말 백당, 인산칼슘, 미결정 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소 등을 들 수 있으며, 이외에도 비용, 활성성분과의 적합성 등을 고려하여 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있으며, 다른 종류의 첨가제들 또한 주된 용도 외에 부형제의 역활을 할 수 있다.
결합제는 과립 상호간의 부착성을 향상시키며 압축 공정 후 제형의 형태를 유지하는 작용을 한다. 결합제의 예로는 말토오스, 천연 검(gum)(아라비아 검), 셀룰로오스 유도체(메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 미결정셀룰로오스), 젤라틴, 포비돈 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
붕해제는 최종 제조된 제제의 붕해 또는 붕괴를 촉진시키기 위해 첨가될 수 있으며, 구체적으로는 수분과 접촉시 팽창하여 위장관 내에서 정제를 붕괴시키는 역할을 한다. 붕해제로는 예로는 전분 유도체(옥수수 전분, 감자 전분, 전분글리콘산나트륨, 크로스카멜로스), 셀룰로오스 유도체(카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐피롤리돈), 크로스포비돈, 양이온 교환수지 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
활택제는 과립 제조시에는 유동성 개선, 펀치나 롤러 등의 기기에서의 부착 방지, 기기에서 과립을 인출할 때의 저항 감소 등의 역할을 하며, 과립 제조 후의 단계에서는 제조된 과립 혼합물의 캅셀 등의 제형 내 충전을 원활하게 하는 역할을 한다. 활택제로는 예로는 탈크, 수소화 피마자유, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 이산화규소, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
이 외에도 미결정 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등과 같은 희석제, 및 통상적으로 사용되는 방습제, 감미제 또는 착습제 등을 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 포함할 수 있으며, 첨가제의 바람직한 종류 및 함량은 당업계의 공지된 기술에 따라 당업자가 함께 사용되는 성분의 성질, 용량 및 제제 특성 등을 고려하여 적절히 선택하여 적용할 수 있다.
바람직하게는, 상기 혼합물은 D-싸이클로세린 35 내지 60 중량%, pH 조절제 30 내지 60 중량% 및 탈크 0.1 내지 10중량%로 이루어질 수 있다.
바람직하게는, 상기 pH 조절제는 D-싸이클로세린 100 중량부에 6 내지 100 중량부로 포함될 수 있다. 보다 바람직하게는, 12.5 내지 100 중량부로 함유될 수 있으며, pH 조절제가 D-싸이클로세린 100 중량부에 대해 12.5 중량부 이하로 첨가되는 경우에는 pH 조절 능력이 급격히 떨어지며, 100 중량부 이상으로 첨가되는 경우에는 pH 조절 능력에 큰 차이가 없고 제제화하기 어려워지는 문제가 발생할 수 있어 바람직하지 않을 수 있다.
상기 pH 조절제는 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 규산칼슘, 탄산칼슘, 인산2칼슘, 인산3칼슘, 탄산마그네슘, 규산마그네슘, 산화마그네슘, 알루민산마그네슘, 수산화알루미늄마그네슘, 수산화리튬, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 메글루민, 아르기닌 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
상기 pH 조절제는 D-싸이클로세린의 약제학적 조성물의 미세환경 pH를 조절하는 역활을 한다. 더욱 상세하게는, pH 조절제로 칼슘 염(규산칼슘, 탄산칼슘, 수산화칼슘, 인산2칼슘, 인산3칼슘), 마그네슘 염(탄산마그네슘, 수산화마그네슘, 규산마그네슘, 산화마그네슘, 알루민산마그네슘, 수산화알루미늄마그네슘), 리튬 염(수산화리튬), 칼륨 염(수산화칼륨) 및 나트륨 염(중탄산나트륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨) 등의 알칼리성 금속염을 들 수 있다. 또한, 메글루민, 아르기닌, 이들의 혼합물과 같은 염기성 첨가제도 사용이 가능하다. pH 조절제는 상기 나열된 pH 조절제 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다. 바람직하게는, 수산화마그네슘 및 수산화칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 이와 같은 pH 조절제를 사용하여 약제학적 조성물의 미세환경 pH를 7 이상, 예컨대 pH 7 내지 11로 조정할 수 있으며, 보다 바람직하게는 미세환경 pH를 9 이상으로 조정할 수 있다.
바람직하게는, 상기 코팅기제는 D-싸이클로세린 100 중량부에 2 내지 8 중량부로 포함될 수 있다.
상기 약제학적 제형은 약제학적으로 허용되는 코팅기제에 의해 필름 코팅될 수 있다. 상기 코팅기제는 Kollicoat® Protect, Opadry® AMB, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 크산탄 고무, 천연고무, 카르복시메칠셀룰로오스, 알긴산, 폴리비닐알코올와 이의 유도체, 메타크릴산 유도체, 폴리아크릴산 유도체, 에칠셀룰로오스 및 메칠셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 2종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다. 더욱 바람직하게는, 상기 코팅기제는 Kollicoat® protect일 수 있다.
바람직하게는, 상기 pH 조절제 및 상기 코팅기제는 pH, 수분 및 열에 대한 D-싸이클로세린의 안정성을 개선시킬 수 있다.
바람직하게는, 상기 약제학적 제형은 경구용 제제일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
본 발명은 i) D-싸이클로세린 및 수산화마그네슘 또는 수산화칼륨에서 선택된 pH 조절제를 혼합하여 제 1 혼합물을 제조하는 단계, ii) 상기 제 1 혼합물에 약제학적으로 허용되는 첨가제를 혼합하여 건식과립법, 습식과립법 또는 직접혼합법으로 혼합하여 제 2 혼합물을 제조하는 단계, iii) 상기 제 2 혼합물로 약제학적 경구용 제제를 제조하는 단계 및 iv) 상기 경구용 제제를 Kollicoat® Protect 코팅기제로 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 D-싸이클로세린의 약제학적 제형의 제조방법을 제공한다.
바람직하게는, 상기 iii) 단계에서의 경구용 제제의 형태는 과립제, 캅셀제, 산제, 정제 및 필름 코팅정으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
< 실시예 1-9> D- 싸이클로세린과 다양한 pH 조절제와의 1:1 혼합물의 제조
D-싸이클로세린과 pH 조절제인 메글루민, 수산화마그네슘, 중탄산나트륨, 구연산나트륨, 수산화칼슘, 침강탄산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 탄산마그네슘 및 규산칼슘을 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 각각 1:1로 직접 혼합하여 혼합물을 제조하였다.
(단위: g)
구분 실시예
1 2 3 4 5 6 7 8 9
D-싸이클로세린 1 1 1 1 1 1 1 1 1
메글루민 1 - - - - - - - -
수산화마그네슘 - 1 - - - - - - -
중탄산나트륨 - - 1 - - - - - -
구연산나트륨 - - - 1 - - - - -
수산화칼슘 - - - - 1 - - - -
침강탄산칼슘 - - - - - 1 - - -
메타규산알루민산마그네슘 - - - - - - 1 - -
탄산마그네슘 - - - - - - - 1 -
규산칼슘 - - - - - - - - 1
< 실시예 10-21> D- 싸이클로세린과 pH 조절제 농도에 따른 혼합물의 제조
D-싸이클로세린과 pH 조절제인 수산화마그네슘 및 수산화칼슘을 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 pH 조절제의 농도를 다르게 하여 직접 혼합하여 혼합물을 제조하였다.
(단위: g)
구분 실시예
10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
D-싸이클로세린 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
수산화마그네슘 4 0.25 0.125 0.0625 0.032125 0.01 - - - - - -
수산화칼슘 - - - - - - 2 0.25 0.125 0.0625 0.032125 0.01
< 실시예 22-27> pH 조절제가 함유된 D- 싸이클로세린 제제의 제조
D-싸이클로세린과 pH 조절제인 수산화마그네슘 및 수산화칼슘, 미결정셀룰로오스, 탈크를 하기 표 3에 나타낸 바와 같은 조성으로 직접 혼합하여 직타 방법으로 D-싸이클로세린 정제를 제조하였다.
(단위: g)
구분 실시예
22 23 24 25 26 27
D-싸이클로세린 25 25 25 25 25 25
수산화마그네슘 25 15 5 - - -
수산화칼슘 - - - 25 15 5
미결정셀룰로오스 - 10 20 - 10 20
탈크 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75 0.75
< 실시예 28-31> pH 조절제가 함유된 D- 싸이클로세린 제제의 필름 코팅정 제조
실시예 22 및 실시예 23에서 D-싸이클로세린과 pH 조절제인 수산화마그네슘, 희석제인 미결정셀룰로오스, 활택제인 탈크를 직접 혼합하여 직타 방법으로 제조된 D-싸이클로세린 정제에 코팅기제를 다르게 하여 하기 표 4에 나타낸 바와 같이 3종의 코팅기제(Kollicoat® protect, Opardry®, Oparday® AMB)로 각각 필름 코팅정을 제조하였다.
(단위: g)
구분 실시예
28 29 30 31
실시예 22 10 10 10 -
실시예 25 - - - 10
Kollicoat® protect 0.5 - - 0.5
Opardry® - 0.5 - -
Oparday® AMB - - 0.5 -
< 비교예 1-5> pH 조절제를 함유하지 않는 D- 싸이클로세린 제제의 제조
D-싸이클로세린, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 결합제인 포비돈, 탈크 및 Kollicoat® protect를 이용하여 하기 표 5와 같은 조성으로 D-싸이클로세린 제제를 제조하였다.
비교예 1은 원료 자체를 사용하여 D-싸이클로세린 정제를 제조하였으며, 비교예 2 및 비교예 3은 탈크를 제외한 조성으로 건식과립법으로 과립을 제조한 다음 탈크를 후혼합하여 D-싸이클로세린 정제를 제조하였다. 비교예 4 및 비교예 5는 D-싸이클로세린과 pH 조절제를 먼저 혼합한 후 포비돈을 에탄올에 녹인 액을 결합액으로 사용하여 습식과립법으로 과립을 제조한 다음 40℃에서 건조하고 탈크를 후혼합하여 D-싸이클로세린 정제를 제조하였다. 비교예 6은 D-싸이클로세린에 포비돈을 에탄올에 녹인 액을 결합액으로 하여 습식과립법으로 과립을 제조한 다음 40℃에서 건조하고 탈크를 후혼합하여 D-싸이클로세린 정제를 제조하고 Kollicoat® protect 코팅기제를 이용하여 코팅정으로 제조하였다.
(단위: g)
구분 비교예
1 2 3 4 5 6
D-싸이클로세린 25 25 25 25 25 25
수산화마그네슘 - 25 - 25 - -
수산화칼슘 - - 25 - 25 -
포비돈 - - - 4 4 4
탈크 - 0.75 0.75 0.5 0.5 0.5
Kollicoat® protect - - - - - 1.475
< 실험예 1> D- 싸이클로세린과 pH 조절제와의 시차 주사 열량측정법 (differential scanning calorimetry, DSC)을 통한 적합성 평가
상기 실시예 1 내지 실시예 9의 약물과 pH 조절제와의 적합성을 해석하기 위해 시차 주사 열량측정법으로 각 샘플을 분석하였다. 시차 주사 열량측정법은 기준 물질과 시료를 동시에 일정한 온도 상승률로 가열하여 시료의 상변화와 열분해로 인한 흡열 혹은 발열로 양자 간에 온도차를 분석하는 것으로서 일반적으로 주성분과 부형제와의 적합성 평가하기 위해 사용되는 분석방법이다.
그 결과, 도 1을 참조하여 보면 D-싸이클로세린 분말의 용융점과 상응하는 145℃에서 D-싸이클로세린 분말의 특징적인 흡열성 피크가 나타난 이후 급속히 분해되어 발열성 피크가 나타나는 것을 확인하였다. 시차 주사 열량측정법을 이용하여 D-싸이클로세린과 pH 조절제와의 적합성을 평가해보면, 수산화마그네슘, 중탄산나트륨, 구연산나트륨 및 수산화 칼슘이 각각 함유된 실시예 2 내지 실시예 5의 혼합물에서 D-싸이클로세린 분말과 동일한 변화가 관찰되어 약물의 특성에 변화가 없는 것을 확인할 수 있었으나 메글루민, 침강탄산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 탄산마그네슘 및 규산칼슘이 함유된 실시예 1 및 실시예 6 내지 실시예 9의 혼합물에서는 약물의 용융이 떠 빨리 나타나서 약물의 안정성에 영향을 미치는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 수산화마그네슘과 수산화 칼슘 등의 pH 조절제는 약물의 안정성에 변화를 주지 않는 것을 확인할 수 있었다.
< 실험예 2> D- 싸이클로세린 함유 제제의 가혹 안정성 평가
상기 실시예 1 내지 실시예 21의 pH 조절제가 함유된 D-싸이클로세린과 상기 비교예 1의 pH 조절제가 함유되지 않은 D-싸이클로세린을 60℃, 75% RH(relative humidity), 포장되지 않는 오픈 보관 상태에 두고 시간에 따른 D-싸이클로세린의 함량을 고성능 액체 크로마토그래피(high-performance liquid chromatography, HPLC)로 측정하여 가혹 안정성을 평가하였다.
D- 싸이클로세린의 정량을 위한 HPLC 조건
컬럼: C18 컬럼 또는 이와 유사한 컬럼(25 cm X 0.46 cm, I.D., 입자크기 5.0 μm)
주입량: 10 μl
검출기: 자외부 흡광광도계(측정파장 219 nm)
유속: 1.0 ml/min
컬럼 온도: 25 내지 35℃
이동상: 1-데칸설폰산나트륨 0.5 g을 물 800 ml에 녹인 후 아세토니트릴 50 ml과 빙초산 5 ml를 가한다. 1 N 수산화나트륨으로 pH 4.4가 되도록 조정한 후 0.45 μm 로 여과하여 사용
60℃, 75% RH, 포장되지 않는 오픈 보관 상태로 1일 경과된 시점에서 실시예 1 내지 실시예 21 및 비교예 1을 비교한 결과, 하기 표 6에 나타난 바와 같이 pH 조절제인 수산화마그네슘과 수산화칼슘이 함유된 제제 즉, 실시예 2 및 실시예 5에서 우수한 열 및 수분 안정성 보이는 것을 확인하였다. 또한, 수산화마그네슘과 수산화 칼슘에 농도에 따른 D-싸이클로세린 함량의 변화를 살펴봤을 때 실시예 10 및 실시예 16에서 보는 것과 같이 1:1 이상의 비율에서는 큰 변화가 없었으나 1:1 이하의 비율에서는 pH 조절제의 양이 감소함에 따라서 D-싸이클로세린의 함량도 감소하는 것을 확인하였다.
구분 함량(%)
60℃, 75% RH 조건에서 1일 경과 후 D-싸이클로세린의 함량 변화
실시예 1 15.12 ± 4.51
2 38.94± 7.29
3 8.14± 3.27
4 0
5 54.24± 8.44
6 0
7 0
8 3.24± 1.21
9 8.64± 2.25
10 41.25 ± 3.01
11 20.32 ± 2.54
12 10.18 ± 1.02
13 6.09 ± 0.34
14 3.21 ± 0.15
15 1.62 ± 0.06
16 56.84 ± 7.61
17 27.06 ± 1.15
18 13.38 ± 0.75
19 7.54 ± 0.31
20 4.05 ± 0.18
21 2.13 ± 0.08
비교예 1 0
< 실험예 3> D- 싸이클로세린 함유 제제의 미세환경 pH( microenvironmental pH) 평가
상기 실시예 1 내지 실시예 21 및 상기 비교예 1을 60℃, 75% RH, 포장되지 않는 오픈 보관 상태로 1일 경과된 시점에서 각각 400 mg 취하고 물 4 ml을 첨가하여 섞은 후, pH 측정기를 이용하여 미세환경 pH를 측정하였다. 따로 pH 조절제만을 40 mg 취하고 물 50 ml에 첨가하여 섞은 후 pH 조절제의 pH를 측정하였다.
pH 조절제만을 취한 용액의 pH를 측정했을 때 하기 표 7과 같이 메글루민, 수산화마그네슘, 수산화칼슘 및 탄산마그네슘이 pH 10을 나타내었으나 D-싸이클로세린과 1:1로 혼합한 혼합물에서는 수산화마그네슘 및 수산화칼슘이 pH를 9 이상을 유지하였다.
(단위: g)
*이론값 측정값
(40 mg/50 ml)		 수용성
메글루민 10.5 10.7 수용성
수산화마그네슘 10.3 10.9 아주 약한 수용성
중탄산나트륨 8.3 8.4 수용성
구연산나트륨 7.0-9.0 8.2 수용성
수산화칼슘 12.4 12.4 약한 수용성
침강탄산칼슘 9.0 9.9 불용성
메타규산알루민산마그네슘 9.0-10.0 7.8 불용성
탄산마그네슘 - 10.2 불용성
규산칼슘 8.4-10.2 9.5 불용성
* 이론값 : Handbook of Pharmaceutical Excipient 6th edition.
보관 후 1일 경과된 시점에 실시예 1 내지 실시예 21 및 비교예 1을 비교한 결과, 하기 표 8에 나타난 바와 같이 pH 조절제인 수산화마그네슘과 수산화칼슘이 함유된 제제 즉, 실시예 2 및 실시예 5에서 미세환경 pH가 변하지 않고 유지되는 것을 확인하였다. 또한 수산화마그네슘과 수산화 칼슘에 농도에 따른 pH 변화를 살펴봤을 때 실시예 10 및 실시예 16에서 보는 것과 같이 1:1 이상의 비율에서는 큰 변화가 없었으나 1:1 이하의 비율에서는 pH 조절제의 양이 감소함에 따라서 D-싸이클로세린의 함량이 감소한 것과 유사한 결과로, D-싸이클로세린의 미세환경 pH가 유지되지 못하는 것을 확인하였다.
구분 미세환경 pH
개시시 60℃, 75% RH 조건에서 1일 경과 후 pH
실시예 1 7.38 ± 0.27 9.42 ± 0.33
2 9.30 ± 0.31 9.37 ± 0.29
3 6.94 ± 0.25 9.08 ± 0.27
4 6.31 ± 0.33 7.36 ± 0.29
5 9.25 ± 0.21 9.32 ± 0.31
6 6.37 ± 0.25 7.59 ± 0.21
7 6.26 ± 0.19 7.9 ± 0.28
8 7.10 ± 0.13 9.52 ± 0.26
9 6.76 ± 0.29 8.38 ± 0.18
10 9.51 ± 0.34 9.56 ± 0.29
11 7.91 ± 0.19 9.48 ± 0.39
12 7.35 ± 0.25 9.31 ± 0.22
13 6.68 ± 0.19 7.61 ± 0.28
14 6.25 ± 0.28 7.31 ± 0.19
15 6.11 ± 0.25 7.13 ± 0.23
16 9.32 ± 0.26 9.33 ± 0.18
17 7.78 ± 0.40 9.18 ± 0.38
18 7.12 ± 0.43 9.23 ± 0.29
19 6.52 ± 0.38 7.54 ± 0.34
20 6.34 ± 0.28 7.38 ± 0.24
21 6.01 ± 0.25 7.08 ± 0.23
비교예 1 6.03 ± 0.25 7.02 ± 0.30
< 실험예 4> 용출평가
상기 실시예 22, 실시예 24, 실시예 25 및 실시예 27 내지 실시예 31의 D-싸이클로세린과 시판제제(크로세린 캅셀, 동아제약) D-싸이클로세린 250 mg에서 해당량을 취하여 대한약전 용출시험법 제 2법에 따라 용출실험을 수행하였다. 이 때 용출액은 증류수 900 ml였으며 온도는 37℃, 회전속도는 50 rpm이었다. 일정시간에 시료 1 ml를 취하여 여과한 후 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)로 정량하였다.
그 결과, 도 2를 참조하여 보면 시간에 따른 실시예 22, 실시예 24, 실시예25, 실시예 27 내지 실시예 31 및 시판제품 모든 제제에서 15분 이내에 90% 이상 방출하는 등 유사한 방출 패턴을 나타냄으로써 pH 조절제가 함유된 제제가 용출에 영향을 주지 않는 것을 확인하였다.
< 실험예 5> D- 싸이클로세린 함유 제제의 가속 안정성 평가
상기 실시예 22 내지 실시예 31 및 비교예 2 내지 비교예 5의 D-싸이클로세린과 시판제제(크로세린캅셀, 동아제약) D-싸이클로세린을 40℃, 75% RH, HDPE(high density polyethylene) 병 포장 상태로 보관하면서 시간에 따른 D-싸이클로세린의 함량을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 방법으로 측정하였다.
그 결과, 하기 표 9에 나타난 바와 같이 D-싸이클로세린 함량 변화에 있어서 시판제제에 비해 우수한 안정성을 확인할 수 있었다. 실시예 22 내지 실시예 27는 pH 조절제의 양이 증가할수록 더 우수한 안정성을 나타내었으며 특히 실시예 28 및 실시예 31의 Kollicoat® protect로 코팅한 필름 코팅정이 더 우수한 안정성을 나타내었다. 실시예 22 및 실시예 26과 비교예 2 내지 비교예 4를 비교하였을 때, 직타로 제조한 정제와 건식과립법으로 제조한 정제가 습식과립으로 제조한 정제보다 우수한 안정성을 나타내어 제조방법 또한 안정성에 영향을 주는 것을 확인하였다. 또한 실시예 28 및 실시예 31과 비교예 6을 비교하였을 때, pH 조절제가 함유되지 않은 필름 코팅제의 경우 가속 조건에서 급속히 안정성이 떨어지는 것을 확인하므로써 D-싸이클로세린의 안정성에 pH 조절제가 중요한 역활을 하는 것을 확인하였다.
구분 D-싸이클로세린의 함량 (%)
0 1개월 2개월 4개월
실시예 22 100 97.66 ± 1.95 45.54 ± 5.64 21.15 ± 8.11
23 100 97.96 ± 1.24 35.58 ± 7.44 8.94 ± 6.48
24 100 99.25 ± 0.98 27.54 ± 6.12 1.59 ± 3.51
25 100 97.24 ± 1.10 67.64 ± 3.54 27.45 ± 5.64
26 100 96.87 ± 0.97 41.18 ± 6.11 20.45 ± 4.48
27 100 91.34 ± 1.11 22.32 ± 4.12 8.83 ± 5.94
28 100 99.15 ± 1.64 95.45 ± 1.95 90.19 ± 1.54
29 100 98.39 ± 1.05 66.35 ± 3.44 30.45 ± 4.65
30 100 97.45 ± 1.65 88.23 ± 2.58 70.64 ± 6.45
31 100 99.39 ± 1.35 99.45 ± 0.64 97.18 ± 1.14
비교예 2 100 98.10 ± 1.47 50.21 ± 6.61 23.64 ± 6.15
3 100 98.25 ± 1.62 60.15 ± 7.12 28.18 ± 5.18
4 100 97.45 ± 1.21 47.95 ± 5.59 8.12 ± 2.64
5 100 96.45 ± 1.36 40.26 ± 7.31 3.54 ± 3.54
6 100 99.39 ± 1.35 79.66 ± 6.35 32.28 ± 6.11
시판품 100 85.24 ± 3.14 13.24 ± 4.12 0.0 ± 0.0
이상의 실험결과로부터, 본 발명에서와 같이 수산화마그네슘, 수산화칼슘 등의 pH 조절제가 함유된 D-싸이클로세린 제제의 제조는 종래의 D-싸이클로세린 제제보다 우수한 열 및 수분 안정성을 나타냄으로써 안정성 개선된 약학 조성물을 제공할 수 있을 것으로 사료된다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (9)

  1. D-싸이클로세린 및 수산화마그네슘 또는 수산화칼슘에서 선택된 pH 조절제를 포함하는 혼합물을 Kollicoat® Protect 코팅기제로 코팅하며,
    상기 혼합물은 D-싸이클로세린 및 수산화마그네슘 또는 수산화칼슘에서 선택된 pH 조절제의 중량비율이 1:1인 것을 특징으로 하는 D-싸이클로세린의 약제학적 제형.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 혼합물은 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함하는 것을 특징으로 하는 D-싸이클로세린의 약제학적 제형.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항에 있어서, 상기 코팅기제는 D-싸이클로세린 100 중량부에 2 내지 8 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 D-싸이클로세린의 약제학적 제형.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 pH 조절제 및 상기 코팅기제는 pH, 수분 및 열에 대한 D-싸이클로세린의 안정성을 개선시키는 것을 특징으로 하는 D-싸이클로세린의 약제학적 제형.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 약제학적 제형은 경구용 제제인 것을 특징으로 하는 D-싸이클로세린의 약제학적 제형.
  8. i) D-싸이클로세린 및 수산화마그네슘 또는 수산화칼륨에서 선택된 pH 조절제를 1:1의 중량비율로 혼합하여 제 1 혼합물을 제조하는 단계;
    ii) 상기 제 1 혼합물에 약제학적으로 허용되는 첨가제를 혼합하여 건식과립법, 습식과립법 또는 직접혼합법으로 혼합하여 제 2 혼합물을 제조하는 단계;
    iii) 상기 제 2 혼합물로 약제학적 경구용 제제를 제조하는 단계; 및
    iv) 상기 경구용 제제를 Kollicoat® Protect 코팅기제로 코팅하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 D-싸이클로세린의 약제학적 제형의 제조방법.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 iii) 단계에서의 경구용 제제의 형태는 과립제, 캅셀제, 산제, 정제 및 필름 코팅정으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 D-싸이클로세린의 약제학적 제형의 제조방법.
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