CN107789327B - 一种含有氢溴酸沃赛汀的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有氢溴酸沃赛汀的药物组合物及其制备方法。该药物组合物包含氢溴酸沃赛汀、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。本发明的氢溴酸沃赛汀药物组合物含量均匀，杂质含量低，溶出迅速。且本发明氢溴酸沃赛汀药物组合物可采用干法制粒压片或粉末直接压片制备，不必进行湿法制粒，工艺简单，适合工业化生产。

Description

一种含有氢溴酸沃赛汀的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有氢溴酸沃赛汀的药物组合物及其制备方法。

背景技术

沃赛汀，又名沃替西汀，是由武田制药公司(Takeda)和灵北制药公司(Lundbeck)共同研发的一项治疗重度抑郁症的抗抑郁药，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市，商品名为Brintellix，其片剂以沃赛汀氢溴酸盐作为活性成分，片剂规格分别为5、10、15和20mg。

沃赛汀氢溴酸盐的化学名称为1-[2-(2,4-甲基苯硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，结构式如式I所示：

该化合物显示出对5-HT 3A和5-HT7受体的拮抗性质、对5-HT 1B受体的部分激动性质、对5-HT 1A受体的激动性质和经由抑制5-羟色胺转运蛋白(SERT)的有效的5-羟色胺重吸收抑制。因此临床开发用于重度抑郁症、广泛性焦虑症等认知障碍的治疗。

WO2007144005A首次公开了沃赛汀的氢溴酸盐、氢溴酸盐的溶剂化物(如半水合物、乙酸乙酯溶剂化物)以及其它酸加成盐。特别地，该申请还公开了氢溴酸沃赛汀的多种晶型，包括α型结晶、β型结晶、γ型结晶。目前开发的绝大多数氢溴酸沃赛汀制剂均是以β型氢溴酸盐作为活性成分，通过湿法制粒工艺制备成颗粒，再进行压片制备成相应的片剂，工艺较复杂。α晶型氢溴酸盐具有较β晶型氢溴酸盐更好的溶解性，如WO2007144005A公开了β型氢溴酸沃赛汀在水中的溶解度为1.2mg/ml，而α晶型氢溴酸沃赛汀为2.0mg/ml。活性组分的溶解度对于剂型的选择具有重要意义，因为剂型对生物利用度产生直接影响。如对于口服剂型而言，通常认为活性组分具有较高的溶解度是有利的，这是因为其使得生物利用度提高。申请人在实践过程中发现，α晶型氢溴酸沃赛汀本身呈带静电的絮状结构，流动性差，不易过筛等问题，制成片剂容易引起分散不均匀的问题。

CN104119298A也公开了一种氢溴酸沃塞汀的片剂，制备工艺为将活性成分与糖类、淀粉、共聚维酮混合，湿法制粒，然后将颗粒干燥，与微晶纤维素、崩解剂和硬脂酸镁混合，压片制备成片剂。但是，当活性成分为α晶型氢溴酸沃塞汀时，存在明显的粘附现象，总杂质增加量在200％左右，且溶出度仅为55％～72％，溶出性能不能令人满意。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足而提供一种含有α氢溴酸沃赛汀的药物组合物及其制备方法。

本发明一方面提供一种含有氢溴酸沃赛汀的药物组合物，尤其是片剂，该片剂质量稳定，杂质含量低，溶出迅速，能够更好地应用于临床。

本发明的另一个目的在于提供上述含有氢溴酸沃赛汀的药物组合物的制备方法，该方法操作简单，节能节时，质量稳定可靠。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种氢溴酸沃赛汀的药物组合物，由以下重量百分比的组分组成：

其中氢溴酸沃赛汀优选为α晶型氢溴酸沃赛汀。

填充剂选自甘露醇、乳糖、山梨醇、预胶化淀粉或微晶纤维素中的一种或多种。申请人试验发现，填充剂的种类对制备的片剂溶出度具有较大影响。如当填充剂选用具有黏附性且流动性和可压性较差的玉米淀粉时，氢溴酸沃赛汀溶出缓慢。而甘露醇、乳糖、山梨醇、预胶化淀粉或微晶纤维素适用于粉末直压，且能够使得氢溴酸沃赛汀快速溶出。

粘合剂选自羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素钠或甲基纤维素中的一种或多种。同样，粘合剂的性质对片剂的溶出和表面性质具有重要影响。如当选用粘合能力较强的羟丙甲纤维素时，制备的氢溴酸沃赛汀片溶出非常缓慢。而选用羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素钠或甲基纤维素则能使氢溴酸沃赛汀快速溶出。

崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。

润滑剂选自微粉硅胶，以及硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉或硬脂酸中的一种或多种。

进一步地，本发明提供一种氢溴酸沃赛汀的药物组合物，由以下重量百分比的组分组成：

其中填充剂选自甘露醇、乳糖或微晶纤维素中的一种或多种；粘合剂选自羟丙纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种；崩解剂选自羧甲淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种；润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁或硬脂富马酸钠中的一种或多种。

本发明进一步提供了一种氢溴酸沃赛汀的药物组合物，由以下重量百分比的组分组成：

本发明更进一步提供了一种氢溴酸沃赛汀的药物组合物，由以下重量百分比的组分组成：

本发明还进一步提供了一种氢溴酸沃赛汀的药物组合物，由以下重量百分比的组分组成：

本发明另一方面提供了氢溴酸沃赛汀的药物组合物的制备方法为干法制粒压片或粉末直接压片。干法制粒压片时，取氢溴酸沃赛汀与填充剂、粘合剂和崩解剂充分混合均匀，压块，粉碎，过筛，最后加入润滑剂，混合均匀，压片既得。粉末直接压片步骤为：

1)将氢溴酸沃赛汀与微粉硅胶和部分填充剂混合，过筛；

2)将上述混合物与粘合剂、崩解剂混合均匀，过筛；

3)将剩余填充剂与上述混合物混合，再加入剩余润滑剂混合；

4)压片，既得。

其中，步骤1)中填充剂的量按重量计为配方总量的15-35％。

通常以含量均匀度来衡量药物与辅料的均匀分散效果。而含量均匀度通常又以A+1.8S(其中A＝∣100-X∣，X为分别测定每片以标示量为100的相对含量的均值，S为标准差)的值来衡量。其值越小，含量越均匀，值越低，含量差异越大。现有技术中的沃赛汀片剂，含量均匀度差异较大，杂质含量高，并不能适用于α晶型的氢溴酸沃赛汀片的制备，且制备工艺复杂，不适合工业化生产。

本发明研究发现，如果将α晶型氢溴酸沃赛汀药粉单独过筛，由于药粉带有很强静电，极易粘附筛网，过筛后也会有聚集现象，达不到均匀分散的效果。因此本发明选用特定的辅料和制备工艺，能够有效地消除α晶型氢溴酸沃赛汀表面静电，使其易于过筛且能够与其他辅料混合均匀，提高含量均匀度并有效控制杂质含量。尤其是将α晶型氢溴酸沃赛汀先与微粉硅胶混合，使其容易过筛并与其他辅料混合均匀，最终制备的片剂溶出迅速，含量均匀。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)本发明所提供的氢溴酸沃赛汀药物组合物含量均匀，杂质含量少，质量稳定可靠。

2)本发明所提供的氢溴酸沃赛汀药物组合物溶出快，具有较高的生物利用度。

3)本发明所提供的氢溴酸沃赛汀药物组合物制备方法简单易行，不必进行湿法制粒，可以直接粉末压片，简化了工艺流程，能够有效提高生产效益，节约生产成本，且产品质量稳定可靠，适于工业化生产。

附图说明

图1为本发明实验例2中氢溴酸沃赛汀片在介质(pH＝1)中的累计溶出度曲线。

具体实施方式

以下实施例仅用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

对比实施例1

配方如表1所示：

表1

名称	比例(％)
		氢溴酸沃赛汀(a晶型)	3.18
乳糖	46.18
		玉米淀粉	23.09
聚乙烯吡咯烷酮	3.8
		微晶纤维素	20
交联羧甲基纤维素钠	3
		硬脂酸镁	0.75

制备工艺：(CN101472906B的实施例15)将α晶型氢溴酸沃赛汀、乳糖、玉米淀粉和聚乙烯吡咯烷酮在湿法制粒机中高速剪切混合2分钟。然后在1分钟内加入适量的水制粒，将湿颗粒干燥，24目整粒，所得颗粒加入与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合。最后加入硬脂酸镁混合，使用压片机压片，控制片重差异限度为0.20g±7.5％进行压片。

检测结果如表2所示。从表2可以看出，通过湿法制粒压片法制备的氢溴酸沃赛汀片剂总杂达到了0.30％，最大单杂为0.13％，而在高温高湿条件下(60℃，90％)放置5天，最大单杂增至0.16％，总杂增加到0.45％。

表2

对比实施例2

配方同对比实施例1，制备工艺为干法制粒压片：将氢溴酸沃赛汀与乳糖、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合、压块、粉碎、过60目筛，最后加入硬脂酸镁混合5min。使用压片机压片，控制片重差异限度为0.20g±7.5％进行压片。

检测结果如表3所示。从表3可以看出，通过干法制粒压片法制备的氢溴酸沃赛汀片剂总杂达到了0.33％，最大单杂为0.11％，而在高温高湿条件下(60℃，90％)放置5天，最大单杂增至0.12％，总杂增加到0.42％。

表3

对比实施例3-6

配方如表4，结果如表5。

表4

制备工艺为：

①将氢溴酸沃赛汀与滑石粉(对比例3-4)或微粉硅胶(对比例5-6)混合，加入部分填充剂混合过3次80目筛；

②与粘合剂、崩解剂混合，过2次60目筛；

③与剩余填充剂混合25分钟，加入剩余润滑剂混合5分钟；

④使用压片机，控制片重差异限度为0.15g±7.5％进行压片。

结果如表5所示。从表5可以看出，对比实施例3-6制备的氢溴酸沃赛汀片剂30min溶出为17-65％，溶出缓慢。

表5

实施例1

配方如表4所示：

表4

名称	比例(％)
		α氢溴酸沃赛汀	4.24
甘露醇	67.96
		微晶纤维素	16.67
羟丙纤维素	6.67
		羧甲淀粉钠	1.67
微粉硅胶	2
		硬脂酸镁	0.8

制备工艺采用干法直接压片，具体将氢溴酸沃赛汀与甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠和微粉硅胶混合、压块、粉碎、过60目筛，最后加入硬脂酸镁混合5min。使用压片机压片，控制片重差异限度为0.20g±7.5％进行压片。

检测结果如表5所示。从表5可以看出，采用表4所述的辅料，通过干法制粒压片法制备的氢溴酸沃赛汀片剂30min溶出度为94％，能够迅速溶出。且片剂总杂仅为0.06％，最大单杂为0.03％，即使在高温高湿条件下(60℃，90％)放置5天，最大单杂也仅为0.04％，总杂为0.09％。

表5

实施例2

配方同实施例1，制备工艺为：

①将氢溴酸沃赛汀与微粉硅胶及部分甘露醇(约26.67wt％)混合过3次80目筛；

②然后与微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠混合过2次60目筛；

③再与剩余甘露醇混合，然后加入硬脂酸镁混合；

④使用压片机压片，控制片重差异限度为0.15g±7.5％进行压片。

检测结果：检测结果如表6，溶出曲线如图1所示(药物溶出度实验方法根据国家食品药品监督管理总局制定的《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》)。从表6可以看出，氢溴酸沃赛汀片剂30min溶出度接近96％，而从图1还可以看出，片剂在10min溶出已达到92％，溶出非常迅速。而片剂总杂仅为0.03％，最大单杂为0.02％，即使在高温高湿条件下(60℃，90％)放置5天，最大单杂仍为0.02％，总杂为0.06％。其含量均匀度仅为3.2，含量非常均匀。

表6

实施例3-8

配方如表7所示：

表7

制备工艺：同实施例2

检测结果如表8所示。

表8

实施例9-10

配方同实施例2

制备工艺：实施例9和实施例10步骤1)中加入的部分甘露醇按重量计分别占配方总量的15％和35％，其余工艺同实施例2。

结果如表9所示。

表9

实施例11

配方如表10

表10

名称	比例(％)
		氢溴酸沃赛汀(a晶型)	4.24
乳糖	82.96
		聚乙烯吡咯烷酮	6.67
交联羧甲基纤维素钠	2.67
		硬脂富马酸钠	0.80
微粉硅胶	2.67

制备方法为：

①将氢溴酸沃赛汀与微粉硅胶(约26.67wt％)混合，加入部分乳糖混合过3次80目筛；

②再与聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠混合过2次60目筛；

③再与剩余乳糖混合25分钟，再加入硬脂富马酸钠混合5分钟；

④使用压片机压片，控制片重差异限度为0.15g±7.5％进行压片。

结果如表11所示，从表11可以看出，采用表10所述的辅料，通过干法直接压片制备的氢溴酸沃赛汀片剂在30min内几乎已经完全溶出，最大单杂和总杂在高温高湿条件下(60℃，90％)放置5天基本保持不变。其含量均匀度仅为2.2，含量非常均匀。

表11

实施例12长期试验

将实施例2制得的氢溴酸沃赛汀片(批号150401、150402、150403)按下表12项目进行稳定性实验，实验方法参照国家食品药品监督管理总局制定的《化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则》。

实验结果见表12。

表12

表12实验结果表明，在上述条件下，三批样品进行6个月长期实验的检验数据和0个月的数据相比较均无明显变化。表明本发明处方和制备方法能够很好维持药物的稳定性，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供了科学的依据。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种含有氢溴酸沃赛汀的药物组合物，其特征在于由以下重量百分比的组分组成：

其中氢溴酸沃赛汀选自α晶型氢溴酸沃赛汀，填充剂选自甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖或微晶纤维素中的一种或多种；粘合剂选自羟丙纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基纤维素钠或甲基纤维素中的一种或多种；崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮中的一种或多种；润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、滑石粉或硬脂酸中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于由以下重量百分比的组分组成：

其中填充剂选自甘露醇、乳糖或微晶纤维素中的一种或多种；粘合剂选自羟丙纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的一种或两种；崩解剂选自羧甲淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠中的一种或两种；润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁或硬脂富马酸钠中的一种或多种。

3.根据权利要求2中所述的药物组合物，其特征在于由以下重量百分比的组分组成：

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于由以下重量百分比的组分组成：

5.根据权利要求2中所述的药物组合物，其特征由以下重量百分比的组分组成：

6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的制备方法为干法制粒压片或粉末直接压片。

7.根据权利要求6中所述的药物组合物，其特征在于干法制粒压片时，取氢溴酸沃赛汀与填充剂、粘合剂和崩解剂充分混合均匀，压块、粉碎、过筛，最后加入润滑剂，混合均匀，压片既得。

8.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于粉末直接压片时：

1)将氢溴酸沃赛汀与微粉硅胶和部分填充剂混合，过筛；

2)将上述混合物与粘合剂、崩解剂混合均匀，过筛；

3)将剩余填充剂与上述混合物混合，再加入剩余润滑剂混合；

4)压片，既得。

9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，步骤1)中填充剂的量按重量计为配方总量的15-35％。

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