CN104119299A - 沃赛汀或沃替西汀的氢溴酸盐 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及沃赛汀或沃替西汀的氢溴酸盐。具体地说，本发明涉及以下式I化合物的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.89°、约9.73°、约13.78°和约14.62°处有衍射峰。本发明还涉及该结晶的制备方法，以及包含它们的药物组合物。本发明化合物表现出血清素再吸收的抑制活性、并对血清素受体1A(5-HT1A)和血清素受体3(5-HT3)具有活性，并且该化合物可以用于治疗CNS相关的疾病，具体地说可用于治疗抑郁症特别是成人重度抑郁症。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物，该化合物表现出血清素再吸收的抑制活性、并对血清素受体1A(5-HT1A)和血清素受体3(5-HT3)具有活性，并且该化合物可以用于治疗CNS相关的疾病。更具体地，本发明涉及一种5-羟色胺转运蛋白的抑制剂，其是一种可用于治疗抑郁症特别是成人重度抑郁症的药物，特别是涉及一种化学名可称为1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐的药物，更特别地涉及该药物的结晶。
背景技术
选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)已经是多年来用于治疗某些CNS相关疾病(特别是抑郁、焦虑和社交恐惧症)的第一选择疗法，这是因为与之前使用的化合物(即，传统的三环化合物)相比，这些抑制剂是有效的、耐受性良好的并且具有有利的安全性。
但是，使用SSRI进行治疗性的治疗受到大量的非响应者的阻碍，所述的非响应者即为对SSRI治疗不产生响应或对SSRI治疗仅产生有限程度的响应的患者。此外，通常，SSRI治疗在治疗几个星期后才开始显示出效果。
为了避免SSRI治疗的这些缺点，精神病学家有时采用强化策略。例如，通过结合诸如碳酸锂或三碘化甲状腺素之类的情绪稳定剂或者通过平行采用电击疗法来强化抗抑郁剂的作用。
已知，抑制血清素转运蛋白(SERT)、以及对一种或多种血清素受体具有活性的这种结合是有利的。之前已经发现，血清素再吸收抑制剂与具有5-HT2C拮抗作用或反向激动作用(化合物对5-HT2C受体具有负效力)的化合物相结合会使最终区域中的5-HT(血清素)的水平大幅提高，如在微透析试验中测定的那样(参见专利文献WO01/41701)。这在临床上可能意味着抗抑郁剂作用的起效更快，并且可能意味着血清再吸收抑制剂(SRI)的治疗作用得以强化或增强。
类似的，已经报道心得乐(其为一种5-HT1A部分激动剂)与血清素再吸收抑制剂相结合会快速起效[Psych.Res.，125,81-86,2004]。
诸如抑郁、焦虑和精神分裂症之类的CNS相关疾病经常与诸如认知障碍或损伤之类的紊乱或功能障碍并存发生[Scand.J.Psych.，43，239-251，2002；Am.J.Psych，158，1722-1725，2001]。
推测有多种神经传递素与调节认知过程的神经元事件有关。具体而言，胆碱能体系在认知过程中起到重要作用，因此影响胆碱能体系的化合物可潜在地用于治疗认知损伤。已知，影响5-HT1A受体和/或5-HT3受体的化合物也影响了胆碱能体系，并且这些化合物可以以原样用于治疗认知损伤。
因此，预计发挥5-HT1A和/或5-HT3受体活性的化合物可用于治疗认知损伤。此外还发挥SERT活化作用的化合物可特别用于治疗抑郁症患者的认知损伤，这是因为这种化合物还提供了治疗抑郁症的快速起效作用。
WO2003/029232(或CN1561336A，中国专利申请号02819025.4)公开了例如化合物1-[2-(2，4-二甲基苯基-硫烷基)苯基]哌嗪(即该专利文献中的实施例1e所述，该种游离碱形式的化合物在本发明中可 称为沃赛汀或者沃替西汀，该种游离碱形式化合物的英文名通常称为Vortioxetine)作为具有SERT活化作用的化合物。
此外，CN101472906A(中国专利申请号200780022338.5)公开了沃赛汀的氢溴酸盐、该氢溴酸盐的溶剂合物例如水合物、以及其它酸加成盐，特别是，该CN101472906A中还公开了氢溴酸沃赛汀的多种晶型，例如氢溴酸沃赛汀的α型结晶、β型结晶、γ型结晶，并且据信氢溴酸沃赛汀的β型结晶具有良好的药学性质。
然而，本领域仍然期待有新的药物来治疗抑郁症特别是成人重度抑郁症，期待这种药物具有有益的药学性质。
发明内容
本发发明的目的在于提供一种1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，特别是其结晶形式，期待这种药物具有如本发明所述的至少一种有益的药学性质。出人意料地发现，具有本发明特征的结晶形式的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐呈现出有益的药学性质。本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了以下式I化合物的结晶
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其中所述的式I化合物是1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐。该氢溴酸加成盐的分子式C18H22N2S,HBr，分子量379.36；游离碱的分子式C18H22N2S，分子量298.45。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其中所述的式I化合物是氢溴酸沃赛汀。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其中所述的式I化合物是氢溴酸沃替西汀。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.89°、约9.73°、约13.78°和约14.62°处有衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°和14.62±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.25±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线 衍射图谱中，在16.90±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在16.90±0.10°和17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
已经发现，尽管本发明结晶与CN101472906B中所载的β型结晶一样在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°处显示有衍射峰，但是完全意外，在16.5°～18.0°之间的两个峰却显然不同，相对于β型结晶在此区别的两个衍射峰而言，本发明B型结晶在此区别的两个峰的衍射角均变小。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.68±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.68±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、 20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°、24.35±0.10°、25.38±0.10°、28.12±0.10°、28.49±0.10°、29.37±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°、24.35±0.10°、25.38±0.10°、28.12±0.10°、28.49±0.10°、29.37±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
根据本发明第一方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
进一步地，本发明第二方面提供了以下式I化合物的结晶
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其在90％的相对湿度环境下放置5小时，吸收水的量小于1％，优选小于0.75％，优选小于0.5％。
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.89°、约9.73°、约13.78°和约14.62°处有衍射峰。
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°和14.62±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.25±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在16.90±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在16.90±0.10°和17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线 衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.68±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.68±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°、24.35±0.10°、25.38±0.10°、28.12±0.10°、28.49±0.10°、29.37±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°、24.35±0.10°、25.38±0.10°、28.12±0.10°、28.49±0.10°、29.37±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
根据本发明第二方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
进一步地，本发明第三方面提供了以下式I化合物的结晶
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其在25±1℃的水中达饱和时，该饱和溶液中式I化合物的浓度大于2mg/ml，例如浓度大于3mg/ml，例如浓度大于4mg/ml，例如浓度大于5mg/ml，例如其浓度为2～10mg/ml，例如其浓度为3～10mg/ml，例如其浓度为4～10mg/ml，例如其浓度为5～10mg/ml。上述浓度是本领域技术人员容易测定的，例如，使适量(超过饱和量)的本发明结晶置于一定量的25±1℃的水中，充分搅拌后，在此温度下静置24小时，离心，吸取中间的澄清溶液，再使用适宜的方法测定该溶液中的式I化合物的浓度，即得。在本发明中，该浓度亦可称为所测物料在25±1℃水中的溶解度。
上述测定溶液中的式I化合物的浓度的方法，例如可以使用HPLC法。例如参照CN102317272A即中国专利申请号201080007947.5说明书之[0044]段所记载的HPLC法。在本发明中，如未另外说明，测定各种试样中的式I化合物的量或者其纯度时，均是采用上述CN102317272A的方法进行的。
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.89°、约9.73°、约13.78°和约14.62°处有衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°和14.62±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.25±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在16.90±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在16.90±0.10°和17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线 衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.68±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.68±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°、24.35±0.10°、25.38±0.10°、28.12±0.10°、28.49±0.10°、29.37±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°、24.35±0.10°、25.38±0.10°、28.12±0.10°、28.49±0.10°、29.37±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
根据本发明第三方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
进一步地，本发明第四方面提供了以下式I化合物的结晶
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其经粉碎成最细粉时，该最细粉在脆碎度检查仪中以每分种25±1转的转速转动处置5分钟后，在脆碎度检查仪内壁的粉末残余量(％)小于2％，例如小于1.5％，例如小于1％，例如小于0.75％，例如小于0.5％。
上述术语“最细粉”是本领域技术人员公知的，例如2010年版药典二部凡例中所定义的，即能全部通过六号筛并含能通过七号筛不少于95％的粉末。六号筛和七号筛等筛子的定义亦可参见该药典定义。上述术语“脆碎度检查仪”是本领域技术人员公知的，例如2010年版药典二部附录XG中所定义的，在本发明中，如未另外说明，脆碎度检查仪均是如该药典所描述的。粉末残余量(％)反映了粉体在脆碎度检查仪内壁的粘附，尽管这种现象尚无任何确切理论加以解释，但是这种粘附在很大程度上可能与粉体的静电性能有关，并且这种性能将会影响制药工艺，例如原料药的粉碎、制剂加工等。一般而言粉末残余量(％)小于1％是优选的，而当大于1％时，会对制药过程产生不利的影响。在进行粉末残余量的测定时，药粉的添加量通常可以是10g。其测定过程是简单的，并且本领域技术人员容易操作。例如，一种典型的测定过程如下：取经粉碎成最细粉的粉末约10g，精密称定，置于脆碎度检查仪，以每分种25±1转的转速转动处置5分钟后，将粉末倾入预先精密称定的称量纸中，将该称量纸和粉末一并精密称重，计算残余在脆碎度检查仪内壁的粉末，并据此计算粉末残余量(％)，即，＝[(添加量-称量纸中粉末量)÷添加量]×100％。另外，本发明人使用不锈钢材质的脆碎度检查仪(其尺寸仍然与上述药典的脆碎度检查仪相同)测定，发现相同物料使用不同材质的脆碎度检查仪所测得的粉末残余量(％)基本相同。
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.89°、约9.73°、约13.78°和约14.62°处有衍射峰。
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°和14.62±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.25±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在16.90±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线 衍射图谱中，在17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在16.90±0.10°和17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.68±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.68±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°、24.35±0.10°、25.38±0.10°、28.12±0.10°、28.49±0.10°、29.37±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、 20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°、24.35±0.10°、25.38±0.10°、28.12±0.10°、28.49±0.10°、29.37±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
根据本发明第四方面任一实施方案的结晶，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明任一方面的任一实施方案的结晶，该结晶在90％的相对湿度环境下放置5小时，吸收水的量小于1％，优选小于0.75％，优选小于0.5％。
根据本发明任一方面的任一实施方案的结晶，该结晶在25±1℃的水中达饱和时，该饱和溶液中式I化合物的浓度大于2mg/ml，例如浓度大于3mg/ml，例如浓度大于4mg/ml，例如浓度大于5mg/ml，例如其浓度为2～10mg/ml，例如其浓度为3～10mg/ml，例如其浓度为4～10mg/ml，例如其浓度为5～10mg/ml。
根据本发明任一方面的任一实施方案的结晶，该结晶经粉碎成最细粉时，该最细粉在脆碎度检查仪中以每分种25±1转的转速转动处置5分钟后，在脆碎度检查仪内壁的粉末残余量(％)小于2％，例如小于1.5％，例如小于1％，例如小于0.75％，例如小于0.5％。
进一步地，本发明第五方面提供了制备本发明任一方面任一项所述结晶的方法，其包括使式I化合物在溶剂中进行处理的步骤。进一步地，本发明第五方面提供了制备本发明任一方面任一项所述结晶的方法，其包括如下步骤：
(1)使沃替西汀游离碱(即化合物1-[2-(2,4-二甲基苯基硫基)苯基]哌嗪)溶于甲苯中，加入0.95～1.05当量的氢溴酸(例如47～48％的氢溴酸水溶液)，搅拌析晶，滤取沉淀物，得沃替西汀氢溴酸盐；
(2)使步骤(1)所得产物1重量份加入三口瓶中，加入甲苯8～12重量份和水0.8～1.2重量份，加热到85℃搅拌溶解后，冷却析晶，滤取的结晶在60-70℃温度下干燥，得氢溴酸沃替西汀；
(3)使步骤(2)所得产物1重量份加入三口瓶中，加入丙酮10～15重量份，在55～60℃搅拌20～40min使成浆状物，接着在室温下搅拌1～2小时，过滤，所得结晶真空干燥，得到本发明结晶。
根据本发明第五方面任一实施方案的方法，其中步骤(1)中所述氢溴酸是47～48％的氢溴酸水溶液。
根据本发明第五方面任一实施方案的方法，其中步骤(2)中加入甲苯10重量份和水1重量份。
根据本发明第五方面任一实施方案的方法，其中步骤(3)中加入丙酮12重量份。
根据本发明第五方面任一实施方案的方法，其中步骤(3)中加入丙酮12重量份，在55～60℃搅拌30min使成浆状物，接着在室温下搅拌1.5小时。
出人意料地发现，使从甲苯/水混合物中得到的氢溴酸沃替西汀再次经丙酮处理后，与现有技术报道的β晶型氢溴酸沃替西汀相比，此方式所得结晶在XRPD图中仍然在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°等处呈现典型的衍射峰，但是在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无β晶型所呈现的典型衍射峰，而在16.90±0.10°、17.40±0.10°处出现新的衍射峰。这种新晶型特征的结晶在本发明中可人为地称为B晶型氢溴酸沃替西汀。另外，还出人意料地发现，本发明B晶型氢溴酸沃替西汀不但溶解度显著高于现有技术晶型，而且吸湿量小，静电吸附率低，这是现有技术完全无法预期的。
再进一步地，本发明第六方面提供了一种药物组合物，其中包含以下式I化合物，以及药用辅料
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物是呈本发明任一方面之任一实施方案的结晶形式。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述的药用辅料包括可作为稀释剂使用的糖类。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述的糖类选自：乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖，特别优选的糖类选自：乳糖、甘露醇。乳糖、甘露醇等糖类是制备固体制剂特别是片剂的一类优良辅料，它们作为稀释剂单独地或者与其它稀释剂例如淀粉、微晶纤维素组合使用时，通常情况下能够赋予片剂优异的性能例如压片性能。尽管乳糖、甘露醇是片剂的常用辅料，但是出人意料地发现，当使用本发明B晶型氢溴酸沃替西汀与这些糖类组合制备药物组合物时，该组合物在长期贮藏过程中呈现低的杂质增加速率。令人遗憾的是，相比之下已知的其它结晶形式的氢溴酸沃替西汀在与这些糖类组合制备药物组合物时，该组合物在长期贮藏过程中杂质增加速率是相当明显的。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中包含10重量份的所述结晶，以及10～1000重量份的所述糖类。例如10～500重量份的所述糖类。例如10～300重量份的所述糖类。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其为口服固体制剂，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中还包含选自下列的辅料：(除了所述糖类以外的)稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。这些辅料可以根据常规制剂例如片剂的常规用量进行选择。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述稀释剂选自：淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙等。在一个实施方案中，所述稀释剂占组合物总重量的10～90％，例如20～80％。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述崩解剂选自：羟乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羟甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等。在一个实施方案中，所述崩解剂占组合物总重量的2～10％，例如2～7％。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述粘合剂选自：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。在一个实施方案中，所述粘合剂占组合物总重量的2～10％，例如2～5％。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述润滑剂选自：硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、PEG4000～8000。在一个实施方案中，所述润滑剂占组合物总重量的1～10％，例如1～5％。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.89°、约9.73°、约13.78°和约14.62°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°和14.62±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.25±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在16.90±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在16.90±0.10°和17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.68±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.68±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶使用Cu-Kα辐射， 在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°、24.35±0.10°、25.38±0.10°、28.12±0.10°、28.49±0.10°、29.37±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°、24.35±0.10°、25.38±0.10°、28.12±0.10°、28.49±0.10°、29.37±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶在90％的相对湿度环境下放置5小时，吸收水的量小于1％，优选小于0.75％，优选小于0.5％。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶在25±1℃的水中达饱和时，该饱和溶液中式I化合物的浓度大于2mg/ml，例如浓度大于3mg/ml，例如浓度大于4mg/ml，例如浓度大于5mg/ml，例如其浓度为2～10mg/ml，例如其浓度为3～10mg/ml，例如其浓度为4～10mg/ml，例如其浓度为5～10mg/ml。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其中所述式I化合物的结晶经粉碎成最细粉时，该最细粉在脆碎度检查仪中以每分种25±1转的转速转动处置5分钟后，在脆碎度检查仪内壁的粉末残余量(％)小于2％，例如小于1.5％，例如小于1％，例如小于0.75％，例如小于0.5％。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.89°、约9.73°、约13.78°和约14.62°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°和14.62±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.25±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末 X-射线衍射图谱中，在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在16.90±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在16.90±0.10°和17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.68±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.68±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、 20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°、24.35±0.10°、25.38±0.10°、28.12±0.10°、28.49±0.10°、29.37±0.10°处有衍射峰。
根据本发明第六方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°、24.35±0.10°、25.38±0.10°、28.12±0.10°、28.49±0.10°、29.37±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
在本发明进一步的方面，提供了糖类(其是乳糖和/或甘露醇)在制备包含本发明任一方面任一实施方案的式I化合物结晶的药物中的用途，其中所述糖类使杂质增加速度得以抑制。在一个实施方案中，所述糖类使杂质增加速度得以抑制是指，所含所述结晶和糖类的药物在40℃恒温箱中放置5个月时的总杂质增加量小于100％，例如小于75％，例如小于50％。在一个实施方案中，所述药物中包含10重量份的所述结晶，以及10～1000重量份的所述糖类，例如10～500重量份的所述糖类，例如10～300重量份的所述糖类。
在本发明进一步的方面，提供了本发明任一方面任一实施方案所述式I化合物的结晶在制备用于预防或治疗中枢神经系统相关的疾病的药物中的用途。在一个实施方案中，所述中枢神经系统相关的疾病选自：情感障碍、抑郁、严重抑郁性紊乱、产后抑郁症、与双相精神障碍有关的抑郁、阿尔茨海默氏症、精神病、癌症、老龄或帕金森氏症、焦虑、广泛性焦虑症、社交焦虑症、强迫症、惊恐障碍、恐慌发作、恐惧症、社交恐惧症、广场恐惧症、压力性尿失禁、呕吐、IBS、饮食紊乱、慢性疼痛、部分应答、治疗抵抗性抑郁、阿尔茨海默氏症、认知损伤、ADHD、精神忧郁症、PTSD、热潮、睡眠呼吸暂停、酗酒、尼古丁或碳水化合物成瘾、药物滥用及酒精或毒品滥用、疼痛。在一个实施方案中，所述的疼痛选自：幻肢痛、神经性疼痛、糖尿病神经病变、带状疱疹后遗神经痛(PHN)、腕管综合症(CTS)、HIV神经病变、复杂性局部疼痛综合症(CPRS)、三叉神经痛/三叉神经性疼痛/痛性抽搐、外科手术(例如术后镇痛)、糖尿病血管并发症、与胰岛素有关的毛细管抵抗或糖尿病症状、与心绞痛有关的疼痛、与月经有关的疼痛、与癌症有关的疼痛、牙痛、头痛、偏头痛、紧张性头痛、三叉神经痛、颞颌关节综合症、肌筋膜疼痛肌肉损伤综合症、纤维肌痛综合征、骨关节疼痛(骨关节炎)、风湿性关节炎、与风湿性关节炎、与烧伤有关的风湿性关节炎和与烧伤有关的外伤导致的水肿、由于骨关节炎而导致的扭伤或骨折疼痛、骨质疏松症、骨转移或未知的原因、痛风、纤维组织炎、肌筋膜疼痛、胸廓出口综合征、上背疼痛或下背疼痛(其中背部疼痛由系统性、局部或原发性脊柱疾病(神经根病变))、盆底疼痛、心源性胸痛、非心源性胸痛、与脊髓损伤(SCI)相关的疼痛、卒中后疼痛、癌症神经病变、AIDS疼痛、镰状细胞疼痛或老年疼痛。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
下面对本发明的各个方面作进一步描述。
脑皮层和海马胆碱能神经传递对于认知是非常重要的，并且大量的临床前观察指出生物素受体IA(5-HT1A)对于所述体系的重要性。T.Koyama在Neurosci.Lett.，265，33-36，1999中报道，5-HT1A激动剂BAYX3702增多了大鼠中乙酰胆碱由脑皮层和海马中的流出。有趣的是，5-HT1A拮抗剂WAY-100635能够消除BAYX3702的影响，表明BAYX3702的影响是5-HT1A介导的。
大量的研究已经报道了5-HT1A调节剂对认知损伤的作用。A.Meneses在Neurobiol.Learn.Memory，71，207-218，1999中报道，部分5-HT1A激动剂(±)-8-羟基-2-(二正丙基氨基)-1,2,3,4-四氢化萘，HCl(8-OH-DPAT)促进了正常大鼠的学习巩固，并且使意识损伤大鼠的认知功能正常化。
这些临床前的观察结果似乎在临床中也有所反映。T Sumiyoshi在Am.J.Psych.，158，1722-1725，2001报道了这样的研究，其中使患者接受典型的抗精神病药物(例如氟哌丁苯、舒必利和胍迷清，这些都不具有5-HT1A活性)、以及安慰剂或坦度螺酮(其为5-HT1A激动剂)。在抗精神病药物的基础上接受坦度螺酮的患者表现为它们的认知能力得到改善，而接受安慰剂的患者则没有得到这种改善。类似的，非典型的抗精神病药物(例如氯氮平，其也为5-HT1A激动剂)增强了精神分裂症患者的认知能力，而典型的抗精神病药物(例如氟哌丁苯，其不具有5-HT1A活性)则不具有这种增强效果，参见Y.Chung，Brain Res.，1023，54-63，2004。
如上所述，胆碱能体系被认为与调节认知的神经元事件有关，并且胆碱能体系可受到血清素受体3(5-HT3)的抑制控制[(Giovannini等，J Pharmacol Exp Ther 1998，285：1219-1225；Costall和Naylor，Current Drug Targets-CNS&Neurobiol Disord 2004，3：27-37)]。
在小鼠的适应测试中，在大鼠的T迷宫强制交替的作业中，以及在绒猴的目标分辨及倒序学习的作业中，恩丹西酮减小了由毒蝇碱、东莨菪碱或在基底核中出现的胆碱能途径的损毁而引起的损伤(Barnes等，Pharamcol Biochem Behav 1990，35：955-962；Carey等，PharamcolBiochem Behav 1992，42：75-83)。Boast等人(Neurobiol Learn Mem1999，71：259-271)使用MK-801(一种NMDA受体的非竞争性拮抗剂)来破坏在延迟的、与样品八臂迷宫作业非匹配的系统中训练的大鼠的认知能力。恩丹西酮显示出阻断了认知损伤。此外，在乙醇对小鼠的消极躲避中的遗忘作用的研究中，乙醇的这种遗忘作用可以由恩丹西酮部分地恢复至正常(Napiorkowska-Pawlak等，Fundam Clin pharmacol 2000，14：125-131)。因此，在临床前的模型中，在胆碱能体系被损伤之后，5-HT3的拮抗作用可以促进胆碱能的传递(Diez-Ariza等，Psychopharmacology2003，169：35-41；Gil-Bea等，Neuropharmcol 2004，47：225-232)，表明了采用上述治疗方法来治疗认知紊乱的基础。
在健康雄性受试对象的随机双盲交叉研究中，语言和空间记忆的评估情况以及持续不变的记忆力证明，5-HT3拮抗剂(阿洛司琼)减弱了东莨菪碱诱导的语言和空间记忆的缺陷(Preston，Recent Advances in thetreatment of Neurodegenerative disordersand cognitive function，1994，(编辑)Racagni和Langer，Basel Karger，89-93页)。
总之，据信，发挥5-HT1A部分激动剂活性以及5-HT3拮抗剂活性的化合物特别可用于治疗认知损伤。另外发挥血清素再吸收抑制作用的化合物特别可用于治疗与抑郁有关的认知损伤，这是因为血清素再吸收的抑制作用结合5-HT1A的部分激动作用将使得在治疗抑郁症的过程中可以快速起效。
已知，本发明的化合物是人血清素转运体的有效抑制剂，即，它们抑制了血清素的再吸收。此外，所述的化合物是小鼠、大鼠、豚鼠和犬5-HT3受体的有效拮抗剂。在人5-HT3受体(其被克隆到卵母 细胞中)中，发现所述的化合物在低浓度(IC50约为30nM)时为拮抗剂，而在较高浓度(ED50＝2.1μM)时，所述化合物表现出激动剂性质。本发明的化合物以高浓度的随后应用没有显示出任何激动响应，这可能是由于在体外快速脱敏或直接拮抗所导致。因此，低浓度的本发明的化合物对人5-HT3受体显示出显著的拮抗作用，这在其他种类动物的5-HT3受体中也可以观察到。
在大鼠和小鼠的脑匀浆中，本发明的化合物以极低的亲和性与5-HT1A受体结合。但是，本发明的化合物以40nM的Ki与人5-HT1A受体结合。此外，功能数据表明，本发明的化合物为人5-HT1A受体的部分激动剂，显示为85％的效力。
预计，本发明中对SERT、5-HT3-和5-HT1A受体的活性有助于所述化合物在人体内的性能。
已知，本发明的化合物使得大鼠的前额叶皮层和腹侧海马中的乙酰胆碱的胞外水平增加。这些临床前的发现希望能转化为治疗认知损伤的临床效果，这样，在例如阿尔茨海默氏症中，在对认知损伤的治疗中使用了乙酰胆碱酯酶的抑制剂。对上述立场的进一步支持可以在实施例27中找到，其中所得数据表明，本发明的化合物增强了大鼠的背景记忆。总之，本发明化合物的药理学性能与对乙酰胆碱水平的作用相结合，并且大鼠的记忆强烈地表明，本发明的化合物可用于治疗认知损伤。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗认知缺陷或认知损伤的方法，该方法包括向需要本发明化合物的患者给药治疗有效量的该化合物。
认知缺陷或认知损伤包括认知功能或认知领域(例如工作记忆、注意力和警觉性、语言学习和记忆、视觉学习和记忆、推理和对问题的解决，如执行功能、处理速度和/或社会认知)的衰退。具体而言，认知缺陷和认知损伤可以表现为缺乏注意力、思维瓦解、思维缓慢、理解困难、注意力集中困难、解决问题的能力发生损伤、记忆力差、思想表达困难和/或难以使思想、感情和行为一体化、或难以消除无关的思想。术语“认知缺陷”和“认知损伤”是指相同的意思，并可互换使用。
在一个实施方案中，所述的患者还被诊断出具有其它CNS紊乱，例如情感紊乱，如抑郁；广义抑郁；严重抑郁性紊乱；焦虑症，包括广泛性焦虑症和惊恐障碍；强迫症；精神分裂症；帕金森氏症；痴呆；AIDS痴呆；ADHD；年龄有关的记忆损伤；或阿尔茨海默氏症。
认知损伤是抑郁症(例如严重抑郁性紊乱)的典型特征之一。从抑郁状态的改善还将使认知损伤得到改善的意义上来说，认知紊乱在一定程度上可能次于抑郁。但是，还有清楚的证据表明，认知紊乱事实上与抑郁无关。例如，已经有研究显示，在从抑郁中恢复过来时，认知损伤仍会持续[J.Nervous Mental Disease，185，748-754，197]。此外，抗抑郁剂对抑郁和认知损伤的不同效果进一步为以下观点提供了支持，所述的观点为：虽然抑郁和认知损伤经常并存发生，但是抑郁与认知损伤无关。尽管血清素和去甲肾上腺素药物使抑郁症状得到相当大的改善，但是许多研究已经表明，调节去甲肾上腺素体系不会如同调节血清素那样的改善认知功能[Brain Res.Bull，58，345-350，2002；Hum Psychpharmacol，8，41-47，1993]。
据信，通过给药本发明的化合物来治疗抑郁患者的认知损伤是特别有利的。预计，本发明化合物的多元药理学(multifaceted pharmacology)(具体而言为对SERT、5-HT3和5-HT1A的活性)使得认知功能得以改善、以及使对抑郁状态的治疗得以快速起效。
在中老年人中，认知损伤是特别重要的考虑。认知损伤通常随着年龄的增加而变严重，并且随着抑郁症的发生而进一步变严重。因此，在一个实施方案中，待治疗认知损伤的患者为中老年人，特别是患有抑郁症的中老年人。
如上文所述，在精神分裂症患者中，认知功能通常受到损伤。此外，许多研究已经断定，在精神分裂症中，认知功能与职业功能有关[Scizophrenia Res.，45，175-184，2000]。在一个实施方案中，待治疗认知损伤的患者为精神分裂症患者。
5-HT3受体拮抗剂已经又被提出用于治疗诸如呕吐、化疗诱导的呕吐、成瘾、药物滥用、疼痛、肠易激综合征(IBS)、精神分裂症和饮食紊乱[Eur.J.Pharmacol，560，1-8，2007；Pharmacol.Therapeut.，111，855-876，2006；Alimentary Pharmacol.Ther.，24，183-205，2006]。
临床研究表明，将米氮平和SSRI相结合来治疗临床响应不充分的抑郁患者要优于单独使用SSRI来治疗临床响应不充分的抑郁患者(治疗难治性抑郁症、TRD或抵抗性抑郁症)[Psychother.Psychosom.，75，139-153，2006]。米氮平为5-HT2和5-HT3的拮抗剂，其为以下观点提供了支持，所述的观点为：本发明的化合物可用于治疗TRD。
热潮是与绝经过渡期有关的症状。一些妇女可能遭受这种症状通常达到会干扰睡眠或行为的程度，并达到需要治疗的程度。几十年来，已经建立使用雌激素的激素取代疗法来进行实践，但是最近，对其副作用(例如乳腺癌和心脏事件)提出了关注。使用SSRI进行的临床试验表明，这些化合物对热潮具有效果，但效果小于雌激素[J.Am.Med.Ass.，295，2057-2071，2006]。然而，使用抑制血清素再吸收的化合物(例如本发明的化合物)来治疗热潮可能是不能或不愿接受雌激素的妇女的可供选用的治疗方法。
睡眠呼吸、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征或阻塞性睡眠呼吸障碍为一种紊乱，其有效的药物疗法仍有待确定。但是，许多动物研究表明，5-HT3拮抗剂(例如本发明的化合物)可以有效地治疗这些疾病[Sleep，21，131-136，1998；Sleep，8，871，878，2001]。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗疾病的方法，该方法包括向需要本发明化合物的患者给药治疗有效量的该化合物，其中所述的疾病选自：情感障碍、抑郁、严重抑郁性紊乱、产后抑郁症、与双相精神障碍有关的抑郁、阿尔茨海默氏症、精神病、癌症、老龄或帕金森氏症、焦虑、广泛性焦虑症、社交焦虑症、强迫症、惊恐障碍、恐慌发作、恐惧症、社交恐惧症、广场恐惧症、压力性尿失禁、呕吐、IBS、饮食紊乱、慢性疼痛、部分应答、治疗抵抗性抑郁、阿尔茨海默氏症、认知损伤、ADHD、精神忧郁症、PTSD、热潮、睡眠呼吸暂停、酗酒、尼古丁或碳水化合物成瘾、药物滥用及酒精或毒品滥用。在一个实施方案中，待治疗上述所列疾病中的任意一种疾病的患者最初被诊断为患有所述的疾病。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明式I化合物的结晶在制备用于治疗疾病的药物中的用途，其中所述的疾病选自：情感障碍、抑郁、严重抑郁性紊乱、产后抑郁症、与双相精神障碍有关的抑郁、阿尔茨海默氏症、精神病、癌症、老龄或帕金森氏症、焦虑、广泛性焦虑症、社交焦虑症、强迫症、惊恐障碍、恐慌发作、恐惧症、社交恐惧症、广场恐惧症、压力性尿失禁、呕吐、IBS、饮食紊乱、慢性疼痛、部分应答、治疗抵抗性抑郁、阿尔茨海默氏症、认知损伤、ADHD、精神忧郁症、PTSD、热潮、睡眠呼吸暂停、酗酒、尼古丁或碳水化合物成瘾、药物滥用及酒精或毒品滥用。在一个实施方案中，待治疗上述所列疾病中的任意一种疾病的患者最初被诊断为患有所述的疾病。
公知的是，使用一般的抗抑制剂并使用特别的SSRI来进行治疗可能与性功能障碍有关，而这通常会导致治疗中断。多达30-70％的涉及SSRI的患者报道发生了性功能缺陷[J.Clin.Psych.，66，844-848，2005]，这种缺陷包括：性欲降低，性高潮延迟、降低或缺乏，性刺激减退以及勃起功能障 碍。在临床试验中，共有114名受试对象已经接受了本发明的化合物：在这114名受试对象中，只有1名受试对象报道发生了性功能障碍。这些数据表明，使用本发明的化合物进行临床干预另人吃惊地几乎不与性功能缺陷有关。
已知，本发明的化合物特别良好地适用于治疗慢性疼痛。慢性疼痛包括以下这些迹象，例如幻肢痛、神经性疼痛、糖尿病神经病变、带状疱疹后遗神经痛(PHN)、腕管综合症(CTS)、HIV神经病变、复杂性局部疼痛综合症(CPRS)、三叉神经痛/三叉神经性疼痛/痛性抽搐、外科手术(例如术后镇痛)、糖尿病血管并发症、与胰岛素有关的毛细管抵抗或糖尿病症状、与心绞痛有关的疼痛、与月经有关的疼痛、与癌症有关的疼痛、牙痛、头痛、偏头痛、紧张性头痛、三叉神经痛、颞颌关节综合症、肌筋膜疼痛肌肉损伤综合症、纤维肌痛综合征、骨关节疼痛(骨关节炎)、风湿性关节炎、与风湿性关节炎、与烧伤有关的风湿性关节炎和与烧伤有关的外伤导致的水肿、由于骨关节炎而导致的扭伤或骨折疼痛、骨质疏松症、骨转移或未知的原因、痛风、纤维组织炎、肌筋膜疼痛、胸廓出口综合征、上背疼痛或下背疼痛(其中背部疼痛由系统性、局部或原发性脊柱疾病(神经根病变))、盆底疼痛、心源性胸痛、非心源性胸痛、与脊髓损伤(SCI)相关的疼痛、卒中后疼痛、癌症神经病变、AIDS疼痛、镰状细胞疼痛或老年疼痛。因此，在一个实施方案中，本发明涉及本发明化合物的结晶在制备上述慢性疼痛的药物中的用途。
在本文中所用的化合物的“治疗有效量”是指在治疗干预的过程中，足以治愈、减轻或部分抑制所给疾病及其并发症的临床表现的量，其中所述的治疗干预包括给药所述的化合物。将足以达到上述目的的量定义为“治疗有效量”。用于各种目的的有效量取决于疾病或损伤的严重程度以及受试对象的体重和总体状态。应该理解，采用常规的试验方法，通过构建值的矩阵并对该矩阵中不同的点进行测验可以确定合适的剂量，这些技术均在经过训练的医生这样的普通技术人员所掌握的范围之内。
本文中使用的术语“治疗”和“处理”是指对患者进行管理和看护以达到抗击诸如疾病或紊乱之类的症状的目的。上述术语预包括针对患者所患有的给定的症状而采取的治疗的全部范围，例如给药所述的活性化合物以减轻所述的症状或并发症，延迟疾病、紊乱或症状的进程，减轻或缓解所述的症状或并发症，和/或治愈或消除疾病、紊乱或症状以及预防所述的症状，其中预防应理解为对患者进行管理和看护以达到抗击疾病、症状或紊乱的目的，其包括给药所述的活性化合物以预防所述的症状或并发症的发作。然而，预防性(预防的)和治疗性(治愈性)治疗是本发明的两个独立的方面。待治疗的患者优选为哺乳动物，特别是人。
通常，本发明的治疗方法涉及每日给药本发明的化合物。这可以包括每日一次给药、每日两次给药、甚至更频繁的给药。
在一个实施方案中，本发明涉及本发明的化合物在制造用于治疗以下疾病的药物中的用途，所述疾病为：情感障碍、抑郁、严重抑郁性紊乱、产后抑郁症、与双相精神障碍有关的抑郁、阿尔茨海默氏症、精神病、癌症、老龄或帕金森氏症、焦虑、广泛性焦虑症、社交焦虑症、强迫症、惊恐障碍、恐慌发作、恐惧症、社交恐惧症、广场恐惧症、压力性尿失禁、呕吐、IBS、饮食紊乱、慢性疼痛、部分应答、治疗抵抗性抑郁、阿尔茨海默氏症、认知损伤、ADHD、精神忧郁症、PTSD、热潮、睡眠呼吸暂停、酗酒、尼古丁或碳水化合物成瘾、药物滥用及酒精或毒品滥用。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗以下疾病的本发明的化合物，所述疾病为：情感障碍、抑郁、严重抑郁性紊乱、产后抑郁症、与双相精神障碍有关的抑郁、阿尔茨海默氏症、精神病、癌症、 老龄或帕金森氏症、焦虑、广泛性焦虑症、社交焦虑症、强迫症、惊恐障碍、恐慌发作、恐惧症、社交恐惧症、广场恐惧症、压力性尿失禁、呕吐、IBS、饮食紊乱、慢性疼痛、部分应答、治疗抵抗性抑郁、阿尔茨海默氏症、认知损伤、ADHD、精神忧郁症、PTSD、热潮、睡眠呼吸暂停、酗酒、尼古丁或碳水化合物成瘾、药物滥用及酒精或毒品滥用。
可以以多种方式来评价本发明的化合物对人的认知的效果。可以在多个测试中来评价所述的效果，其中向健康志愿者给药本发明的化合物，然后在认知测试(例如听觉词语学习测试(AVLT)、威斯康星卡片分类测试(WCST)或注意力持续性测试)中测定该健康志愿者的认知能力[Psycopharmacol，163，106-110，2002；Psychiatry Clin.Neurosci.，60，70-76，2006]。当然，还可以使用相同的测试方法在患有认知损伤的患者中评价所述的效果。可供选用的其他方式是，可以采用认知模型，其中诱导出健康志愿者的认知损伤，并且对本发明化合物的复原效果进行测定。认知损伤可以通过例如东莨菪碱、睡眠剥夺、酒精和色氨酸消耗来诱导。
可以通过本领域中常规的方法来制备本发明的药物配制剂。特别提及的是片剂，片剂可以通过将活性组分与普通的佐剂和/或稀释剂混合，随后将所得的混合物在常规的制片机中压制来制备。佐剂或稀释剂的实例包括：无水磷酸氢钙、PVP、PVP-VA共聚物、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、淀粉、甘露醇、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、树胶等。可以使用为了达到上述目的而通常使用的任何其他佐剂或添加剂(例如着色剂、调味剂、防腐剂等)，前体条件是这些佐剂或添加剂与所述的活性组分相容。
通过以下过程来制备用于注射的溶液：将活性组分和可行的添加剂溶解于用于注射的部分溶剂(优选为无菌水)中，将所得溶液调至所需的体积，将该溶液灭菌，并将该溶液填充至合适的安瓿或小瓶中。可以加入本领域中通常使用的任何合适的添加剂，例如张度剂、防腐剂、抗氧化剂等。
本发明的药物组合物或根据本发明制造的那些物质可以通过任何合适的途径给药，所述途径例如为：片剂、胶囊、粉末、糖浆等形式可以口服给药，或者注射溶液形式可以肠胃外给药。为了制备所述的组合物，可以采用本领域公知的方法，并且可以使用本领域中通常使用的任何可药用的载体、稀释剂、赋形剂或其他添加剂。
方便地是，本发明的化合物以单位剂量形式给药，所述的单位剂量包含以式I化合物的游离碱计约1至50mg的所述化合物。据信，根据5-HT3活性的浓度依赖情况来设定使用上限。每日的总药量通常为约1-20mg，例如约1至10mg、约5-10mg、约10-20mg或约10-15mg的本发明的化合物。特别提及的是每日药量以式I化合物的游离碱计为5、10、15或20mg。
包含本发明化合物的片剂可以通过润湿的颗粒方便地制备。采用该方法，将干态的固体(活性组分、填料、粘结剂等)共混，并用水或其他的润湿剂(例如酒精)弄湿，然后制成为潮湿固体的团聚物或颗粒。持续进行润湿制丸块处理，直到得到所需的均匀的粒径，然后将颗粒状的产物干燥。本发明的化合物通常与乳糖、淀粉和共聚维酮(copovidone)在高剪切混合机中与水一起混合。形成颗粒后，将这些颗粒在具有合适筛目的筛网中过筛，并干燥。接着，将所得的干燥的颗粒与微晶纤维素、交联羟甲纤维素钠和硬脂酸镁混合，然后压片。可供选用的其他方式是，可以使用甘露醇、淀粉和共聚维酮来制得本发明化合物的湿法造粒，然后将该颗粒与微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠和硬脂酸镁混合，之后进行压片。可供选用的其他方式是，通过使用无水磷酸氢钙、淀粉和共聚维酮来制得本发明化合物的湿法造粒，然后将该颗粒与微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠(A型)、滑石和硬脂酸镁混合，之后进行压片。共 聚维酮为PVP-VA共聚物。
在一个实施方案中，本发明的式I化合物的结晶(其在本发明中可称为B晶型)，并且合适的片剂可以如下构成(其中所示的百分含量为w/w％)：
B晶型2-20％、乳糖30-50％、淀粉15-30％、共聚维酮3-5％、微晶纤维素15-25％、交联羟甲纤维素钠2-5％、硬脂酸镁0.5-5％。
特别是，所述的片剂可以如下构成：
B晶型3-4％、乳糖44-46％、淀粉22-23％、共聚维酮3-4％、微晶纤维素20-22％、交联羟甲纤维素钠3-3.5％、硬脂酸镁0.5-1％；
或者，B晶型15-16％、乳糖35-38％、淀粉18-20％、共聚维酮3-4％、微晶纤维素20-22％、交联羟甲纤维素钠3-3.5％、硬脂酸镁0.5-1％；
或者，B晶型1-2％、乳糖44-46％、淀粉20-24％、共聚维酮3-4％、微晶纤维素22-24％、交联羟甲纤维素钠3-4％、硬脂酸镁0.5-1％。
在一个实施方案中，本发明的式I化合物的结晶(其在本发明中可称为B晶型)，并且合适的片剂可以构成如下：
B晶型2-30％、甘露醇25-45％、淀粉10-20％、共聚维酮2-4％、微晶纤维素22-27％、羟基乙酸淀粉钠4-5％、硬脂酸镁0.25-5％(例如0.25-2％)
特别是，所述的片剂可以如下构成：
B晶型20-22％、甘露醇35-36％、淀粉10-12％、共聚维酮2.5-3％、微晶纤维素24-25％、羟基乙酸淀粉钠3-4％、硬脂酸镁0.25-1％；
或者，B晶型12-13％、甘露醇36-37％、淀粉18-19％、共聚维酮3-4％、微晶纤维素24-25％、羟基乙酸淀粉钠3-4％、硬脂酸镁0.25-1％；
或者，B晶型25-27％、甘露醇27-29％、淀粉13-15％、共聚维酮3-4％、微晶纤维素24-25％、羟基乙酸淀粉钠3-5％、硬脂酸镁0.25-1％；
或者，B晶型3-4％、甘露醇40-42％、淀粉20-22％、共聚维酮3-4％、微晶纤维素26-28％、羟基乙酸淀粉钠3-5％、硬脂酸镁0.5％。
通过选择本发明化合物的正确的量、以及合适尺寸的片剂可以得到具有不同量的活性化合物(例如对应于2.5、5、10、20、25、30、40、50、60或80mg的游离碱)的片剂。
附图说明
图1：本发明制备的式I化合物结晶的粉末X射线衍射图。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。 本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。
在以下制备本发明式I化合物的结晶时，使用的沃替西汀游离碱可以直接参考现有技术方法来制备，例如CN1561336A、CN101472906A等中记载的方法，并且在必要时使用乙酸乙酯纯化使活性成分的HPLC纯度大于98％，以便用于接下来的成盐和结晶。
本发明粉末X射线衍射分析(即通常所讲的XRPD分析)，使用CN101472906B说明书[0229]段所载方法和条件进行，这种测试方法在本领域通常亦称为使用Cu-Kα辐射，可以得到以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱。
测定结果：本发明下文实施例1所得式I化合物的粉末X-射线衍射图如附图1，其中显示，该化合物为晶态固体，其粉末X射线衍射图具有2θ角为6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°和14.62±0.10°的衍射峰。
特别地，该衍射图在17.25±0.10°处无衍射峰。特别地，该衍射图在17.65±0.10°处无衍射峰。特别地，该衍射图在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。特别地，该衍射图在16.90±0.10°处有衍射峰。特别地，该衍射图在17.40±0.10°处有衍射峰。特别地，该衍射图在16.90±0.10°和17.40±0.10°处有衍射峰。特别地，该衍射图在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°处有衍射峰。特别地，该衍射图在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰。特别地，该衍射图在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰。特别地，该衍射图在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。特别地，该衍射图在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.68±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰。特别地，该衍射图在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.68±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。特别地，该衍射图在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰。特别地，该衍射图在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。特别地，该衍射图在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°、24.35±0.10°、25.38±0.10°、28.12±0.10°、28.49±0.10°、29.37±0.10°处有衍射峰。特别地，该衍射图在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°、24.35±0.10°、 25.38±0.10°、28.12±0.10°、28.49±0.10°、29.37±0.10°处有衍射峰，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
实施例1：制备式I化合物的结晶(B晶型)
(1)使沃替西汀游离碱8g溶于甲苯中，加入1当量的氢溴酸(48％的氢溴酸水溶液)，搅拌析晶，滤取沉淀物，得沃替西汀氢溴酸盐(93％)；
(2)使步骤(1)所得产物10g加入三口瓶中，加入甲苯100g和水10g，加热到85℃搅拌溶解后，冷却析晶，滤取的结晶在60-70℃温度下干燥，得氢溴酸沃替西汀(90％)；
(3)使步骤(2)所得产物1g加入三口瓶中，加入丙酮12g，在55～60℃搅拌30min使成浆状物，接着在室温下搅拌1.5小时，过滤，所得结晶真空干燥，得到称为B晶型的结晶。
上述步骤(3)所得结晶的粉末X-射线衍射图如附图1，其呈现本发明所述的结晶特征。
实施例2：制备式I化合物的结晶(B晶型)
(1)使沃替西汀游离碱8g溶于甲苯中，加入1.05当量的氢溴酸(47％的氢溴酸水溶液)，搅拌析晶，滤取沉淀物，得沃替西汀氢溴酸盐(91％)；
(2)使步骤(1)所得产物10g加入三口瓶中，加入甲苯80g和水8g，加热到85℃搅拌溶解后，冷却析晶，滤取的结晶在60-70℃温度下干燥，得氢溴酸沃替西汀(92％)；
(3)使步骤(2)所得产物1g加入三口瓶中，加入丙酮10g，在55～60℃搅拌20min使成浆状物，接着在室温下搅拌1小时，过滤，所得结晶真空干燥，得到称为B晶型的结晶。
上述步骤(3)所得结晶的粉末X-射线衍射图如附图1，其呈现本发明所述的结晶特征。与图1所示衍射角值比较，23个衍射峰的均相差小于0.07°，例如对于图1中显示的6.89°角，本实施例所得B晶型样品在该6.89°角的±0.07°范围内。
实施例3：制备式I化合物的结晶(B晶型)
(1)使沃替西汀游离碱8g溶于甲苯中，加入0.95当量的氢溴酸(47％的氢溴酸水溶液)，搅拌析晶，滤取沉淀物，得沃替西汀氢溴酸盐(92％)；
(2)使步骤(1)所得产物10g加入三口瓶中，加入甲苯120g和水12g，加热到85℃搅拌溶解后，冷却析晶，滤取的结晶在60-70℃温度下干燥，得氢溴酸沃替西汀(91％)；
(3)使步骤(2)所得产物1g加入三口瓶中，加入丙酮15g，在55～60℃搅拌40min使成浆状物，接着在室温下搅拌2小时，过滤，所得结晶真空干燥，得到称为B晶型的结晶。
上述步骤(3)所得结晶的粉末X-射线衍射图如附图1，其呈现本发明所述的结晶特征。与图1所示衍射角值比较，与相应的23个衍射峰均相差小于0.07°，例如对于图1中显示的6.89°角，本实施例所得B晶型样品在该6.89°角的±0.07°范围内。
以上所得结晶，以及下文所得各种结晶性物料，其照本发明方法测定的部分参数如下表1。
表1：
| 试样/来源 | XRPD图 | 吸水量(％)(x | 溶解度(mg/ml)(y | 粉末残余量(％)(z |
[0257]
| 实施例1步骤1(β) | 同文献(a | 0.74 | 1.11 | 4.35 |
| 实施例1步骤2(β) | 同文献(a | 0.63 | 1.22 | 3.16 |
| 实施例1步骤3(B晶) | 图1 | 0.33 | 6.74 | 0.41 |
| 实施例2步骤1(β) | 同文献(a | 0.86 | 0.84 | 3.97 |
| 实施例2步骤2(β) | 同文献(a | 0.63 | 1.24 | 3.03 |
| 实施例2步骤3(B晶) | 同图1(b | 0.27 | 8.35 | 0.27 |
| 实施例3步骤1(β) | 同文献(a | 0.83 | 0.96 | 4.24 |
| 实施例3步骤2(β) | 同文献(a | 0.67 | 1.16 | 3.34 |
| 实施例3步骤3(B晶) | 同图1(b | 0.26 | 7.14 | 0.46 |
| 实施例11(α晶) | — | 0.41 | 1.93 | 4.22 |
| 实施例12(β晶) | 同文献(a | 0.59 | 1.14 | 3.84 |
| 实施例13(γ晶) | — | 4.75 | 1.23 | 6.31 |
| 实施例14 | — | 1.24 | 2.11 | 3.73 |
| 实施例15(β晶) | — | 0.75 | 1.18 | 3.54 |
| 实施例16(β晶) | — | 0.63 | 1.06 | 3.75 |
| 实施例17(β晶) | — | 0.65 | 1.25 | 4.33 |
| 实施例18(β晶) | — | 0.59 | 1.21 | 3.96 |
注：
a同文献是指与CN101472906B图3相同，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处有衍射峰，并且在16.90±0.10°和17.40±0.10°处无衍射峰；
b同图1是指与本发明所附图1基本相同，并且与相应的23个衍射峰均相差小于0.07°，并且在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰；
x吸水量是指试样在90％的相对湿度环境下放置5小时，相对于物料重量而言吸收水的百分量；
y溶解度是指试样在25±1℃水中达饱和时的浓度；
z粉末残余量(％)是使用本发明所述脆碎度检查仪测定的物料的结果，反映物料对容器壁的吸附情况。
实施例11：制备式I化合物的结晶(α晶)
照CN101472906B说明书[0248]-[0251]段所示方法制备氢溴酸沃替西汀的α型结晶。其XRPD图与CN101472906B图2相同。
实施例12：制备式I化合物的结晶(β晶)
照CN101472906B说明书[0252]-[0256]段所示方法制备氢溴酸沃替西汀的β型结晶。其XRPD图与CN101472906B图3相同，并且在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°、24.35±0.10°、25.38±0.10°、28.12±0.10°、28.49±0.10°、29.37±0.10°处有衍射峰，在17.25±0.10°和17.65±0.10°处有衍射峰，但是在16.90±0.10°和17.40±0.10°处无衍射峰。经比较，对于β型结晶而言，除了在16.5°～18.0°之间的两个峰有衍射角有显著差异外，其它位置的衍 射峰可以完全吻合。
需要说明的是，在本发明中，在观察本发明B晶型与已知的β晶型差异时，β晶型是在17.25±0.10°和17.65±0.10°处均各有一个衍射峰，但是在16.90±0.10°和17.40±0.10°处未见同时有衍射峰；而B晶型是在16.90±0.10°和17.40±0.10°处均各有一个衍射峰，但是在17.25±0.10°和17.65±0.10°处未见同时有衍射峰。这种同时出现和/或同时未出现衍射峰的现象可以克服测量误差的影响，例如可以克服为避免测量误差而引入允许±0.10°的情况。因此在本发明任一方面的任一实施方案中，本发明的结晶(即B晶型)在16.90±0.10°和17.40±0.10°处同时各有一个衍射峰，和/或在17.25±0.10°和17.65±0.10°处同时无衍射峰。
实施例13：制备式I化合物的结晶(γ晶)
照CN101472906B说明书[0257]-[0260]段所示方法制备氢溴酸沃替西汀的γ型结晶。其XRPD图与CN101472906B图4相同。
实施例14：制备式I化合物的结晶
参照实施例1的方法，不同的是取消其中的步骤(2)，即：
(1)使沃替西汀游离碱8g溶于甲苯中，加入1当量的氢溴酸(48％的氢溴酸水溶液)，搅拌析晶，滤取沉淀物，得沃替西汀氢溴酸盐(93％)；
(2)使步骤(1)所得产物1g加入三口瓶中，加入丙酮12g，在55～60℃搅拌30min使成浆状物，接着在室温下搅拌1.5小时，过滤，所得结晶真空干燥，得到的结晶。
经测定，上述步骤(2)所得结晶的粉末X-射线衍射图既不同于本发明的图1，亦不同于CN101472906B之图3，特别是，其中相似于或类似于与本发明图1的6.89°、9.73°、13.78°、14.62°、16.90°、17.40°处的六个衍射峰，它们的衍射角2θ值均降低了0.35°以上，均降低了0.35～0.70°，例如本实施例14所得终产物结晶在2θ＝6.43°处有一个类似于本发明图1中6.89°处的衍射峰，该峰的2θ值勤相应地降低了0.46°。
可见在进行丙酮处理前如果不用甲苯/水预先处理，难以获得本发明的B晶型。
实施例15：制备式I化合物的结晶(β晶)
参照实施例1的方法，不同的是将步骤(3)中的丙酮使用甲苯代替，得到的结晶。
经测定，所得结晶与CN101472906B之图3完全相同，特别是在6.89°±0.10°、9.73°±0.10°、13.78°±0.10°、14.62°±0.10°、17.25°±0.10°、17.65°±0.10°处显示六个β型结晶的典型衍射峰，并且在16.90±0.10°和17.40±0.10°处无衍射峰。
实施例16：制备式I化合物的结晶(β晶)
参照实施例1的方法，不同的是将步骤(3)中的丙酮使用甲苯-水(10:1，v/v)代替，得到的结晶。
经测定，所得结晶与CN101472906B之图3完全相同，特别是在6.89°±0.10°、9.73°±0.10°、13.78°±0.10°、14.62°±0.10°、17.25°±0.10°、17.65°±0.10°处显示六个β型结晶的典型衍射峰，并且在16.90±0.10°和17.40±0.10°处无衍射峰。
实施例17：制备式I化合物的结晶(β晶)
参照实施例1的方法，不同的是将步骤(3)中的丙酮使用二甲苯代替，得到的结晶。
经测定，所得结晶与CN101472906B之图3完全相同，特别是在6.89°±0.10°、9.73°±0.10°、13.78°±0.10°、14.62°±0.10°、17.25°±0.10°、17.65°±0.10°处显示六个β型结晶的典型衍射峰，并且在 16.90±0.10°和17.40±0.10°处无衍射峰。
实施例18：制备式I化合物的结晶(β晶)
参照实施例1的方法，不同的是将步骤(3)中的丙酮使用乙酸乙酯代替，得到的结晶。
经测定，所得结晶与CN101472906B之图3完全相同，特别是在6.89°±0.10°、9.73°±0.10°、13.78°±0.10°、14.62°±0.10°、17.25°±0.10°、17.65°±0.10°处显示六个β型结晶的典型衍射峰，并且在16.90±0.10°和17.40±0.10°处无衍射峰。
试验例1：各种物料与辅料组合后的化学稳定性
将上文所得的不同结晶形式的式I化合物，与不同量的糖通过充分研磨的方式混合，得到的混合物用玻璃瓶密封，置于40℃恒温箱中放置5个月，使用本发明所述HPLC方法测定各样品在0月和5月时的总杂质含量(扣除溶剂和辅料峰)。对于每一试样，以下式计算5月时的总杂质增加量(％)：
总杂质增加量(％)＝[(5月总杂质含量—0月总杂质含量)÷0月总杂质含量]×100％
此总杂质增加量(％)越大表明试样在长期贮藏过程中杂质增加越快。
上文所得结晶与不同量的不同糖组合，测定这些组合在经高温处置5月后的总杂质增加量(％)，结果如下表2。
表2：
| 活性剂 | 乳糖 | 甘露醇 | 乳糖+甘露醇(1:1) | 总杂质增加量(％) |
| 实施例1步骤2(β) | ×10 | 177 | ||
| 实施例1步骤2(β) | ×10 | 215 | ||
| 实施例1步骤3(B晶) | ×1 | 42 | ||
| 实施例1步骤3(B晶) | ×10 | 34 | ||
| 实施例1步骤3(B晶) | ×30 | 39 | ||
| 实施例1步骤3(B晶) | ×1 | 35 | ||
| 实施例1步骤3(B晶) | ×10 | 42 | ||
| 实施例1步骤3(B晶) | ×30 | 29 | ||
| 实施例1步骤3(B晶) | ×5 | 36 | ||
| 实施例1步骤3(B晶) | ×20 | 40 | ||
| 实施例2步骤3(B晶) | ×5 | 27 | ||
| 实施例2步骤3(B晶) | ×20 | 33 | ||
| 实施例2步骤3(B晶) | ×5 | 38 | ||
| 实施例2步骤3(B晶) | ×20 | 29 | ||
| 实施例2步骤3(B晶) | ×10 | 40 | ||
| 实施例3步骤3(B晶) | ×10 | 33 | ||
| 实施例3步骤3(B晶) | ×10 | 27 | ||
| 实施例3步骤3(B晶) | ×10 | 38 | ||
| 实施例11(α晶) | ×10 | 194 | ||
| 实施例11(α晶) | ×10 | 225 |
[0296]
| 实施例11(α晶) | ×10 | 184 | ||
| 实施例12(β晶) | ×10 | 206 | ||
| 实施例12(β晶) | ×10 | 179 | ||
| 实施例12(β晶) | ×10 | 193 | ||
| 实施例13(γ晶) | ×10 | 197 | ||
| 实施例13(γ晶) | ×10 | 223 | ||
| 实施例13(γ晶) | ×10 | 204 |
表中各种糖的栏目中，“×5”、“×10”表示该糖与式I化合物组合混配时，糖的重量是式I化合物重量的倍数；例如，实施例1步骤2(β)结晶与乳糖以“×5”方式组合混配时，是指1重量份的活性剂与5重量份的乳糖混合。
表2结果显示，当B晶型与糖类组合时，其在高温处置后杂质增加不明显，但是其它晶型与乳糖和/或甘露醇组合时在高温处置后杂质显著地增加。
在另外的补充试验中，参照以上表2所得结果的方法，实施例1步骤3(B晶型)、实施例11(α型结晶)、实施例12(β型结晶)、实施例13(γ型结晶)不与糖类混合，而是直接密封后进行高温处置，5月后四种试样的总杂质增加量均在145％以上，均在145～188％范围内。
在另外的补充试验中，参照以上表2所得结果的方法，使实施例1、2、3所得B结晶分别与5倍重量或15倍重量的山梨醇或蔗糖组合时，组合物在经高温处置后，总杂质增加量均在157％以上，均在157～236％范围内，显示同样是糖类的山梨醇或蔗糖不能有效地抑制杂质增加速度。为此，在本发明的一个实施方案中，提供了糖类(其是乳糖和/或甘露醇)在制备包含本发明任一方面任一实施方案的式I化合物结晶的药物中的用途，其中所述糖类使杂质增加速度得以抑制。在一个实施方案中，所述糖类使杂质增加速度得以抑制是指，所含所述结晶和糖类的药物在40℃恒温箱中放置5个月时的总杂质增加量小于100％，例如小于75％，例如小于50％。
试验例2：片剂的稳定性考察
典型片剂处方：
处方1：式I化合物(以游离碱计)10mg、乳糖40mg、淀粉20mg、共聚维酮4mg、微晶纤维素20mg、交联羟甲纤维素钠4mg、硬脂酸镁2mg。
处方2：式I化合物(以游离碱计)10mg、甘露醇35mg、淀粉20mg、共聚维酮5mg、微晶纤维素25mg、羟基乙酸淀粉钠3mg、硬脂酸镁2mg。
处方3：式I化合物(以游离碱计)10mg、淀粉50mg、共聚维酮4mg、微晶纤维素30mg、交联羟甲纤维素钠4mg、硬脂酸镁2mg。
典型片剂制法：将式I化合物、糖类(处方1、2加，处方3中不加)、淀粉、共聚维酮在叶轮速度为1000rpm的高速剪切混合机中混合2分钟；然后，将叶轮的速度降至800rpm，并在1分钟内加入适量(固体物料约8％重量)水，进行7分钟的制湿颗粒处理；使湿颗粒干燥，过16目筛整粒；所得颗粒与微晶纤维素和崩解剂混合均匀，再与硬脂酸镁混合均匀，得终混颗粒；将该终混在压片机上进行压片，得到每片含式I化合物以游离碱计10mg的片剂。[此外，根据需要，还可以通过调整压片机的冲模大小，获得具有不同量的活性化合物的片剂，例如得到每片含2.5、5、10、20、25、30、40、50、 60或80mg的游离碱的片剂]
使用以上典型处方1、2、3，并使用不同结晶形式的式I化合物，得到不同的片剂，将这些片剂密封包装，参考试验例1的方法使它们在40℃处处置5个月，测定并计算每一片剂试样的总杂质增加量(％)。结果如以下表3。
表3：
| 活性剂+处方 | 总杂质增加量(％) | 活性剂+处方 | 总杂质增加量(％) |
| 实施例1步骤3(B晶)+处方1 | 52 | 实施例11(α晶)+处方1 | 187 |
| 实施例1步骤3(B晶)+处方2 | 46 | 实施例11(α晶)+处方2 | 204 |
| 实施例1步骤3(B晶)+处方3 | 157 | 实施例11(α晶)+处方3 | 183 |
| 实施例2步骤3(B晶)+处方1 | 47 | 实施例12(β晶)+处方1 | 202 |
| 实施例2步骤3(B晶)+处方2 | 43 | 实施例12(β晶)+处方2 | 175 |
| 实施例2步骤3(B晶)+处方3 | 178 | 实施例12(β晶)+处方3 | 198 |
| 实施例3步骤3(B晶)+处方1 | 57 | 实施例13(γ晶)+处方1 | 217 |
| 实施例3步骤3(B晶)+处方2 | 43 | 实施例13(γ晶)+处方2 | 203 |
| 实施例3步骤3(B晶)+处方3 | 212 | 实施例13(γ晶)+处方3 | 194 |
此外，测定了以上表3中的18个片剂试样的溶出度。具体地，照中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定法中所载的第二法即桨法进行，溶剂是900ml水，至30min时的溶出度，结果显示实施例1-3三种B型结晶制备得到的9种片剂的溶出度均在90％～100％范围内，显示非常令人满意的溶出性能；而实施例11-13三种不同结晶制备得到的9种片剂的溶出度均在55％～72％范围内，溶出性能不能令人满意(在此条件下本领域通常要求溶出度达到>75％的程度)。
实施例1步骤3(B晶)、实施例11(α晶)、实施例12(β晶)、实施例13(γ晶)四种结晶使用处方1制备片剂时，在最后与硬脂酸镁混合后，排出混合机内的物料，刮取混合机内壁的残余粉末，测定这些粉末中活性成分的含量(折算成游离碱计)。结果：实施例1步骤3(B晶)粉末中活性成分的含量为10.07％，与理论投料混合比率吻合，表明活性成分没有明显的粘附倾向性；实施例11(α晶)粉末中活性成分的含量为17.74％，实施例12(β晶)粉末中活性成分的含量为15.37％，实施例13(γ晶)粉末中活性成分的含量为14.68％，表明三种物料中活性成分有明显的粘附倾向。
片剂制备例1：
以本发明实施例1方法制备得到的B晶型氢溴酸沃替西汀为活性成分，参照上文试验例2所述“典型片剂制法”制备具有以下各配方的片剂(以每片中各成分的mg量表示配方，每批制备量为1万片，活性成分的量以游离碱的量表示)：
配方1：B晶型10mg、乳糖45mg、淀粉22mg、共聚维酮4mg、微晶纤维素20mg、交联羟甲纤维素钠3mg、硬脂酸镁1mg。
配方2：B晶型20mg、乳糖35mg、淀粉20mg、共聚维酮4mg、微晶纤维素20mg、交联羟甲纤维素钠4mg、硬脂酸镁1mg。
配方3：B晶型1mg、乳糖45mg、淀粉22mg、共聚维酮3mg、微晶纤维素23mg、交联羟甲纤维素钠3mg、硬脂酸镁1mg。
配方4：B晶型20mg、甘露醇35mg、淀粉10mg、共聚维酮3mg、微晶纤维素25mg、羟基乙酸淀粉钠3mg、硬脂酸镁0.5mg。
配方5：B晶型10mg、甘露醇37mg、淀粉20mg、共聚维酮3mg、微晶纤维素25mg、羟基乙酸淀粉钠4mg、硬脂酸镁1mg。
配方6：B晶型30mg、甘露醇28mg、淀粉15mg、共聚维酮3mg、微晶纤维素25mg、羟基乙酸淀粉钠4mg、硬脂酸镁0.5mg。
配方7：B晶型2mg、甘露醇40mg、淀粉20mg、共聚维酮3mg、微晶纤维素26mg、羟基乙酸淀粉钠4mg、硬脂酸镁0.5mg。
配方8：B晶型10mg、甘露醇45mg、微晶纤维素30mg、羟丙基纤维素10mg、羟基乙酸淀粉钠4mg、硬脂酸镁1mg。
发明人尝试将上述配方1-8所得八种片剂进行粉末X-射线衍射检测，结果在衍射图谱中显示：在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°和14.62±0.10°处有衍射峰；在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰；在16.90±0.10°和17.40±0.10°处有衍射峰；在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、11.90±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、15.67±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.08±0.10°、20.68±0.10°、21.89±0.10°、22.68±0.10°、24.35±0.10°、25.38±0.10°、28.12±0.10°、28.49±0.10°、29.37±0.10°处能够找到衍射峰。
将以上配方1-8所得八种片剂进行如下检测：
溶出度检测(方法如本文所述)，结果显示在30min时的溶出度均达到87％以上；
稳定性考察：密封包装，在40℃处放置6个月，活性成分的残余量均>97％(本领域通常要求>90％)。
Claims (10)
1.以下式I化合物的结晶
其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.89°、约9.73°、约13.78°和约14.62°处有衍射峰。
2.根据权利要求1的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、9.73±0.10°、13.78±0.10°和14.62±0.10°处有衍射峰。
3.根据权利要求1的结晶，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在17.25±0.10°和17.65±0.10°处无衍射峰。
4.以下式I化合物的结晶
其在90％的相对湿度环境下放置5小时，吸收水的量小于1％；
其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.89°、约9.73°、约13.78°和约14.62°处有衍射峰。
5.以下式I化合物的结晶
其在25±1℃的水中达饱和时，该饱和溶液中式I化合物的浓度大于2mg/ml；
其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.89°、约9.73°、约13.78°和约14.62°处有衍射峰。
6.以下式I化合物的结晶
其经粉碎成最细粉时，该最细粉在脆碎度检查仪中以每分种25±1转的转速转动处置5分钟后，在脆碎度检查仪内壁的粉末残余量(％)小于2％；
其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.89±0.10°、8.42±0.10°、9.73±0.10°、13.22±0.10°、13.78±0.10°、14.62±0.10°、16.12±0.10°、16.90±0.10°、17.40±0.10°、18.62±0.10°、18.95±0.10°、19.46±0.10°、20.68±0.10°、22.68±0.10°处有衍射峰。
7.制备权利要求1-6任一项所述结晶的方法，其包括使式I化合物在溶剂中进行处理的步骤。
8.一种药物组合物，其中包含以下式I化合物，以及药用辅料
9.糖类在制备包含利要求1-6任一项所述式I化合物结晶的药物中的用途，其中所述糖类使杂质增加速度得以抑制。
10.权利要求1-6任一项所述式I化合物结晶在制备用于预防或治疗中枢神经系统相关的疾病的药物中的用途。
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