TWI415633B - Solid preparations containing enteric solid dispersions - Google Patents

Solid preparations containing enteric solid dispersions Download PDF

Info

Publication number
TWI415633B
TWI415633B TW096114043A TW96114043A TWI415633B TW I415633 B TWI415633 B TW I415633B TW 096114043 A TW096114043 A TW 096114043A TW 96114043 A TW96114043 A TW 96114043A TW I415633 B TWI415633 B TW I415633B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
mass
solid preparation
disintegrating agent
enteric polymer
drug
Prior art date
Application number
TW096114043A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200808378A (en
Inventor
Takafumi Hoshino
Fumie Kusaki
Ikuo Fukui
Original Assignee
Shinetsu Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shinetsu Chemical Co filed Critical Shinetsu Chemical Co
Publication of TW200808378A publication Critical patent/TW200808378A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI415633B publication Critical patent/TWI415633B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

含腸溶性固體分散體所成之固體製劑
本發明係有關以改善難溶性藥物溶出為目的所製造之含腸溶性固體分散體所成之固體製劑。特別有關以具有迅速崩散劑與藥物溶出性為其特徵之含固體分散體之腸溶性固體製劑。
難溶性藥物其結晶性高，對水溶解性極低，因此使此等進行製劑化時，其生物學利用能或體內吸收性低，導致藥效不足之問題點存在。做為解決此問題之技術者，被開發使難溶性藥物於纖維素衍生物等之高分子載體中呈非晶狀態之分子分散之固體分散體。
先行技術之固體分散體係使難溶性藥物與載體以共同溶劑進行溶解物經噴霧乾燥後所得之固形物擠入膠囊，或直接做成細粒、顆粒之製劑化後成服用形態，由定量處方及定量服用、實際易於病患使用、服用容易度等面觀之，又以固體製劑泛用劑形之錠劑化最為理想。
惟，自前為止所悉，將固體分散體粉末進行錠劑化後，不僅降低比表面積，經由壓縮成形過程非晶質藥物分子受可塑性之變形，以及載體一高分子之強烈結合性，常有降低錠劑之空隙率，其結果於投用時延遲往錠劑中之水分子的滲透，延緩錠劑之崩散，導致無法取得固體分散體原本之溶出改善性之問題產生。另外，載體之水溶性或腸溶性高分子於水合，溶解時因黏度上昇，因此於溶解時之錠劑表面形成一種水凝膠囊，更產生阻擾水之浸潤。
做為解決此等問題之手段者如被揭示於專利文獻1中含有經由噴霧乾燥所得之固體分散體粉末與崩散劑以及porosigens所成賦形劑之錠劑，專利文獻2中於難溶性藥物添加水溶性高分子基劑，必要時添加賦形劑、崩散劑之散劑。惟，載體之濃度提高聚合物、水溶性高分子基劑之添加量多，因此投用後出現聚合物黏性增加，延遲藥物溶解速度之傾向。又，如專利文獻1藉由噴霧乾燥取得之固體分散體粉末因其粒徑細，因此與其他賦形劑單純混合後引起偏析，取得成份不均之打錠用粉末。故，專利文獻1中務必進行造粒操作。具體例如；分散物與其他成份混合後，一度進行壓縮，粉碎後做成打錠用造粒粉末之乾式顆粒化之方法例。進一步經過此步驟後，不但作業變得煩雜，且一度壓縮後恐有固體分散體再結晶之虞。又，崩散劑係添加於調製固體分散體後，錠劑中相互之固體分散體藉由載體強烈的結合力後凝膠聚結合時，此成塊後於崩散時分散於水中後導致降低藥物溶出性之原因。
專利文獻1中更藉由難溶性藥物與濃度上昇之聚合物後預先調製固體分散體粉末，之後為使崩散劑及賦形劑以物理性混合，因此所得錠劑於胃內亦崩散之(理想的崩散時間係投入崩散媒體後10分鐘內被清楚記載)，比表面積增加之固體分散體長時間曝露於消化管水溶液中，恐經由溶解藥物之再結晶導致溶解能之下降。
另外，專利文獻3中，被揭示於賦形劑與崩散劑之混合粉末中，使用使難溶性藥物之itraconazole、水溶性聚合物及腸溶性聚合物之溶液經噴霧、造粒、乾燥取得之細粒之錠劑。惟，崩散劑之添加量少，由錠劑溶出藥物需耗費360分鐘，並未改善錠劑之崩散劑。
平沢等(非專利文獻1)係以難溶性藥物之尼凡吡啶與氯聚維酮、甲基纖維素之乙醇分散液做為結合液，投入乳糖、甲基纖維素、低取代度羥丙基纖維素等混合粉末後，由攪拌造粒物取得錠劑。惟，尼凡吡啶雖溶於乙醇，氯聚維酮及甲基纖維素卻不溶於乙醇，因此不經共同溶解狀態，僅考量以非晶尼凡吡啶為分散稀釋劑之功能。為於載體之聚合物中分散非晶之藥物分子。一度溶解兩者之共同溶劑下務必經由共同溶解狀態，導致藉由非專利文獻1取得之非晶質尼凡吡啶之固體分散體未能取得充分之溶解性。另外，因水溶性聚合物之添加量多，故不易取得即溶出性之製劑。
[專利文獻1]特表2005－517690號公報[專利文獻2]特開平5－262642號公報[專利文獻3]特開2004－67606號公報[非專利文獻1]藥學雜誌，124(1)，19－23(2004)
本發明鑑於上述情況，在不損及固體分散體溶出性下，提供一種可迅速溶出藥物中藥物之含腸溶性固體分散體所成之固體製劑及其製造方法。
本發明者為解決上述課題，進行精密研討結果發現，使至少一部份或全部之含有崩散劑之混合粉末以含有難溶性藥物與腸溶性聚合物所成之固體分散體被覆所得之固體製劑於壓縮成形之錠劑中不引起降低崩散性，於顆粒、錠劑等固體製劑中顯現良好的溶出性，進而完成本發明。
具體而言，本發明係提供一種含有難溶性藥物、腸溶性聚合物、賦形劑及崩散劑之固體製劑，其至少含有賦形劑與崩散劑之混合粉末以含有難溶性藥物與腸溶性聚合物之固體分散體被覆之固體製劑。做為本發明理想形態之一者，為提供一種上述腸溶性聚合物之含量為1~37質量%，且上述崩散劑之含量為15~50質量%之固體製劑。又提供一種於賦形劑與崩散劑之混合粉末中含有難溶性藥物經分散或溶解之腸溶性聚合物溶液進行噴霧、造粒、乾燥所成之固體製劑之製造方法。
本發明於造粒物時出現高度溶出性，於錠劑時導入適當之溶解媒體後10分鐘內崩散，可取得可釋出難溶性藥物之至少70質量%具良好的溶解性之固體製劑。
 [發明實施之最佳形態]
以下，針對本發明進行更詳細之說明。
本發明所使用之難溶性藥物對於水之溶解度極低，通常以經口投服其吸收性為不良之藥物。如：日本藥局方第14修訂版所訂定之「幾乎不溶」或「極難溶」之藥物之意。日本藥局方第14修訂版中藥物之「溶解性」係指藥物為固體時做成粉末後，置入溶劑後，以20±5℃每5分鐘振動30秒進行混合時，30分鐘以內溶解狀態下謂之，「幾乎不溶」係指溶解1 g或1 ml藥物所需溶劑量(此係為水)為10,000 ml以上，「極難溶」係指溶解1 g或1 ml藥物所需溶劑量為1,000 ml以上、10,000 ml以下之性狀者謂之。
做為用於本發明難溶性藥物之具體例者如：硝苯吡啶、非那西汀、苯妥英、毛地黃毒苷、尼凡吡啶、安定、灰黃黴素、氯黴素等例，而並未特別受限於此。
本發明固體分散體之載體係使用腸溶性聚合物。以腸溶性聚合物做為固體分散體之載體之使用優點係如：於胃內抑制由固體製劑之藥物釋出，由胃往小腸移行後，最後由藥物完全釋出之固體分散體使藥物溶出之腸溶性聚合物之溶解特性之例。此代表於體內其藥物之吸收面積及吸收特性最高之小腸中，具特異性、效率性使固體分散體之藥物可溶出、吸收之意。又，對於固體分散體製劑中做為一般問題點所示例之藥物溶解後可能引起再結晶化之藥物亦有效。亦即，由胃往腸移行製劑當中，對於可能再結晶之藥物而言，藉由使用腸溶性聚合物為固體分散體之載體後，可抑制再結晶化，不會因再結晶化回復藥物原本之低溶解度，可於小腸中以特異性、效率性使固體分散體之藥物溶出、吸收。
腸溶性聚合物相當於日本藥局方第14修訂版所訂定條件中之「幾乎不溶(溶解1 g或1 ml藥物所需水量為10,000 ml以上)」，且溶於鹼性溶液之聚合物。做為腸溶性聚合物者其具體例如：乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素偏苯三酸酯、纖維素乙酸琥珀酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥基甲基纖維素乙基鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基乙酸馬來酯、羥丙基甲基偏苯三酸酯、羧甲基乙基纖維素、聚乙烯丁酸酯鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇乙酸酯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯共聚物(較佳者為質量比1：99~99：1)，以及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(較佳者為質量比1：99~99：1)等例。其中又以羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基乙酸馬來酸酯、羥丙基甲基偏苯三酸酯為較佳者，特別以羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯為最佳。羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯中特別可考量其具有由胃往小腸上部、中部移行後，迅速使藥物開始溶出之性質為特別理想者。具體而言，羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯於pH 5~7(5.0~6.8)之日局磷酸緩衝液中顯示120分鐘內溶解之性質為理想者。做為代表羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯之聚合物溶解性因子者，以考量其各取代基之含量及乙醯基以及琥珀醯基之組成比，具體例如以下所示者宜，惟並不受限於此。
具體例1：甲氧基：20質量%~24質量%、羥基丙氧基：5質量%~9質量%、乙醯基：5質量%~9質量%、琥珀醯基：14質量%~18質量%、組成比：1.5~2。
具體例2：甲氧基：21質量%~25質量%、羥基丙氧基：5質量%~9質量%、乙醯基：7質量%~11質量%、琥珀醯基：10質量%~14質量%及組成比：0.9~2.0。
又，上述例之取代基含量以外之羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯亦與具體例1及具體例2之羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯相互組合後，pH溶解性只要於pH 5~7(5.0~6.8)之磷酸緩衝液於120分鐘以內溶解者即可使用。
腸溶性聚合物之含量於整體固體製劑中以1~37質量%者宜。
腸溶性聚合物之含量為若少於1質量%則不易使固體分散體中之難溶性藥物完全呈非晶狀態，多於37質量%則於製劑中其腸溶性聚合物之比例變大，於造粒物時投用量變大，錠劑時製劑尺寸變大而不理想。
對於難溶性藥物之腸溶性聚合物的添加比率以難溶性藥物：腸溶性聚合物＝1：1~5(質量比)為宜。當腸溶性聚合物比率小於1則固體分散體中之難溶性藥物無法完全呈非晶狀態，反之大於5則製劑中之腸溶性聚合物比例變大，結果製劑尺寸變大，不適於一般製劑。
調製含腸溶性聚合物所成之難溶性藥物之固體分散體時之溶劑其難溶性藥物易於溶解，且腸溶性聚合物亦為溶解溶劑為理想者。如：甲醇、乙醇、氯化甲撐、丙酮或此等混合溶劑以外，此等與水之混合溶劑之例，一般可依其對於難溶性藥物與腸溶性聚合物之溶劑的溶解性進行適當選取。
溶劑添加量以其固形成份濃度為3~18質量%者宜，特別以3.5~12%做成溶液之量為最佳。
又，必要時亦可於固體分散體之成份中添加聚乙二醇、聚環氧乙烷、聚丙二醇等界面活性劑做為第三成份。
做為本發明所使用之賦形劑例者如：乳糖、玉米澱粉、白糖、甘露糖醇、無水磷酸鈣、結晶纖維素，此等混合物等例，特別以乳糖：玉米澱粉＝7：3(質量比)之混合粉末為最佳。
賦形劑含量於整體製劑中以2~90質量%者宜，特別以5~60質量%為最佳。當賦形劑含量少於2質量%則崩散劑過多導致造粒粉末之流動性不良，反之多於90質量%則崩散劑變少，無法期待改善溶出性之效果。
做為本發明所使用之崩散劑例者如：羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交叉羧甲基纖維素鈉、羥基丙氧基5~16質量%之低取代度羧丙基纖維素(L－HPC)、羥丙基澱粉、羧甲基澱粉鈉、氯聚維酮等、此等混合物之例。
做為本發明所使用之崩散劑時，特別以賦予造粒物高度流動性，保證由壓縮成型之製劑為高度溶出性之面觀之，以低取代度羥丙基纖維素者佳，於低取代羥丙基纖維素中更以其鬆散容積密度為0.40 g/ml以上，且填實容積密度為0.60 g/ml以上者為特別理想。
其中「鬆散容積密度」係指疏填充狀態之容積密度，將試料往直徑5.03 cm、高度5.03 cm(容積100 ml)之圓筒容器(材質：不鏽鋼)通過JIS24號網篩進行過篩，由上方(23 cm)均勻供給，切削上面秤量後測定之。另外，「填實容積密度」係指於此促使出渣進行填實填充之容積密度。出渣係指使填充試料之容器由一定高度重覆掉落後於底部輕度撞擊，將試料進行填實填充之操作之意。實實上，測定鬆散容積密度時，切削上面秤量後，更於此容器上嵌入外蓋(下述細川micron公司製粉末試驗器之備品)，加入粉體至此上緣，進行180次出渣管高度1.8 cm之出渣。結束出渣後，打開外蓋，於容器上面切削粉體，進行秤量，此狀態之容積密度為填實容積密度。此等操作可利用細川micron公司製粉末試驗器(PT－D)測定之。
又，做為低取代度羥丙基纖維素者以使用壓縮度為35%以下者宜。其中，壓縮度係指容積減少情況所顯示之值，依下式求取之。
壓縮度(%)＝[(填實容積密度－鬆散容積密度)/填實容積密度]×100
於整體製劑中含有崩散劑之量以15~50質量%者宜，特別以20~40質量%為最佳。崩散劑含量若少於15質量%則改善溶出性之效果減弱，將無法取得所期待效果，反之多於50質量%則所得造粒粉末之流動性降低，不適於做成打錠粉末。
本發明固體分散體錠劑於必要時可添加潤滑劑。做為潤滑劑例者如：硬脂酸鎂、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸等例。
添加潤滑劑時，潤滑劑之添加量對於去除潤滑劑後整體製劑而言為0.5~2質量%。當潤滑劑添加量少於0.5質量%後，將無法取得充足的潤滑性，打錠時出現附著於臼杵，反之超出2質量%則降低硬度，降低崩散性之現象產生。
本發明所得之錠劑係於胃內酸性環境下抑制錠劑之崩散及藥物之溶出，且於腸內中性~鹼性下崩散，顯示改善藥物溶出之特性。此係調製打錠之造粒物時，其含有賦形劑與崩散劑之混合粉末以含有難溶性藥物與腸溶性聚合物之固體分散體被覆之，故其載體之腸溶性聚合物附著於崩散劑之表面。使用此造粒物之錠劑時，於胃內水不易滲入內部，故可抑制錠劑崩散，一旦於腸內其載體開始溶解後水滲入後崩散劑膨潤而使錠劑崩散之。此結果被推測固體分散體粒子表面積之增加，而溶解性亦增加。
以下，針對本發明固體製劑中代表劑形之造粒物及錠劑之製造方法進行說明。
本發明固體製劑中之造粒物係於賦形劑及崩散劑之混合粉末中使分散或溶解難溶性藥物之腸溶性聚合物溶液進行噴霧，造粒後，藉由乾燥取得。具體而言，使賦形劑及崩散劑之混合粉末於造粒裝置內進行流動，於此使預先調製之難溶性藥物所分散或溶解之腸溶性聚合物溶液進行噴霧、造粒後，再行乾燥、整粒。
做為造粒裝置者如：流動層造粒塗層裝置、高速攪拌造粒裝置、轉動造粒裝置等例，其中又以流動層造粒塗層裝置為最佳。
此所取得之造粒物中含散劑、顆粒劑。亦可將取得造粒物做為膠囊劑之填充物使用。
本發明之錠劑係以上述方法取得之造粒物做為打錠粉末，必要時藉由添加潤滑劑後以打錠機進行壓縮成形後取得。又，針對上述方法取得之造粒物，由粉體物性、溶出改善性等觀點視之，必要時於打錠前利用適當的粉碎裝置，進行粉碎亦可。粉碎裝置之例如：刮刀研磨機、滾輥研磨機、球磨機、噴射磨、濾網研磨機、玻璃球研磨機等例。
如此取得之固體製劑中之造粒物於使用pH 6.8之日局第2液(人工腸液)之日本藥局方第14修訂版所載之「溶出試驗」進行評定時，顯示投與後5分鐘以內之溶出率為藥物初期投與濃度之70%以上之高度溶出性。又，於使用pH 1.2之日局第1液(人工胃液)之「溶出試驗」進行評定時，經過120分鐘之溶出率為藥物初期投與濃度之10質量%以下，未於胃內溶出。
另外，固體製劑中之錠劑，於使用pH 6.8之日局第2液(人工腸液)之日本藥局方第14修訂版所載之「崩散試驗」進行評定時，顯示投與後10分鐘以內崩散，於pH 1.2之日局第1液(人工胃液)之崩散時間為20分鐘以上之高度崩散性。
又，於使用pH 6.8之日局第2液(人工腸液)之日本藥局方第14修訂版所載之「溶出試驗」進行評定時，顯示投與後10分鐘以內溶出率為藥物初期投與濃度之70%以上之高度溶出性。且，於使用pH 1.2之日局第1液(人工胃液)之「溶出試驗」進行評定時，其經過120分鐘後之溶出率為藥物初期投與濃度之10質量%以下，未於胃內溶出。
本發明所得之固體製劑中，以味道、臭氣之掩蔽、腸溶化或緩釋化為目的者，亦可藉由自體公知之方法進行塗層。此時做為塗層劑例者如：水溶性聚合物之甲基纖維素等之烷基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等之羥烷基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等之羥烷基烷基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等、腸溶性聚合物之纖維素乙酸酯鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羧甲基乙基纖維素等之外，胃溶性聚合物之聚乙烯聚甲醛二乙胺乙酸酯、胺基烷基甲基丙烯酸酯共聚物等例。
[實施例]
以下顯示實施例及比較例，具體說明本發明，惟本發明並未受限於此等實施例。
[實施例1及比較例1]
總固形成份量計為240 g之表1所示之所定添加量之硝苯吡啶與表1之各種腸溶性聚合物溶於乙醇：水＝8：2(質量比)之混合溶劑後進行調製固體分散體液。同樣的使表1所示之所定量低取代度羥丙基纖維素(L＝HPC)(羥基丙氧基10.9質量%)，乳糖(DMV公司製Pharmatose)及玉米澱粉(日本食品加工公司製玉米澱粉W)之混合物於流動層造粒塗層裝置(POWREX公司製Multiplex MP－01)中流動後進行固體分散體液之噴霧、造粒、乾燥。之後，以30號網篩(開孔500 μm)之網篩進行整粒後，取得目的之造粒物。做為比較例者之未添加崩散劑之低取代度羥丙基纖維素時之造粒物及不同pH溶解特性之形態的腸溶性聚合物：羥丙基纖維素乙酸琥珀酸酯(於pH 6.8以上溶解)後以相同方法製造由固體分散體所成之顆粒。
針對所得各處方(A~K)之造粒物20 g，進行評定使用篩孔之流動性指標取得造粒物之流動性，結果示於表1。其中，篩孔之流動性指標係指堵塞砂漏型常衡(內徑42 mm、高度90 mm)之孔，置入20 g試料後，觀察由孔流出狀態，藉由流出之孔徑進行評定粉體流動性之指數。
評定以「良好」代表流動性特別良好，粉末流出快速之狀態；「不良」代表流動性差，粉末未由篩孔流出之狀態。
實施例之造粒物(處方A~K)之流動性均為「良好」，優於為「不良」之比較例1之L及M。
[實施例2及比較例2]
針對實施例1及比較例1取得之各處方造粒物秤取相當於主藥硝苯吡啶含量為94.5 mg之造粒物3780 mg(處方A、B)、1890 mg(處方C~E、H、I、L、M)、1260 mg(處方F、J)及525 mg(處方G、K)，依日本藥局方第14修版之溶出試驗之攪煉法進行試驗。又，為了參考針對硝苯吡啶原粉末94.5 mg同法進行溶出試驗。另外，溶出試驗條件於旋轉數100 rpm、試驗液中使用日局第2液(人工腸液，pH 6.8)900 ml。其結果示於表2。
針對實施例2之所有造粒物(處方A~K)，使用日局第1液(人工胃液，pH 1.2)依日本藥局方第14修訂版所記載之「溶出試驗」進行評定時，經過120分鐘之溶出率為藥物投與初期濃度之10%以下，使用日局第2液(人工腸液，pH 6.8)依日本藥局方第14修訂版所記載之「溶出試驗」進行評定時，10分鐘以內之溶出率為70%以上，與顯示高於未添加崩散劑之低取代度羥丙基纖維素之比較例2(處方L，M)之高度藥物溶出改善性。又，使用日局第2液之溶出試驗中，相較於硝苯吡啶原粉末之溶解度後，其顯示有效提昇高度之藥物溶出濃度及溶出率。
由以上證明，含有本申請發明之固體分散體之造粒物為具有良好的溶出性。
[實施例3及比較例3]
利用實施例1之處方A~K所調製之造粒物做成打錠粉末，對於做為潤滑劑之此打錠粉末而言，添加0.5質量%之硬脂酸鎂進行混合後，以旋轉打錠機(菊水製作所公司製Vergo)製造210 mg之錠劑(處方a~k)。做為比較例之比較例1處方L，M中所調製之造粒物做成打錠粉末，與實施例3同法製造錠劑(處理l，m)。針對取得之錠劑於硬度及日局第1或第2液中進行崩散試驗。其結果示於表3。
藉由實施例3取得之錠劑(處方a~k)中顯示適度的硬度及良好的崩散性(日局第2液)。
另外，未添加崩散劑之低取代度羥丙基纖維素之比較例3之處方l、m，雖顯示良好的硬度及崩散性(日局第2液)，惟於日局第1液(pH1.2)中崩散時間為20分鐘以下。
[實施例4及比較例4]
針對實施例3及比較例3取得之錠劑，秤取相當於主藥硝苯吡啶含量為47.25 mg量之錠劑1890 mg(處方a，b)，945 mg(處方c~e，h，i，l，m)，630 mg(處方f，j)及262.5 mg(處方g，k)，與實施例2同法進行溶出試驗。又，為了參考，針對硝苯吡啶原粉末47.25 mg亦同法進行試驗。其結果示於表4。
針對實施例3所有錠劑(處方a~k)，於日局第1液中經過120分鐘之藥物溶出率為藥物投與初期濃度之10%以下，日局第2液中之10分鐘以內溶出率為70%以上，顯示良好的藥物溶出。又，使用日局第2液之溶出試驗中，相較於硝苯吡啶原粉末之溶解度其顯示有效提昇高度藥物溶出濃度及溶出率。
另外，未添加崩散劑之低取代度羥丙基纖維素時(處方l，m)中，其日局第1液(人工胃液)之經過120分鐘後之藥物溶出率雖為藥物投與初期濃度之10%以下，而日局第2液中之10分鐘以內之溶出率卻未達70%以上，未出現溶出性之提昇。
由以上證明，本申請發明之固體分散體之錠劑為具有良好的崩散性及溶出性。

Claims (3)

  1. 一種固體製劑，其為含有難溶性藥物、腸溶性聚合物、賦形劑及崩散劑之固體製劑，其特徵為至少含有賦形劑與崩散劑之混合粉末的一部分或全部係以含有難溶性藥物與腸溶性聚合物之固體分散體所被覆，而該崩散劑為具有5~16質量%羥丙氧基之低取代度羥丙基纖維素，且該崩散劑之鬆散容積密度為0.40g/ml以上、填實容積密度為0.60g/ml以上，該腸溶性聚合物之含量係固體製劑整體之1~37質量%、該賦形劑之含量係固體製劑整體之2~90質量%、該崩散劑之含量係固體製劑整體之15~50質量%，且該難溶性藥物與該腸溶性聚合物之質量比係1：1~5。
  2. 如申請專利範圍第1項之固體製劑，其中上述腸溶性聚合物為選自乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸纖維素偏苯三酸酯、乙酸纖維素琥珀酸酯、甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥甲基纖維素乙基鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯、羥丙基甲基乙酸馬來酸酯、羥丙基甲基偏苯三酸酯、羧甲基乙基纖維素、聚乙烯丁酸鄰苯二甲酸酯、聚乙烯醇乙酸鄰苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/乙基丙烯酸酯共聚物、及甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物中。
  3. 一種固體製劑之製造方法，其特徵係含有將分散或溶解了難溶性藥物之腸溶性聚合物溶液噴霧 至賦形劑與崩散劑之混合粉末中，並予以造粒、乾燥所成，而該崩散劑為具有5~16質量%羥丙氧基之低取代度羥丙基纖維素，且該崩散劑之鬆散容積密度為0.40g/ml以上、填實容積密度為0.60g/ml以上，該腸溶性聚合物之含量係固體製劑整體之1~37質量%、該賦形劑之含量係固體製劑整體之2~90質量%、該崩散劑之含量係固體製劑整體之15~50質量%，且該難溶性藥物與該腸溶性聚合物之質量比係1：1~5。
TW096114043A 2006-04-20 2007-04-20 Solid preparations containing enteric solid dispersions TWI415633B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2006116273 2006-04-20
JP2007087958A JP2007308480A (ja) 2006-04-20 2007-03-29 腸溶性固体分散体を含んでなる固形製剤

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200808378A TW200808378A (en) 2008-02-16
TWI415633B true TWI415633B (zh) 2013-11-21

Family

ID=38196552

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096114043A TWI415633B (zh) 2006-04-20 2007-04-20 Solid preparations containing enteric solid dispersions

Country Status (6)

Country Link
US (2) US20070248682A1 (zh)
EP (1) EP1847257B1 (zh)
JP (1) JP2007308480A (zh)
KR (1) KR101074241B1 (zh)
CN (1) CN101057834B (zh)
TW (1) TWI415633B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI623103B (zh) * 2016-12-28 2018-05-01 旺宏電子股份有限公司 橫向擴散金屬氧化物半導體電晶體及其製作方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5052051B2 (ja) * 2006-06-16 2012-10-17 トーアエイヨー株式会社 腸溶性顆粒剤及びその製造方法
US8759581B2 (en) 2009-06-29 2014-06-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Method of preparing 1-chloroacetamido-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane
CN105213316A (zh) * 2010-10-27 2016-01-06 上海宣泰医药科技有限公司 一种含番茄红素、白藜芦醇或褪黑素的肠溶固体制剂及其制备方法
CA2871221A1 (en) * 2012-04-23 2013-11-28 Cadila Healthcare Limited Delayed release pharmaceutical compositions of salsalate
TWI615157B (zh) * 2013-02-06 2018-02-21 大塚製藥股份有限公司 包括不定形西洛他唑的固體分散劑
BR112015014065A2 (pt) 2013-03-07 2017-07-11 Dow Global Technologies Llc éter de celulose esterificado, composição, dispersão sólida, forma de dosagem e invólucro de cápsula
EP2837391B1 (en) * 2013-08-12 2017-05-10 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Hypromellose acetate succinate for use as hot-melt extrusion carrier, hot-melt extrusion composition, and method for producing hot-melt extrudate
CN104546666A (zh) * 2013-10-18 2015-04-29 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 一种非达霉素固体分散体及其制备方法
EP3380079A4 (en) * 2015-11-25 2019-08-21 Patheon Development Services Inc. AMORPHOUS DISPERSION GRANULES AND PHARMACEUTICAL FORMS FOR ORAL USE
CN113332259B (zh) * 2021-04-21 2022-06-24 海南普利制药股份有限公司 阿奇霉素干混悬剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1133984A1 (en) * 2000-03-17 2001-09-19 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Solid preparation containing low-substituted hydroxypropyl cellulose and production process thereof
JP2004067606A (ja) * 2002-08-08 2004-03-04 Zensei Yakuhin Kogyo Kk イトラコナゾール経口投与製剤

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04202134A (ja) * 1990-11-29 1992-07-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 持効性抗炎症製剤
US5340591A (en) * 1992-01-24 1994-08-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine
PT784974E (pt) * 1995-07-26 2003-09-30 Kyowa Hakko Kogyo Kk Preparacao de derivados de xantina numa dispersao solida
US6046177A (en) * 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
JP3718341B2 (ja) * 1998-05-12 2005-11-24 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとその製造方法
KR100336090B1 (ko) * 1998-06-27 2002-05-27 윤승원 오일, 지방산 또는 이들의 혼합물을 함유한 난용성 약물의 고형분산제제
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP3850189B2 (ja) * 1999-10-13 2006-11-29 信越化学工業株式会社 固形製剤とその製造方法
PT1239831E (pt) * 1999-12-23 2013-01-23 Mayne Pharma International Pty Ltd Composições farmacêuticas melhoradas para fármacos fracamente solúveis
EP1297836A4 (en) * 2000-06-16 2007-06-13 Mitsubishi Pharma Corp COMPOSITIONS FOR CHECKING RELEASE, PH AREA AND / OR SPEED
AR033711A1 (es) * 2001-05-09 2004-01-07 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas
JP4644397B2 (ja) * 2001-09-05 2011-03-02 信越化学工業株式会社 難溶性薬物を含む医薬用固形製剤の製造方法
JP2005517690A (ja) * 2002-02-01 2005-06-16 ファイザー・プロダクツ・インク 固体薬物分散物を含有する即時放出剤形
CA2519208A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Controlled release composition
ES2241478B1 (es) * 2004-02-13 2006-11-16 Lacer S.A. Preparacion farmaceutica para la liberacion sostenida de un principio farmaceuticamente activo.
JPWO2005084649A1 (ja) * 2004-03-04 2007-11-29 武田薬品工業株式会社 安定なカプセル剤
EP1753398B1 (en) * 2004-06-10 2018-09-19 Glatt Air Techniques, Inc. Controlled release matrix pharmaceutical dosage formulation
CN1997372B (zh) * 2004-06-24 2010-06-02 西梯茜生命工学股份有限公司 包含依他康那唑的固态分散剂的制造方法及其医药组成物
WO2006044202A2 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Enteric coated compositions that release active ingredient(s) in gastric fluid and intestinal fluid

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1133984A1 (en) * 2000-03-17 2001-09-19 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Solid preparation containing low-substituted hydroxypropyl cellulose and production process thereof
JP2004067606A (ja) * 2002-08-08 2004-03-04 Zensei Yakuhin Kogyo Kk イトラコナゾール経口投与製剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI623103B (zh) * 2016-12-28 2018-05-01 旺宏電子股份有限公司 橫向擴散金屬氧化物半導體電晶體及其製作方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20150238616A1 (en) 2015-08-27
CN101057834A (zh) 2007-10-24
KR101074241B1 (ko) 2011-10-14
KR20070104257A (ko) 2007-10-25
EP1847257A2 (en) 2007-10-24
TW200808378A (en) 2008-02-16
US20070248682A1 (en) 2007-10-25
EP1847257A3 (en) 2009-11-11
CN101057834B (zh) 2012-11-07
JP2007308480A (ja) 2007-11-29
EP1847257B1 (en) 2017-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI415633B (zh) Solid preparations containing enteric solid dispersions
ES2205000T3 (es) Composicion farmaceutica que contiene irbesartan.
TWI469802B (zh) Solid dispersion preparation
WO2008134557A2 (en) Solid dosage forms
CN102143738A (zh) 药物固体制剂
EP2554159A1 (en) Dosage forms comprising apixaban and content uniformity enhancer
WO2014138603A1 (en) Stabilization of moisture-sensitive drugs
WO2018095403A1 (zh) 一种吡啶酮类衍生物药物组合物及其制备方法
JP5576922B2 (ja) 腸溶性固体分散体を含んでなる固形製剤
TWI745598B (zh) 非布司他控釋組合物及其製備方法
WO2016012898A1 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone
WO2019076966A1 (en) TABLETS COMPRISING TAMSULOSIN AND SOLIFENACIN
CN114796134A (zh) 一种易于快速完全崩解的聚卡波非钙片剂
US11260055B2 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone and preparation thereof
RU2240109C2 (ru) Фармацевтическая смесь, содержащая профен
JP5576963B2 (ja) 固体分散体製剤
WO2022210829A1 (ja) アビラテロン酢酸エステル含有錠剤
CA2632039A1 (en) Bursting pellets
CN114344306A (zh) 含苯基嘧啶酮盐酸盐的药物组合物，包含其的药物制剂，及其制备方法和用途
JP2022074102A (ja) リバーロキサバン含有固形製剤
JP2008230967A (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees