KR101524264B1 - 발사르탄 함유 경구용 약학 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 발사르탄(valsartan) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 경구용 정제에 관한 것으로서, 특히 우수한 용출성을 갖고, 제조가 간단하며, 간단한 제조 방법에도 불구하고 함량 편차 등의 문제가 발생하지 않는 발사르탄(valsartan) 함유 경구용 정제 및 이의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 경구용 정제는 직접혼합타정을 위한 부형제로 합성규산알루미늄, 히드록시프로필 전분 및 결정셀룰로오스의 혼합물을 사용하여 직접타정하여 제조되고, 용출률 등을 조절하기 위하여 경질 무수규산을 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

발사르탄 함유 경구용 약학 조성물{Oral pharmaceutical composition containing valsartan}

본 발명은 유효성분으로 발사르탄(valsartan)을 함유하는 약학 조성물에 관한 것으로서, 특히 용출률이 우수한 발사르탄(valsartan) 함유 경구용 약학 조성물 및 이러한 약학 조성물을 포함하는 고형 제제에 관한 것이다.

발사르탄은 안지오텐신 II 수용체 길항제로서 혈압을 낮추는데 매우 효과적인 약물이다. 이러한 발사르탄은 매우 낮은 밀도를 가지고 있으며, 이러한 낮은 밀도로 인해 정제, 캡슐제 제조 시 결합액을 이용하는 습식과립법이나 롤러압출을 통한 건식과립법이 이용되고 있다.

하지만 이러한 습식과립법의 경우 사용하는 결합용매에 의해 약물의 불안정화가 촉진될 가능성이 있으며, 건식과립법을 사용할 경우 발생되는 압력과 열이 약물의 물성에 부정적인 영향을 미칠 수 있다는 문제점이 있다. 또한, 이러한 방법들은 상대적으로 절차가 복잡하여 경제적으로도 바람직하지 않으며, 공정이 늘어남에 따라 수율의 감소를 야기하고, 제조 후 제품의 함량 편차를 야기할 수도 있다는 단점이 있다.

한편, 이러한 단점을 가진 습식과립법과 건식과립법 이외에 직접(혼합)타정법이 이용될 수 있으나, 약물의 물성, 제조 용이성, 제조 과정 중의 함량편차 등에 따라 직접타정법이 이용 가능한 약물들은 굉장히 제한적이었다.

따라서, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 발사르탄을 함유하는 경구용 약학 조성물에 있어서, 약물의 용출률이 우수할 뿐만 아니라 제조가 간단하고 용이하며, 제조 후 함량 편차 등을 효과적으로 조절할 수 있는 약학 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 치료학적으로 유효한 양의 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 정제에 있어서, 상기 정제는 직접혼합타정을 위한 부형제를 포함하고, 직접혼합타정법을 사용하여 타정용 과립을 제조하는 단계 없이 제조되는 것을 특징으로 하는 경구용 발사르탄 함유 정제 및 이러한 정제의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 본 발명의 약효 성분인 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 경우 특정 직타용 부형제를 사용하여 직접타정법으로 제조하기에 적합한 물성을 가지고 있다는 사실에 기초한다.

본 발명의 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수화물, 에탄올화물 등의 형태를 포함하는 용매화된 형태뿐만 아니라 비-용매화된(unsolvated) 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 결정형 또는 무정형 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 물리적 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.

바람직하게, 본 발명에 따른 발사르탄 정제의 직접타정 제조에 이용되는, 직접혼합타정을 위한 부형제는 합성규산알루미늄, 히드록시프로필 전분 및 결정셀룰로오스의 혼합물이다. 본 발명자들은 다양한 직접타정용 부형제들을 시험하였으며, 발사르탄의 직접타정 제조에 있어 상기 합성규산알루미늄, 히드록시프로필 전분 및 결정셀룰로오스의 혼합물 이외의 다른 성분들은 제조편차, 용출 등에 있어 만족할 만한 성과를 거두기 어려웠다.

상기 합성규산알루미늄, 히드록시프로필 전분 및 결정셀룰로오스의 혼합물로는, 더욱 바람직하게, 혼합물 총 중량 대비 합성규산알류미늄 15-25 중량%, 히드록시프로필 전분 50-70 중량% 및 결정셀룰로오스 15-25 중량%로 이루어진 것을 이용하는 것이 바람직하며, 이러한 부형제로는 상품명 Perfiller 101 (제조사 Freund Ind., Co. Ltd)가 이용될 수 있다.

더욱 바람직하게, 본 발명에 따른 발사르탄 정제는 상기 합성규산알루미늄, 히드록시프로필 전분 및 결정셀룰로오스의 혼합물 이외에 경질 무수규산을 추가로 포함한다. 이러한 경질 무수규산은 본 발명에 따른 발사르탄 정제의 용출을 조절하는데 중요한 역할을 한다.

더 바람직하게, 본 발명에 따른 발사르탄 정제는 정제 총 중량 대비 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 40-60 중량%, 직접혼합타정을 위한 부형제인 합성규산알루미늄, 히드록시프로필 전분 및 결정셀룰로오스의 혼합물 15-40 중량%, 붕해제 10-30 중량% 및 경질 무수규산 0.3-5 중량%를 포함한다.

본 발명에 있어, 상기 붕해제로는 크로스포비돈, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 히드록시프로필셀룰로오스, 옥수수전분, 전호화전분, 크로스카멜로오스 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전분글리콜산나트륨 등이 사용될 수 있으나, 본 발명의 여러 목적상, 즉, 바람직한 용출성 확보, 함량 편차 감소, 제조 용이성 등의 측면에서 크로스포비돈이 바람직하다.

본 발명의 발사르탄 정제는 상기 언급된 성분들 이외에도 활택제, 붕해제, 부형제, 필름코팅제 등의 다른 성분들을 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 (S1) 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 합성규산알루미늄, 히드록시프로필 전분 및 결정셀룰로오스의 혼합물; 및 경질 무수규산을 혼합하는 단계, (S2) 이 혼합물을 과립을 제조하는 단계없이 바로 타정하는 단계를 포함하는 발사르탄 함유 정제의 제조 방법을 제공한다.

본 발명은 발사르탄(valsartan) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 경구용 정제에 관한 것으로서, 특히 우수한 용출특성을 갖고, 제조가 간단하며, 간단한 제조 방법에도 불구하고 함량 편차 등의 문제가 발생하지 않는 발사르탄(valsartan) 함유 경구용 정제 및 이의 제조 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 특정 부형제를 이용하는 직접혼합타정 방법은 통상적으로 자주 사용되는 건식과립법 및 습식과립법에 의한 정전기 및 열 발생이 없으며, 용매 및 물을 사용하지 않아 장기적으로 약물의 물성 및 안정성에 영향을 끼치지 않는 이점이 있다.

도 1은 직접혼합타정법을 사용하여 제조된 정제들에서 발사르탄의 용출결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 습식과립법을 사용하여 제조된 정제들에서 발사르탄의 용출결과를 나타낸 그래프이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 의해 한정되는 것으로 해석돼서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

<실시예 1-5> 직접타정법에 의한 발사르탄 함유 경구용 정제의 제조

하기 표 1에 나타낸 조성과 함량에 따라, 해당 성분들을 혼합하고 타정하였다. 그 후 코팅기제로 히프로멜로오스, 폴리비닐알코올, 폴리에칠렌글리콜, 탈크 및 이산화티탄을 사용하여 통상적인 정제의 코팅 방법에 따라 해당 정제를 필름코팅하였다.

	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4	실시예 5
발사르탄	160 mg	160 mg	160 mg	160 mg	160 mg
Perfiller101	84 mg	-	-	-	83 mg
Lactose DC	-	84 mg	-	-	-
Ludipress	-	-	84 mg	-	-
Cellactose80	-	-	-	84 mg	-
크로스포비돈	66 mg	66 mg	66 mg	66 mg	68 mg
경질무수규산	-	-	-	-	3 mg
Mg-S	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg	6 mg
코팅제	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg
합계	330 mg	330 mg	330 mg	330 mg	330 mg

상기 실시예 1-5에서 제조된 정제를 이용하여 용출시험을 실시하였고, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 대조군으로서 발사르탄 함유 시판제품인 한국노바티스의 엑스포지정5/160mg을 사용하였다.

용출시험시 용출매질로는 폴리소르베이트80이 1 중량% 첨가된 pH4.0 인산염완충액 900 ml를 사용하였으며, 대한약전에 용출시험법에 규정된 방법에 따라 수행하였다.

도 1에 나타나는 바와 같이, 본 발명에 따라 실시예 5에서 제조된 정제는 Perfiller101을 사용하지 않거나 경질 무수규산을 첨가하지 않은 실시예 1 내지 4의 제제에 비하여 우수한 용출률을 나타냄을 알 수 있었다. 또한, 용출률이 우수한 것으로 알려진 대조군과 비교할 때, 제조 공정을 매우 단순화하였음에도 불구하고 대조군에 필적할 수준의 용출률을 갖는 것으로 나타났다.

한편 본 발명에 따른 바람직한 실시예 5의 경우 제조뿐만 아니라 타정과 코팅이 매우 용이하였으며, 함량도 습식과립법을 사용한 정제들에 비하여 매우 균일하였다.

<비교예 1-5> 습식과립법에 의한 발사르탄 함유 경구용 정제의 제조

하기 표 2에 나타낸 조성으로 습식과립법을 사용하여 발사르탄 함유 정제를 제조하였다. 즉, 결합용매로 적당량의 정제수를 사용하였으며, 타정 후 실시예 1과 동일한 방법으로 필름코팅하였다.

	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5
발사르탄	160 mg	160 mg	160 mg	160 mg	160 mg
미결정셀룰로오스	100 mg	100 mg	100 mg	100 mg	100 mg
포비돈 K-30	20 mg	-	-	-	-
HPC-L	-	20 mg	-	-	-
Starch1500	-	-	20 mg	-	-
Corn starch	-	-	-	20 mg	-
CMC-Na	-	-	-	-	20 mg
크로스포비돈	40 mg	40 mg	40 mg	40 mg	40 mg
경질무수규산	5 mg	5 mg	5 mg	5 mg	5 mg
Mg-S	5 mg	5 mg	5 mg	5 mg	5 mg
코팅제	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg	10 mg
합계	340 mg	340 mg	340 mg	340 mg	340 mg

상기 비교예 1 내지 5에서 제조된 정제에 대해 용출시험을 실시하여 그 결과를 도 2에 나타내었다. 대조군으로서 발사르탄 함유 시판제품인 한국노바티스의 엑스포지정5/160mg을 사용하였다.

도 2에 나타나는 바와 같이, 습식과립법을 이용해서도 발사르탄의 적절한 용출률을 달성하는 것이 용이하지 않았다. 이러한 결과로부터 Perfiller101 및 경질 무수규산을 이용하여 직접타정법으로 제조한, 본 발명의 약학 조성물이 달성하는 효과가 쉽게 달성될 수 있지 않음을 파악할 수 있었다.

Claims (6)

1. 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구용 정제에 있어서,
   상기 정제는 직접혼합타정을 위한 부형제를 포함하고, 직접혼합타정법을 사용하여 타정용 과립을 제조하는 단계 없이 제조되며,
   상기 정제는 경질 무수규산을 포함하며,
   상기 부형제는 합성규산알루미늄, 히드록시프로필 전분 및 결정셀룰로오스의 혼합물이며,
   상기 혼합물은 혼합물 총 중량 대비 합성규산알류미늄 15-25 중량%, 히드록시프로필 전분 50-70 중량% 및 결정셀룰로오스 15-25 중량%이며,
   정제 총 중량 대비 발사르탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 40-60 중량%, 합성규산알루미늄, 히드록시프로필 전분 및 결정셀룰로오스의 혼합물 15-40 중량%, 붕해제 10-30 중량% 및 경질 무수규산 0.3-5 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 경구용 발사르탄 함유 정제.
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6. 제1항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스포비돈인 것을 특징으로 하는 경구용 발사르탄 함유 정제.

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