CN101623275A - 一种含有坎地沙坦酯的胶囊剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有坎地沙坦酯的胶囊剂,胶囊内容物中含有坎地沙坦酯或与其复方的其它活性成分、低熔点的油性化合物、至少一种崩解剂以及至少一种润滑剂,所述胶囊剂的胶囊壳为羟丙基甲基纤维素胶囊壳。本发明还公开了上述含有坎地沙坦酯的胶囊剂的制备方法,本发明的坎地沙坦酯胶囊剂使用含有羟丙基甲基纤维素的胶囊壳和大量的崩解剂,溶出性能稳定,长时间(两年)保存后溶出情况基本不变,溶出度与刚制备时相比,无显著差异。
Description
技术领域
本发明涉及坎地沙坦酯的药物制剂,具体涉及一种溶出性良好的,长期放置仍保持稳定性的含有坎地沙坦酯的胶囊剂及其制备方法。
背景技术
坎地沙坦酯口服固体药物组合物中的活性成分,(±)-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯]-4-基]-甲基]-1H苯并咪唑-7-羧酸-1-[(环己氧羰基)氧基]乙酯,作为一种血管紧张素II受体抑制剂,其降压作用和治疗充血性心脏病的作用已在临床试验中得到证实。
血管紧张素II受体抑制剂坎地沙坦酯有多种晶型,其中以C型晶体较为稳定。该晶型固态下单独放置对热、光、湿度都较稳定,但当将其制备成颗粒剂或片剂等固体剂型时,制剂的活性成分的稳定性容易随时间延长而逐渐降低。推测这是由于在制备过程中,多种工序如粉碎、研磨混合、制颗粒以及压片等操作产生摩擦和热,不同程度地破坏或改变了该坎地沙坦酯的稳定晶型,而引起坎地沙坦酯分解。
坎地沙坦酯是在水中难溶性化合物,因此在考虑保护其活性不降低的同时,也必须考滤到如何提高活性成分的溶出度。
现有的坎地沙坦酯口服药物组合物的制备方法可参考发明专利93100008.4,该专利公开了一种具有拮抗血管紧张素II作用的化合物(±)-2-乙氧基-1-[[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯]-4-基]-甲基]-1H苯并咪唑-7-羧酸-1-[(环己氧羰基)氧基]乙酯的“口服药物组合物及其制备方法”,该组合物的制备方法是将药物与低熔点的油性化合物及至少一种崩解剂和一种润滑剂混合、制粒、压片。所指这些油性化合物是熔点20-90℃的多种类型的化合物,它们包括烃类、高级脂肪酸类、高级醇、多羟基化合物的脂肪酸酯、高级醇的多元醇醚、氧化乙烯的高聚体或共聚体。组合物中油性化合物的量占组合物总重量的0.5-15%。
在发明专利93100008.4中提及的处方工艺最适用于坎地沙坦酯片剂,但未揭示相关技术可用于制备坎地沙坦酯胶囊剂。申请人在深入研究坎地沙坦酯的药物剂型时,发现依照专利93100008.4提及的实施例处方,制备的明胶胶囊剂情况却不同,虽然活性成分与片剂一样稳定,但在储存过程中出现了明胶囊壳的变性现象,大大降低了溶出度。
具体实验:依照专利93100008.4提及实施例处方,制备的含坎地沙坦酯明胶胶囊剂情况却不同,加速实验试验时,当取50℃放置28天的样品做释放度测定时,发现胶囊囊壳胀大,呈薄纱状,并阻碍药物完全溶出;室温留样观察发现放置3个月的样品也有上述现象,溶出行为随放置时间延长而恶化;室温放置两年后的样品测溶出度时,胶囊胀大、呈胶套状,药物成分基本不溶出。(上述溶出度测定按中国药典2000年版二部附录XC溶出度测定法中的第一法即转蓝法测定,转速为100rpm,溶出液为0.25%的十二烷基硫酸钠水溶液,取样时间为45分钟。)
同样的,依照专利93100008.4提及实施例处方,并加入其他活性充分,如氢氯噻嗪,制备复方坎地沙坦酯/明胶胶囊,进行加速实验,当取50℃放置28天的样品做释放度测定时,也发现胶囊囊壳胀大,呈薄纱状,并阻碍药物完全溶出。
迄今文献资料未见含有坎地沙坦酯的明胶胶囊剂在储存中发生体外溶出行为改变或溶出下降的报道及其解决方案。
发明内容
本发明要解决的技术问题是弥补上述现有技术的不足,提供一种长期放置仍保持质量稳定性的坎地沙坦酯胶囊剂或复方坎地沙坦酯胶囊剂,同时该地坎沙坦酯胶囊剂能保证胶囊剂中的活性成分坎地沙坦酯及/或其他活性成分溶出良好。
本发明的技术问题是通过以下技术方案予以解决的:一种含有坎地沙坦酯的胶囊剂,胶囊内容物中含有活性成分坎地沙坦酯、低熔点的油性化合物、至少一种崩解剂以及至少一种润滑剂,所述胶囊剂的胶囊壳为羟丙基甲基纤维素胶囊壳。
所述含有坎地沙坦酯的胶囊剂含有坎地沙坦酯的重量百分比为0.2~25%。
所述含有坎地沙坦酯的胶囊剂除含有坎地沙坦酯外,还含有钙拮抗剂、血管紧张素酶抑制剂、利尿剂及其他药理学适用的其他活性成分中的一种或几种,组成复方胶囊剂,可用于心脑血管等疾病的防治。
所述钙拮抗剂,可包括氨氯地平、非洛地平等;所述血管紧张素酶抑制剂,可包括依那普利、贝那普利,卡托普利等;常见利尿剂包括氢氯噻嗪等。
所述含有坎地沙坦酯的胶囊剂,可含有熔点20-90℃的多种类型的低熔点化合物,它们包括烃类、高级脂肪酸类、高级醇、多羟基化合物的脂肪酸酯、高级醇的多元醇醚、氧化乙烯的高聚体或共聚体。组合物中油性化合物的量占组合物总重量的0.5-50%。
所述含有坎地沙坦酯的胶囊剂,含有的低熔点化合物为熔点20-90℃的固态聚乙二醇类,其重量百分比为0.5~50%。例如:PEG4000、PEG6000、PEG8000中的一种或几种。
所述胶囊剂采用的崩解剂,其重量百分比为10~60%,选自羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯比咯烷酮、预胶化淀粉和微晶纤维素中的一种或几种。
所述的含有坎地沙坦酯的胶囊剂制备方法为将坎地沙坦酯及氢氯噻嗪与辅料混合均匀,制粒后灌装羟丙基甲基纤维素胶囊。
本发明与现有技术相比的有益效果是:
1)本发明的坎地沙坦酯胶囊剂,使用含有羟丙基甲基纤维素的胶囊壳和大量的崩解剂,能克服现有坎地沙坦酯胶囊剂出现的在储存中产生囊壳变性、溶出度下降的问题,具体来说,溶出开始时间在8~12分钟,所含有较大量的崩解剂,能够使胶囊壳一旦溶破时,内容物在崩解剂的作用下迅速溶出;
2)本发明的坎地沙坦酯胶囊剂,采用羟丙基甲基纤维素胶囊壳,使得溶出性能稳定,长时间保存后,以两年为例,溶出情况基本不变,溶出度与刚制备时相比,无显著差异。
具体实施方式
下面通过具体的实施方式对本发明做进一步详细说明。
本发明涉及一种含有坎地沙坦酯的胶囊剂,胶囊内容物中含有坎地沙坦酯、低熔点的油性化合物、至少一种崩解剂以及至少一种润滑剂,还可含有其他活性成分,所述胶囊剂的胶囊壳为羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊壳。
羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊壳,也称为植物胶囊(VcapsTM),主要组成成分是羟丙基甲基纤维素。
羟丙基甲基纤维素胶囊壳,在0.1mol盐酸中的溶化时间比明胶胶囊壳稍慢。为了使该制剂在胃中能更好地溶散,使药物在胶囊壳溶化后迅速溶出,本发明配方中选用至少一种崩解剂,或几种崩解剂联合应用。它们可以从下列物质中选用:羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、微晶纤维素等,优选羧甲淀粉钠和微晶纤维素,特别是预胶化淀粉既可以是粘合剂又可作为崩解剂。崩解剂加入量为胶囊内容物总量的10~60%。所述均为重量百分比。在本发明中,崩解剂作为必要成分,其作用在于当羟丙基甲基纤维素胶囊壳一旦溶破时,内容物能够在崩解剂的作用下迅速溶出,能实现此效果的崩解剂用量可在较大范围内变化,且在该范围内,崩解剂用量的改变对崩解效果影响不大。
本发明通过使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊壳及至少一种崩解剂达到药物迅速溶出的效果,避免了相同内容物使用明胶囊壳所造成的囊壳变性,溶出度下降的现象。
现有技术中本领域内常用的润滑剂均可用于本发明。其中,硬脂酸镁是本领域中常用到的润滑剂。在本发明的胶囊剂中,润滑剂的用量也可参照现有的公知技术中润滑剂的常用加入量加入。在本发明的优选的实施方案中,润滑剂硬脂酸镁的加入量占胶囊剂内容物的重量百分比为1.0~1.5%。
本发明组合物中也可添加其它一系列固体制剂常用辅料,例如乳糖、羟丙纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等。
所述坎地沙坦酯胶囊剂含有坎地沙坦酯的重量百分比为0.2~25%。
所述坎地沙坦酯胶囊剂含有的低熔点油性化合物为熔点20-90℃的固态聚乙二醇类,其重量百分比为0.5~50%。
本发明的胶囊剂的制备方法,与现有技术中常用的胶囊剂的制备方法基本相同。可将胶囊内容物中原料及辅料充分混匀,填充羟丙基甲基纤维素胶囊壳而制得,或者原料及辅料充分混匀,干法制颗粒后,再填充羟丙基甲基纤维素胶囊壳而制得,也可以采用常规湿法制粒方法制备颗粒并填充羟丙基甲基纤维素胶囊壳而制得。这里所述的原料是指胶囊内容物中的主药坎地沙坦酯,或加上其他活性成分组成复方制剂,辅料是指所用的崩解剂及润滑剂等,湿法制粒可以用水直接制备,可以加入一些常用粘合剂。
实施例1
坎地沙坦酯 4.0mg
PEG 4000 15.0mg
微晶纤维素 65.0mg
预胶化淀粉 40.0mg
羧甲淀粉钠 25.5mg
硬脂酸镁 0.5mg
总量 150.0mg
制备工艺:取处方量原辅料充分混合均匀,湿法制粒、50度干燥后填充HPMC胶囊即可。
实施例1对照
处方、制备工艺同实施例1,仅所用胶囊壳为明胶囊壳。
实施例2
坎地沙坦酯 10.0mg
乳糖 84.0mg
玉米淀粉 20.0mg
PEG 6000 6.0mg
羟丙基纤维素 4.0
羧甲淀纤维素钙 5.6mg
硬脂酸镁 0.4mg
总量 130.0mg
制备工艺:装有搅拌器的制粒器中,处方量的坎地沙坦酯及氢氯噻嗪、PEG 6000、及水混合,混合液加到其他辅料混合物中,经制粒和干燥得颗粒,接着再加羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁。所得混合物填充羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊。
实施例2对照
处方、制备方法同实施例2,仅所用胶囊壳为明胶囊壳。
实施例3
坎地沙坦酯 10.0mg
氢氯噻嗪 12.5mg
乳糖 71.5mg
玉米淀粉 20.0mg
PEG 6000 6.0mg
羟丙基纤维素 4.0mg
羧甲淀纤维素钙 5.6mg
硬脂酸镁 0.4mg
(水) 0.024ml
总量 130.0mg
制备工艺:装有搅拌器的制粒器中,处方量的坎地沙坦酯、氢氯噻嗪、PEG 6000、及水混合,混合液加到其他辅料混合物中,经制粒和干燥得颗粒,接着再加羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁。所得混合物填充羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊。
实施例3对照
处方、制备方法同实施例3,仅所用胶囊壳为明胶囊壳。
将上述实施例所得羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊和对照的明胶胶囊进行稳定性研究,以溶出度及有关物质为测定指标进行比较。结果表明,明胶胶囊中活性成分的溶出度随考察时间的延长而逐渐降低,而本发明所制备的含有坎地沙坦酯的HPMC胶囊加速试验及室温放置2年溶出情况基本未变(见表1)。溶出度测定按中国药典2000年版二部附录XC溶出度测定法中的第一法即转蓝法测定,转速为100rpm,溶出液为0.25%的十二烷基硫酸钠水溶液,取样时间为45分钟。HPLC法测定溶出量。
表1两种胶囊壳的含有坎地沙坦酯的胶囊剂的溶出度(%)
考察条件 | 实施例1-样品 | 实施例1-对照 | 实施例2-样品 | 实施例2-对照 | 实施例3-样品 | 实施例3-对照 |
0月 | 90.5 | 91.2 | 89.7 | 90.3 | 90.6 | 91.8 |
3个月40℃RH75% | 90.1 | 55.9 | 89.2 | 48.6 | 91.4 | 41.3 |
6个月40℃RH75% | 89.4 | 18.3 | 89.5 | 13.6 | 90.1 | 15.9 |
6个月室温 | 89.5 | 29.7 | 88.7 | 30.4 | 89.5 | 27.9 |
24个月室温 | 89.7 | 8.5 | 88.3 | 7.2 | 89.8 | 15.0 |
(备注:实施例3-对照:其氢氯噻嗪溶出度在24个月室温考查期结束时,由0月的95%下降为20%)
实施例4-11
处方列表:
制备工艺:装有搅拌器的制粒器中,处方量的活性成分坎地沙坦酯,或加上其他活性成分如氢氯噻嗪或依那普利,PEG 6000及水混合,混合液加到其他辅料混合物中,经制粒和干燥得颗粒,接着再加硬脂酸镁或滑石粉混合均匀。所得混合物填充HPMC胶囊。
将上述实施例4-11所得羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊进行稳定性研究,以溶出度为测定指标进行比较,如表2-1及表2-2。结果表明,本发明所制备的含有坎地沙坦酯的胶囊加速试验及室温放置2年,其活性成分溶出情况溶出变化无显著差异。溶出度测定方法同实施例1-3。
表2-1含坎地沙坦酯胶囊剂的坎地沙坦酯溶出度考察(%)
考察条件 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 |
0月 | 91 | 91 | 89 | 90 | 90 | 92 | 88 | 89 |
24个月室温 | 89 | 89 | 91 | 92 | 91 | 91 | 90 | 91 |
表2-2复方坎地沙坦酯胶囊剂的其他活性成分溶出度考察(%)
考察条件 | 实施例9-氢氯噻嗪 | 实施例10-依那普利 | 实施例11-氨氯地平 |
0月 | 95 | 98 | 96 |
24个月室温 | 96 | 97 | 98 |
实施例1-11样品,HPLC法测定,其室温留洋2年考察有关物质,如表3,总有关物质均小于1%,质量稳定,符合上市标准。
表3含坎地沙坦酯胶囊剂总有关物质考察(%)
考察条件 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | 实施例9 | 实施例10 | 实施例11 |
0月 | 0.23 | 0,24 | 0.22 | 0.23 | 0,24 | 0.36 | 0.35 | 0.30 |
24个月室温 | 0.24 | 0,24 | 0.22 | 0,24 | 0,24 | 0.38 | 0.36 | 0.31 |
综上,本发明提供了一种可以工业化生产的,含有坎地沙坦酯的胶囊剂的处方及工艺,保证了胶囊剂溶出合格、质量稳定。
本发明提供了一种可以工业化生产坎地沙坦酯胶囊剂的处方及工艺,保证了胶囊剂溶出合格、质量稳定。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所作的进一步详细说明,不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干简单推演或替换,都应当视为属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种含有坎地沙坦酯的胶囊剂,胶囊内容物中含有活性成分坎地沙坦酯、至少一种崩解剂以及至少一种润滑剂,其特征在于:所述胶囊剂的胶囊壳为羟丙基甲基纤维素胶囊壳。
2.根据权利要求1所述的含有坎地沙坦酯的胶囊剂,其特征在于:所述含有坎地沙坦酯的胶囊剂含有坎地沙坦酯的重量百分比为0.2~25%。
3.根据权利要求1所述的含有坎地沙坦酯的胶囊剂,其特征在于:所述复方坎地沙坦酯胶囊剂还含有钙拮抗剂、血管紧张素酶抑制剂、利尿剂中的一种或几种。
4.根据权利要求3所述的含有坎地沙坦酯的胶囊剂,其特征在于:所述复方坎地沙坦酯胶囊剂中的利尿剂为氢氯噻嗪。
5.根据权利要求3所述的含有坎地沙坦酯的胶囊剂,其特征在于:所述复方坎地沙坦酯胶囊剂中的钙拮抗剂为氨氯地平。
6.根据权利要求3所述的含有坎地沙坦酯的胶囊剂,其特征在于:所述复方坎地沙坦酯胶囊剂中的血管紧张素酶抑制剂为依那普利。
7.根据权利要求1-6任意一项所述的含有坎地沙坦酯的胶囊剂,其特征在于:所述胶囊剂含有熔点20-90℃的低熔点油性化合物,其重量百分比为0.5~50%。
8.根据权利要求7所述的含有坎地沙坦酯的胶囊剂,其特征在于:所述低熔点油性化合物选自聚乙二醇类PEG4000、PEG6000、PEG8000中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的含有坎地沙坦酯的胶囊剂,其特征在于:所述胶囊剂采用的崩解剂,其重量百分比为10~60%,选自羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯比咯烷酮、预胶化淀粉和微晶纤维素中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的一种含有坎地沙坦酯的胶囊剂制备方法,其特征在于:本胶囊剂的制备方法为将坎地沙坦酯及氢氯噻嗪与辅料混合均匀,制粒后灌装羟丙基甲基纤维素胶囊。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20100113 |