CN105596305A

CN105596305A - 一种高稳定性的缬沙坦制剂及其制备方法

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Publication number: CN105596305A
Application number: CN201510994065.7A
Authority: CN
Inventors: 杨资伟; 何凤娟; 王文峰; 刘蕴秀
Original assignee: China Resources Saike Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: China Resources Saike Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-12-25
Filing date: 2015-12-25
Publication date: 2016-05-25

Abstract

本发明公开了一种高稳定性的缬沙坦片及其制备方法，其含有表面pH在3.30～3.86之间的交联聚维酮作为崩解剂。本缬沙坦口服固体制剂中缬沙坦乙酯杂质在稳定性期间增加不明显，有利于延长制剂的存储期，从而提高制剂产品的稳定性。

Description

一种高稳定性的缬沙坦制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，涉及一种含有缬沙坦的药物制剂及其制备方法。

背景技术

缬沙坦(valsartan，化学式见FormulaⅠ),化学名:N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸,是一种血管紧张素Ⅱ的1型(AT₁)受体拮抗剂,具有全新的降压机制，降压平稳、疗效强、作用时间长、患者耐受性好。

交联聚维酮是近年来开发的优良新辅料之一，由于具有很强的吸水膨胀性和优良的崩解性能，所以与交联羧甲纤维素钠和羧甲淀粉钠并称为三大超级崩解剂。超级崩解剂的作用原理主要有：毛细管作用(wicking)、润湿热(heatofwetting)、变形恢复(deformingrecovery)、颗粒间排斥力(particle‐particlerepulsion)、膨胀作用(swelling)，在实际应用中，常常是多种作用相结合的结果。交联聚维酮可迅速表现出高的毛细管活性和优异的水化能力，几乎无形成凝胶的倾向。其主要用作片剂的崩解剂，也可用作丸剂、颗粒剂、硬胶囊剂的崩解剂和填充剂。交联聚维酮在直接压片和干法或湿法制粒压片工艺中使用的浓度一般为2％～5％,并可根据实际情况进行调整。用本品制得的片剂崩解时限和溶出效果不会经时而变。颗粒的松密度随主药用量的增加而降低，但密度改变不明显。用本品作崩解剂压得的片剂硬度大、外观光洁美观、崩解时限短、溶出速率高。

交联聚维酮是NVP在特定条件下聚合而成的一种不溶于水、强酸、强碱以及一般有机溶剂的交联聚合物。它的合成方法有NVP单体与多不饱和基化合物(如双官能团交联剂)共聚法、NVP单体自交联聚合法和PVP交联法。采用NVP自交联聚合法可以得到高交联度的水不溶性交联聚维酮；而共聚法则可以得到具有超强吸水保水能力的交联聚维酮。采用不同的方法合成的交联聚维酮，其某些性质会有不同，应用领域也各不相同。

申请人通过对现有缬沙坦制剂进行测试时发现，其稳定性效果不是很理想，长时间放置会产生很多杂质，影响到药品的稳定性和安全性。

为此，申请人对缬沙坦药物进行大量研究。研究初期，我们选用同一厂家不同批次的交联聚维酮作为崩解剂制备得到的缬沙坦口服固体制剂，并对该制剂进行稳定性测试。实验结果显示，产品的稳定性表现差异非常大，主要表现在缬沙坦降解杂质缬沙坦乙酯增加速度的不同。进一步通过分析交联聚维酮的理化性质，令人惊异的发现，表面pH值的不同是造成缬沙坦制剂稳定性差异大的主要原因。在随后的研究过程中，通过对配方的不断改进，最终得到一种稳定性好、安全性高的缬沙坦药物组合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有缬沙坦的药物组合物。

本发明通过控制交联聚维酮的表面pH，能够有效控制在中间条件下(30℃/65％RH)缬沙坦制剂中的降解杂质缬沙坦乙酯的增长，从而延长缬沙坦制剂的存储时间，提高产品的稳定性。

本发明所述的药物组合物由缬沙坦、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂组成，其中崩解剂为交联聚维酮，其表面pH范围为3.3～3.86之间。

具体的，本发明所述的药物组合物，由以下重量配比的成分组成：

其中，所述润滑剂选自：硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种，优选硬脂酸镁。

其中，所述助流剂为二氧化硅。

其中，所述填充剂选自：乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇中的一种或多种，优选微晶纤维素。

优选的，本发明所述的药物组合物，由以下重量配比的成分组成：

本发明所述的药物组合物可以制备成任何药物剂型。这些剂型包括：片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等。

本发明的另一个目的在于提供本发明药物组合物的制备方法。

本发明所述的制备方法，包括以下步骤：

(1)将活性成分缬沙坦与适量填充剂进行预混合；

(2)向混合料中加入适量填充剂和崩解剂继续进行混合；

(3)向混合料中加入助流剂和润滑剂进行混合；

(4)将上述混合料采用胶囊机进行胶囊装填或采用压片机进行压片，即可。

本发明还提供崩解剂交联维酮，其表面酸强度(表面pH)的测量方法，具体包括以下步骤：

(1)取苯溶液，加入活化后的分子筛，对苯溶液进行干燥；

(2)取一定质量的指示剂，溶解于干燥后的苯溶液中；

(3)将交联聚维酮过150目筛，干燥后冷却至室温，快速称量0.1g交联聚维酮放进透明无色小管中，加入2ml苯溶液，加入若干滴含Hammett指示剂的苯溶液，摇匀，观察样品表面颜色的变化，根据指示剂颜色变化判断其表明酸强度H₀.

其中，步骤(1)中分子筛的活化温度为400℃，活化时间4h，避免长时间暴露于空气中，可保证分子筛完全干燥。

其中，步骤(2)中的指示剂配制方法为：称取43.9mg的指示剂，置50ml量瓶中，加干燥后的苯溶液溶解，稀释至刻度，摇匀即得；按照此方法等比例放大或缩小的配制方法，均在此范围内。

本发明的配方组成是经过大量实验优选后得到的，在研究过程中我们发现通过控制交联聚维酮的表面pH，能够有效控制在中间条件下(30℃/65％RH)缬沙坦制剂中的降解杂质缬沙坦乙酯的增长，从而延长缬沙坦制剂的存储时间，提高产品的稳定性。进一步通过分析交联聚维酮的理化性质，令人惊异的发现，通过控制交联聚维酮的表面pH值范围，使用表面pH值在3.30～3.86范围的交联聚维酮制备得到的缬沙坦制剂，在30℃/75％RH条件下放置36个月，缬沙坦乙酯杂质小于0.2％；使用表面pH大于3.86在范围的交联聚维酮制备得到的缬沙坦制剂，在30℃/75％RH条件下放置36个月，缬沙坦乙酯杂质大于0.2％。

具体实施方式

以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

本发明中提供的缬沙坦胶囊或缬沙坦片，除以下各个实施例所列举的片剂制造方法，其他目前已知的各种生产或制造方法均可使用。为了充分公开的需要，本发明例举一种缬沙坦胶囊和片的制备方法，具体为：

(1)将活性成分缬沙坦与辅料(如微晶纤维素)进行预混合；

(2)向混合料中加入辅料(如微晶纤维素、交联聚维酮)继续进行混合；

(3)向混合料中加入辅料(如硬脂酸镁)进行混合；

(4)将上述混合料采用胶囊机进行胶囊装填或采用压片机进行压片。

本发明所列举的方法仅是对本发明各种制剂进行说明的必要描述而非限定。

实施例1、缬沙坦片的制备

配方：按1000片素片计算

制备方法：

(1)将缬沙坦和微晶纤维素(30％)加入料仓进行预混；

(2)将微晶纤维素(70％)、交联聚维酮加入上述混合料中混合直至均匀为止；

(3)将二氧化硅和硬脂酸镁加入上述混合料中混合均匀；

(4)将上述混合料采用压片机进行压片。

为了便于对比研究，分别以表面酸性H0＜3.3，3.3＜H0＜3.86和H0＞3.86两种交联聚维酮为崩解剂制备片剂处方1和处方2、处方3，并放置中间条件的稳定性试验。

实施例2、缬沙坦胶囊的制备

配方：按1000个胶囊计算

制备方法：

(1)将缬沙坦和微晶纤维素(30％)加入料仓进行预混；

(3)将二氧化硅和硬脂酸镁加入上述混合料中混合均匀；

(4)将上述混合料采用胶囊机进行胶囊灌装。

为了便于对比研究，分别以H0＜3.3，3.3＜H0＜3.86和H0＞3.86两种交联聚维酮为崩解剂制备胶囊处方4和处方5、处方6，并放置中间条件的稳定性试验。

实施例3、表面pH值的测定

表面酸度的测定方法如下：

(1)分子筛的活化：分子筛在马弗炉中400℃活化4小时，马上放入干燥器里冷却到室温，避免长时间暴露于空气中。

(2)苯溶液(溶剂)干燥：将活化后的分子筛放入苯溶液中进行干燥。

(3)0.1％指示剂苯溶液的配制：称取43.9mg的指示剂，置50ml量瓶中，加干燥后的苯溶液溶解，稀释至刻度，摇匀，即得。

(4)将待测样品过150目筛在60℃干燥箱中干燥2小时，置干燥器中冷却到室温。

(5)快速称量0.1g样品放进透明无色小试管中，加入约2ml溶剂覆盖，加入几滴指示剂的苯溶液，摇匀，观察样品表面颜色的变化，按pKa值顺序进行实验。

(6)判断标准：若指示剂呈酸型色，则样品的酸度函数H0等于或低于该指示剂的pKa，若呈碱型色，则样品的酸强度为H0大于pKa。

选用同一厂家不同批次的交联聚维酮，按照上述方法进行表面酸性的测定，测定结果如下表所示：

表1：同一厂家不同批次的交联聚维酮的表面酸性测定结果

样品	1	2	3
				表面酸性H0	＜3.3	3.3～3.86	＞3.86

实施例4、有关物质的测定

色谱柱：C18柱菲罗门(例如Gemini4.6mm×150mm，5um或Kromsail150×4.6mm，5μm)

流动相A：取三乙胺10ml，加水至1000mL，用磷酸调节pH至2.8

流动相B：甲醇：乙腈(70：30)

流动相梯度

检测波长：230nm

流速：1.0mL/min

进样量：10μl

柱温：30℃

实施例5、稳定性试验及结果

稳定性试验采用温度为30℃±2℃、相对湿度为65％±5％的条件放置。

采用药用口服固体高密度聚乙烯瓶30片/瓶包装，置温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下放置36个月，分别于第6、9、12、18、24、36月末各取样一次，按有关物质方法检测，考察缬沙坦乙酯杂质的增长速度。为了便于对比研究，我们用同步放置的原研片和原研胶囊作为对比制剂，考察中间条件的稳定性，结果如下表所示：

表2稳定性样品缬沙坦乙酯检测结果汇总

结果显示：采用表面酸性H0＜3.3及H0＞3.86的交联聚维酮为崩解剂制备的片剂和胶囊剂放置36个月，缬沙坦乙酯增长迅速，在24个月时均已超过0.2％；而以表面酸性3.3＜H0＜3.86的交联聚维酮为崩解剂制备的片剂和胶囊剂放置36个月，缬沙坦乙酯增长较缓慢，且优于对照制剂，稳定性良好。

以上所述仅为本发明的实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种含有缬沙坦的药物组合物，其特征在于，该药物组合物由缬沙坦、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂组成，所述崩解剂为交联聚维酮，其表观pH范围为3.3～3.86之间。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，由以下重量配比的成分组成：

其中，所述润滑剂选自：硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种，

其中，所述助流剂为二氧化硅，

其中，所述填充剂选自：乳糖、微晶纤维素、淀粉、甘露醇中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，由以下重量配比的成分组成：

4.根据权利要求1所述的药物组合物，可以制备成任何药物剂型，这些剂型包括：片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂、贴剂。本发明的制剂，优选的是口服剂型，如：胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，由以下重量配比的成分组成：

其中，交联聚维酮的表观pH值范围为3.3～3.86。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，由以下重量配比的成分组成：

其中，交联聚维酮的表观pH值范围为3.3～3.86。

7.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将活性成分缬沙坦与适量填充剂进行预混合；

(2)向混合料中加入适量填充剂和崩解剂继续进行混合；

(3)向混合料中加入润滑剂进行混合；

8.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

制备方法：

(1)将缬沙坦和微晶纤维素(30％)加入料仓进行预混；

(3)将二氧化硅和硬脂酸镁加入上述混合料中混合均匀；

(4)将上述混合料采用压片机进行压片，

其中，交联聚维酮的表观pH值范围为3.3～3.86。

9.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

制备方法：

(1)将缬沙坦和微晶纤维素(30％)加入料仓进行预混；

(3)将二氧化硅和硬脂酸镁加入上述混合料中混合均匀；

(4)将上述混合料采用胶囊机进行胶囊灌装。

其中，交联聚维酮的表观pH值范围为3.3～3.86。

10.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂交联维酮的表观pH强度的测量，包括以下步骤：

(1)取苯溶液，加入活化后的分子筛，对苯溶液进行干燥；

(2)取一定质量的指示剂，溶解于干燥后的苯溶液中；

(3)将交联聚维酮过150目筛，干燥后冷却至室温，快速称量0.1g交联聚维酮放进透明无色小管中，加入2ml苯溶液，加入若干滴含Hammett指示剂的苯溶液，摇匀，观察样品表面颜色的变化，根据指示剂颜色变化判断其表观酸强度H₀，

其中，步骤(1)中分子筛的活化温度为400℃，活化时间4h，避免长时间暴露于空气中，可保证分子筛完全干燥，

其中，步骤(2)中的指示剂配制方法为：称取43.9mg的指示剂，置50ml量瓶中，加干燥后的苯溶液溶解，稀释至刻度，摇匀即得。