CN112206235B - 一种盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法，具体将盐酸伊伐布雷定、共聚维酮、枸橼酸溶解在乙醇溶液中，然后在药学上可接受的辅料上制粒，干燥，压片而成。本发明与现有技术相比，药物稳定性良好，制备的制剂溶出迅速，工艺简单，适合工业化生产。

Description

一种盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种盐酸伊伐布雷定制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸伊伐布雷定是伊伐布雷定的盐酸盐，是首个选择性特异性IF(控制窦房结内的自发舒张去极化和调节心率)抑制剂，对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用。本品与最常用的心绞痛治疗药物β受体阻断剂不同，其不会引起呼吸道收缩或痉挛、心动过缓等不良反应或反跳现象。目前普遍认为，减慢心率是防治心绞痛的一条重要途径，本品为心绞痛治疗开辟了一条前景光明的新途径。
盐酸伊伐布雷定的化学名为7，8-二甲氧基-3-(3-[[(1S)(4，5-二甲氧基苯并环丁烷-1-基)甲基]-甲氨基]丙基)-1，3，4，5-四氢化-2氢-苯并氮杂卓-2-酮，该化合物为多晶型药物。为了追求原料的稳定性，现有技术报道了人们对盐酸伊伐布雷定晶型原料进行的大量研究，专利文献公开并保护了盐酸伊伐布雷定的多晶型及其制备工艺。
伊伐布雷定稳定态的药物具有溶解度差的特点，为了提高晶型药物在制剂中的溶出度，现有技术常采用微粉化技术、固体分散技术、表面活性剂增溶技术、包合技术等。然而，微粉化容易造成药物聚集，造成溶解度提高有限；固体分散体容易老化，同样造成药物溶解度下降；表面活性剂增溶，容易造成胃肠道刺激；包合技术，工艺较复杂。现有公开技术中，尽管有利用无定型盐酸伊伐布雷定原料制备制剂的技术，但未见有提高无定型盐酸伊伐布雷定原料稳定性的报道。如果制剂在贮存中，药物转变为晶型，不但影响药物溶出，而且会造成药物疗效的差异，给临床用药带来隐患。
CN03802711.9公开了一种可以在口中分散的伊伐布雷定药物组合物，辅料为乳糖和淀粉，可以在口中快速崩解起效。但崩解快速并不代表溶出快，该方法制备的制剂药物稳定性有待提高。
CN201610792496.X公开了一种盐酸伊伐布雷定片及其制备工艺，辅料为乳糖、淀粉、聚维酮K30、微粉硅胶、硬脂酸镁。溶出度较低，10min溶出度不到50％。
CN201310339181.6公开了一种盐酸伊伐布雷定片剂及其制备方法，该制剂由无定型盐酸伊伐布雷定、瓜尔胶和药学上可接受的其他辅料混匀压片而成。无定形的盐酸伊伐布雷定在长期放置过程中稳定性较低，易转晶。该工艺只适用于药物的无定形状态，如果改为晶体形式的原料药贮存过程中会造成药物溶出变慢。
目前，现有技术中制备的伊伐布雷定片剂及其制备方法无法有效解决其溶出度和稳定性的问题。
发明内容
鉴于现有技术的不足，发明人提供一种快速溶出，质量稳定的盐酸伊伐布雷定片剂。
为了实现本发明的上述目的，发明人尝试过溶剂挥发法制备固体分散体，但是分散体材料本身粘性较大，像羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮等，虽然能够提高溶解度，但溶出速度不快。
进一步的，发明人考虑采用熔融制粒法，但原料熔点在194℃左右，如此高温，在生产过程中也容易降解。发明人考虑到既然熔融制粒不容易实现，可以选择喷雾制粒，发明人将原料加入到一定浓度的乙醇中，喷雾制粒。该工艺制备的制剂进行稳定性考察后，转晶现象明显。发明人发现原辅料溶解在乙醇中，喷雾后可以将无定型或者结晶形式的药物均变成无定型，但因为没有转晶抑制剂，导致药物很快转晶。
进一步的，发明人尝试加入多种转晶抑制剂，虽然可以抑制了转晶，但是溶出速度下降。意外的，当发明人加入共聚维酮时，发现抑制了药物转晶，但药物溶出度变慢，发明人推断是共聚维酮虽然可以抑制转晶，但因其粘度较大，束缚了药物溶出，为此，发明人进一步考虑到加入水溶性良好的致孔剂枸橼酸，以提高了药物的溶出度，取得了意想不到的效果。
本发明具体通过以下方案实现：
一种盐酸伊伐布雷定片剂，所述片剂包含盐酸伊伐布雷定、共聚维酮、枸橼酸和药学上可接受的辅料。
优选的，所述盐酸伊伐布雷定与共聚维酮的重量比为1:3-7。
进一步优选的，所述盐酸伊伐布雷定与共聚维酮的重量比为1:5。
优选的，所述盐酸伊伐布雷定与枸橼酸的重量比为1:1-5。
进一步优选的，所述盐酸伊伐布雷定与枸橼酸的重量比为1:3。
所述药学上可接受的辅料包括崩解剂、填充剂和润滑剂。
优选的，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
优选的，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、可压性淀粉中的一种或多种。
优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种。
优选的，所述盐酸伊伐布雷定片剂的具体含有如下重量份的组分：
Figure BDA0002128725070000031
本发明还提供了一种所述的盐酸伊伐布雷定片剂的制备方法。
所述盐酸伊伐布雷定片剂采用如下方法制备：将盐酸伊伐布雷定、共聚维酮、枸橼酸溶解在乙醇溶液中，然后在药学上可接受的辅料上喷雾制粒，干燥，压片而成。
与现有技术相比，本发明涉及的盐酸伊伐布雷定片剂及其制备工艺具有如下优点和显著的进步：
(1)选用盐酸伊伐布雷定原料无论选择无定型还是晶体形式，制备的片剂均能长时间保存和运输且药物溶出迅速，稳定性好；
(2)制备工艺较为简单，适合工业化大生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
1)处方
Figure BDA0002128725070000032
Figure BDA0002128725070000041
2)制备方法
将处方量盐酸伊伐布雷定、枸橼酸、共聚维酮加入到乙醇溶液中，搅拌使溶解，将此溶液加入到乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠的混粉中，喷雾制粒，40℃干燥，再加入处方量硬脂酸镁，混合均匀，压片。
实施例2
1)处方
Figure BDA0002128725070000042
2)制备方法
将处方量盐酸伊伐布雷定、枸橼酸、共聚维酮加入到乙醇溶液中，搅拌使溶解，将此溶液加入到甘露醇、交联羧甲基纤维素钠的混粉中，喷雾制粒，40℃干燥，再加入处方量滑石粉，混合均匀，压片。
实施例3
1)处方
Figure BDA0002128725070000043
Figure BDA0002128725070000051
2)制备方法
将处方量盐酸伊伐布雷定、枸橼酸、共聚维酮加入到乙醇溶液中，搅拌使溶解，将此溶液加入到山梨醇、交联聚维酮的混粉中，喷雾制粒，40℃干燥，再加入处方量微粉硅胶，混合均匀，压片。
实施例4
1)处方
Figure BDA0002128725070000052
2)制备方法
将处方量盐酸伊伐布雷定、枸橼酸、共聚维酮加入到乙醇溶液中，搅拌使溶解，将此溶液加入到可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素的混粉中，喷雾制粒，40℃干燥，再加入处方量滑石粉，混合均匀，压片。
实施例5
1)处方
Figure BDA0002128725070000053
2)制备方法
将处方量盐酸伊伐布雷定、枸橼酸、共聚维酮加入到乙醇溶液中，搅拌使溶解，将此溶液加入到乳糖、低取代羟丙基纤维素的混粉中，喷雾制粒，40℃干燥，再加入处方量滑石粉，混合均匀，压片。
实施例6
1)处方
Figure BDA0002128725070000061
2)制备方法
将处方量盐酸伊伐布雷定、枸橼酸、共聚维酮加入到乙醇溶液中，搅拌使溶解，将此溶液加入到可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素的混粉中，喷雾制粒，40℃干燥，再加入处方量滑石粉，混合均匀，压片。
实施例7
1)处方
Figure BDA0002128725070000062
2)制备方法
将处方量盐酸伊伐布雷定、枸橼酸、共聚维酮加入到乙醇溶液中，搅拌使溶解，将此溶液加入到可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素的混粉中，喷雾制粒，40℃干燥，再加入处方量滑石粉，混合均匀，压片。
实施例8
1)处方
Figure BDA0002128725070000063
Figure BDA0002128725070000071
2)制备方法
将处方量盐酸伊伐布雷定、枸橼酸、共聚维酮加入到乙醇溶液中，搅拌使溶解，将此溶液加入到可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素的混粉中，喷雾制粒，40℃干燥，再加入处方量滑石粉，混合均匀，压片。
实施例9
1)处方
Figure BDA0002128725070000072
2)制备方法
将处方量盐酸伊伐布雷定、枸橼酸、共聚维酮加入到乙醇溶液中，搅拌使溶解，将此溶液加入到可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素的混粉中，喷雾制粒，40℃干燥，再加入处方量滑石粉，混合均匀，压片。
实施例10
1)处方
Figure BDA0002128725070000073
Figure BDA0002128725070000081
2)制备方法
将处方量盐酸伊伐布雷定、枸橼酸、共聚维酮加入到乙醇溶液中，搅拌使溶解，将此溶液加入到蔗糖、低取代羟丙基纤维素的混粉中，喷雾制粒，40℃干燥，再加入处方量滑石粉，混合均匀，压片。
实施例11
1)处方
Figure BDA0002128725070000082
2)制备方法
将处方量盐酸伊伐布雷定、枸橼酸、共聚维酮加入到乙醇溶液中，搅拌使溶解，将此溶液加入到糊精、低取代羟丙基纤维素的混粉中，喷雾制粒，40℃干燥，再加入处方量滑石粉，混合均匀，压片。
对比实施例1
1)处方
Figure BDA0002128725070000083
2)制备方法
将处方量盐酸伊伐布雷定、共聚维酮加入到乙醇溶液中，搅拌使溶解，将此溶液加入到可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素的混粉中，制粒，40℃干燥，再加入处方量滑石粉，混合均匀，压片。
对比实施例2
1)处方
Figure BDA0002128725070000091
2)制备方法
将无定型盐酸伊伐布雷定过100目筛，与过100目筛的瓜尔胶、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、硬脂酸镁混合均匀，压片。
对比实施例3
1)处方
Figure BDA0002128725070000092
2)制备方法
称取处方量的PVPK30，用50％乙醇溶液溶解，作为粘合剂备用；称取处方量的盐酸伊伐布雷定，与处方量的乳糖等量递加混合；再加入处方量的淀粉混合均匀。加入粘合剂，混合均匀，过20目筛制粒；湿颗粒60℃干燥，加入处方量的硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀；检测颗粒含量，根据含量采用中间带刻痕的平冲冲模压片；片芯包薄膜衣，铝塑包装，即得。
对比实施例4
1)处方
Figure BDA0002128725070000093
Figure BDA0002128725070000101
2)制备方法
将处方量盐酸伊伐布雷定、枸橼酸加入到乙醇溶液中，搅拌使溶解，将此溶液加入到可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素的混粉中，制粒，40℃干燥，再加入处方量滑石粉，混合均匀，压片。
对比实施例5
1)处方
Figure BDA0002128725070000102
2)制备方法
将处方量盐酸伊伐布雷定、柠檬酸、共聚维酮加入到乙醇溶液中，搅拌使溶解，将此溶液加入到蔗糖、低取代羟丙基纤维素的混粉中，制粒，40℃干燥，再加入处方量滑石粉，混合均匀，压片。
对比实施例6
1)处方
Figure BDA0002128725070000103
Figure BDA0002128725070000111
2)制备方法
将处方量盐酸伊伐布雷定、枸橼酸、聚维酮加入到乙醇溶液中，搅拌使溶解，将此溶液加入到蔗糖、低取代羟丙基纤维素的混粉中，制粒，40℃干燥，再加入处方量滑石粉，混合均匀，压片。
对比实施例7
1)处方
Figure BDA0002128725070000112
2)制备方法
将处方量盐酸伊伐布雷定、枸橼酸、共聚维酮在197℃条件下加热熔融，将此熔融液加入到蔗糖、低取代羟丙基纤维素的混粉中，制粒，40℃干燥，再加入处方量滑石粉，混合均匀，压片。
对比实施例8
1)处方
Figure BDA0002128725070000113
2)制备方法
将处方量盐酸伊伐布雷定、脱氧胆酸加入到乙醇溶液中，将此溶液加入到蔗糖、低取代羟丙基纤维素的混粉中，制粒，40℃干燥，再加入处方量滑石粉，混合均匀，压片。
验证实施例
1.溶出度和稳定性检测
2.将各实施例和对比实施例制备的盐酸伊伐布雷定裸片，在未进行铝塑包装的条件下40℃、75％RH放置6个月进行稳定性实验：
有关物质测定的色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，以0.01mol/L的KH2PO4溶液(加0.5％三乙胺，磷酸调节pH至6.0)∶甲醇＝80∶20作为流动相A，以甲醇作为流动相B，梯度洗脱程序见下表，检测波长为230nm，柱温为30℃，流速为0.75ml/min，限度为总杂小于0.2％。梯度洗脱条件见表1，测定结果见表2。
表1流动相梯度洗脱条件
t(min) A(％) B(％)
0 90 10
10 70 30
12 55 45
35 55 45
2.溶出度检测
溶出度测定的色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为色谱柱填充剂，以(0.01mol/L KH2PO4溶液(含0.5％三乙胺，磷酸调节pH至6.0)∶甲醇＝80∶20)∶甲醇＝60∶40为流动相，检测波长为230nm，柱温为30℃，流速为0.65ml/min。溶出介质：水，桨法，25转/min，10分钟取样检测，限度为标示量的85％。结果见表2。
表2各实施例测定结果
Figure BDA0002128725070000121
Figure BDA0002128725070000131
从实施例测定结果可知，本发明实施例1-11，溶出迅速，加速考察溶出基本不变，有关物质几乎不增加；对比实施例1，不添加枸橼酸，溶出比实施例慢，且加速实验有关物质增加明显；对比实施例2采用现有技术，因为瓜尔胶的粘性大，加速实验后药物溶出慢，有关物质增加明显；对比实施例3，采用现有技术，湿法制粒，药物溶出慢且有关物质增加明显。对比实施例4-8改变本发明处方后，溶出度均变慢，有关物质增加。

Claims (2)

1.一种盐酸伊伐布雷定片剂，其特征在于，所述片剂包含盐酸伊伐布雷定、共聚维酮、枸橼酸和其它药学上可接受的辅料；所述其它药学上可接受的辅料包括崩解剂、填充剂和润滑剂，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、可压性淀粉中的一种或多种；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；所述盐酸伊伐布雷定与共聚维酮的重量比为1:3-7；所述盐酸伊伐布雷定与枸橼酸的重量比为1:1-5；所述片剂采用如下方法制备：将盐酸伊伐布雷定、枸橼酸、共聚维酮溶解在乙醇溶液中，然后在其它药学上可接受的辅料上喷雾制粒，干燥，压片而成。
2.根据权利要求1所述的盐酸伊伐布雷定片剂，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种或多种。
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EP3025705B8 (en) * 2014-11-25 2018-11-28 Sanofi Ilaç Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Stable ivabradine formulations
GR1008821B (el) * 2015-06-11 2016-08-01 Φαρματεν Ανωνυμος Βιομηχανικη Και Εμπορικη Εταιρεια Φαρμακευτικων Ιατρικων Και Καλλυντικων Προϊοντων Φαρμακευτικο σκευασμα που περιλαμβανει υδροχλωρικη ιβαμπραδινη και μεθοδος παρασκευης αυτου
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