JPH04202134A

JPH04202134A - 持効性抗炎症製剤

Info

Publication number: JPH04202134A
Application number: JP33368490A
Authority: JP
Inventors: Kenji Ogawa; 小川　建志; Miwako Kawada; 川田　美和子; Kazumaro Yamada; 山田　一麿呂
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1990-11-29
Filing date: 1990-11-29
Publication date: 1992-07-22

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は特効性抗炎症製剤、とりわけ優れた抗炎症・鎮
痛・解熱作用を有する２−（５Ｈ−１−ベンゾピラノ（
２，３−ｂ）ピリジン）プロピオン酸化合物を含有する
特効性製剤に関する。

〔従来の技術〕

２−（５Ｈ−１−ベンゾピラノ　（２，３−ｂ〕ピリジ
ン−７−イル）プロピオン酸を代表化合物とする２−（
５Ｈ−１−ベンゾピラノ　〔２，３−ｂ）ピリジン）プ
ロピオン酸化合物は、強力な抗炎症・鎮痛・解熱作用を
有し、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、腰痛症などの
疼痛・炎症や急性上気道の疼痛・発熱などに対し、臨床
的に汎用されている。

−２〜・〔発明が解決しようとする課題〕現在使用されている錠剤は、胃および腸で容易に溶けや
すく、服用後の半減期は比較的短シ′）。そのため、血
中濃度を長時間保ち、また投与回数を少なくさせること
のできる特効性製剤の開発が望まれている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記課題を解決しようと鋭意研究の結果
、腸溶性コーティング剤にょる２−（５Ｈ−１−ベンゾ
ピラノ（２，３−ｂ）ピリジン）プロピオン酸化合物の
固体分散体が胃内での溶出を完全に抑制すると同時に腸
内の吸収が速やかに行われることを見出し、本発明を完
成させるに至った。

すなわち、本発明は（１）２−（５Ｈ−１−ベンゾピラ
ノ　（２，３−ｂ）　ピリジン）プロピオン酸化合物と
腸溶性コーティング剤からなる固体分散体および（２）
当該固体分散体からなる特効性製剤に関する。

本発明に使用される２−（５Ｈ−１−ベンゾピラノ　（
２，、３−ｂ）ピリジン）プロピオン酸化合物とは、上
記した２−（５Ｈ−１−ベンゾピラノ［２，３−ｂ）ピ
リジン−７−イル）プロピオン酸（特公昭５１−８９５
８号公報）の他に２−（２−メチル−５Ｈ−１−ベンゾ
ピラノ　［：２．３−ｂ〕ピリジン−７−イル）プロピ
オン酸またはそれらのプロドラッグ、たとえば２−（２
−メチル−５Ｈ−１−ベンゾピラノ　（２，３−ｂ）ピ
リジン−７−イル）プロピオン酸Ｎ、Ｎ−ジメチルカル
バモイルメチルエステル（特開平１−２５７８２号公報
）が例示される。

また、本発明に使用される腸溶性コーティング剤として
はメタアクリル酸・メタアクリル酸メチルコポリマー、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸
フタル酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、酢酸トリメリティト酸セルロース、酢酸フ
タル酸ポリビニルなどがあげられる。この腸溶性コーテ
ィング剤の２−（５Ｈ−１−ベンゾピラノ〔２，３−ｂ
）ピリジン）プロピオン酸化合物に対する使用量は薬物
１重量部に対して０．５〜３重量部が適当である。

本発明の固体分散体は２−（５Ｈ−１−ベンゾピー３）
（２，３−ｂ）ピリジン）プロピオン酸化合物と腸溶性
コーティング剤とを有機溶媒に溶かし、減圧乾燥して溶
媒を除去することによって製造される。用いられる有機
溶媒としては、エタノール、イソプロピルアルコール、
ジクロロメタン、アセトニトリルまたはそれらの任意の
混合溶媒があげられ、腸溶性コーティング剤１重量部に
対して５〜５０重量部、好ましくは１０〜２０重量部で
ある。このようにして得られる固体分散体は通常、微粉
末であり、大きさは１００〜５００ミクロンである。

また本発明の顆粒は、２−（５Ｈ−１−ベンゾピラノ（
２，ｉｂ）ピリジン）プロピオン酸化合物と腸溶性コー
ティング剤とを前記と同様の有機溶媒に溶かし、その溶
液を８粒に、たとえば遠心造粒機を用いてスプレードラ
イすることによって得られる。８粒としては、球形のシ
ョ糖からなる粒（商品名ノンバレル、フロイント産業製
）が用いられる。遠心造粒の条件としては、好ましくは
２００〜８００ｒｐｍの回転数で、約１〜１０時間、温
度は３０〜５０°Ｃであり、スプレードライ後の乾燥は
約４０〜６０℃で、１〜３時間で行われる。このように
して得られる顆粒の粒度は８００ミクロンから１．５　
ｍｍである。

本発明により得られる固体分散体および腸溶性顆粒は製
薬上汎用されている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤な
どを添加して剤形に応じた操作を行って散剤、錠剤（糖
衣錠、フィルムコーティング錠）、カプセル剤等の製剤
とすることができる。

〔作　用〕

本発明により得られる特効性抗炎症製剤は２−（５Ｈ−
１−ベンゾピラノ（２，３−ｂ）ピリジン）プロピオン
酸化合物の胃内での溶出を完全に抑制すると同時に腸内
の吸収を速やかにすることができる。

〔実施例〕

次に、実施例により本発明の効果を具体的に説明する。

なお、用いる薬物は２−（５Ｈ−１−ベンゾピラノ　（
２，３−ｂ）ピリジン）プロピオン酸Ｎ、　Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルメチルエステル（以下、化合物Ａという
）または２−（５Ｈ−１−ベンゾピラノ（２，３−ｂ）
ピリジン−７−イル）プロピオン酸（以下、化合物Ｂと
いう）である。

実施例１化合物ＡＩＯ■とメタアクリル酸・メタアクリル酸メチ
ルコポリマー３０■をエタノール・ジクロロメタン（１
〕）混液１５ｍ１に溶解し、反応混合物を６０°Ｃで２
時間減圧乾燥した。残査を室温で４時間乾燥すると、３
２メツシユの固体分散体が得られた。

実施例２化合物ＡＩＯ■とメタアクリル酸・メタアクリル酸メチ
ルコポリマー２０■をエタノール・ジクロロメタン（１
：　１）混液３０ｍ１に溶解し、実施例１と同様な方法
で固体分散体を製造した。

実施例３化合物ＡＩＯ■とメタアクリル酸・メタアクリル酸メチ
ルコポリマー１０■をエタノール・ジクロロメタン（１
：　Ｉ）混液３０ｍ１に溶解し、実施例１と同様な方法
で固体分散体を製造した。

実施例４化合物ＡＩＯ■とヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート３０■をエタノール・ジクロロメタン（１：
　１）混液１５ｍ１に溶解し、実施例１と同様な方法で
固体分散体を製造した。

実施例５化合物ＡＩＯ■とヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート６０■をエタノール・ジクロロメタン（１〕
）混液３０ｍ１に溶解し、実施例１と同様な方法で固体
分散体を製造した。

実施例６化合物ＡＩＯ■と酢酸フタル酸セルロース３０■をエタ
ノール・ジクロロメタン（１：　１）混液１５ｍ１に溶
解し、実施例１と同様な方法で固体分散体を製造した。

実施例７化合物ＡＩＯ■とカルボキシエチルセルロース３０■を
エタノール・ジクロロメタン（１：　１）混液１５ｍ１
に溶解し、実施例１と同様な方法で固体分散体を製造し
た。

実施例８化合物ＢＩＯ■とヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネー）３０■をエタノール・ジクロロ
メタン（１：　１）混液Ｌ５ｍｌに溶解し、実施例１と
同様な方法で固体分散体を製造した。

実施例９化合物Ａ４４ｇとメタアクリル酸・メタアクリル酸メチ
ルコポリマー４４ｇをエタノール・ジクー　〇　− ロロメタン（２：　１）混液１５ｍ１に溶解し、次いで
得られた溶液をノンバレル１０３（フロイント産業社製
）１５０ｇに遠心造粒機（４０’Ｃ１４００回転）を用
いて、約４時間スプレードライした後、５０°Ｃで２時
間乾燥して粒子径約１ｍｍの腸溶性顆粒を得た。

実施例１０化合物Ａ１９ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート６９ｇをエタノール・ジクロロメタン（２：
　１）混液８００ｍ１に溶解し、実施例９と同様な方法
て腸溶性顆粒を得た。

〔発明の効果〕

以下、試験例により本発明製剤の効果を説明する。

試験例１実施例９で得た腸溶性１０％顆粒について、ｐＨ１，２
（第１液、日本薬局方第１）改正崩壊試験法）１．ｐＨ
４，０（０，０５Ｍ酢酸緩衝液）およびｐＨ６，８（第
２液、日本薬局方第１）改正崩壊試−１０＝験法）を用いて、日本薬局方溶出試験第２法（９００ｍ
、ｌ、３７°Ｃ１）００回転）により溶出試験を行った
。また易溶性１０％顆粒（比較例１）の溶出試験を同様
に行ない、両者の結果を第１図に示した。同図中、−・
−・−１−■−■−１−ムームーはそれぞれｐ　Ｈ１，
２，４，０，６，８各液における溶出試験結果を示す。

第１図から明らかなように、実施例９の腸溶性１０％顆
粒は比較例１で得られた易溶性１０％顆粒に比べ、ｐＨ
依存性を示し、ｐ　Ｈ１，２および４．０液では溶出さ
れず、ｐＨ６，８液中でのみ溶出した。

比較例１化合物Ａ　　　　　　　　　　　　　５０■ＲＰＣ−３
Ｌ　　　　　　　　　　　４０ｍｇショ糖脂肪酸エステ
ル　　　　　　１０■乳糖　　　　　　　　　　　　　
４００■上記組成混合物を、精製水を糊液として練合し
、押し出し造粒法により薬物１０％含有の易溶性顆粒を
製造した。

試験例２実施例９で得た腸溶性１０％顆粒と比較例１て得た易溶
性１０％顆粒それぞれ３００■を、あらかじめ−晩絶食
後、ペンタガストリン１０μｇ／ｋｇを１時間間隔て２
回筋肉注射することにより、胃内ｐＨを酸性に調整した
体重１０．５〜１）．５　ｋｇのピーグル犬６匹に経口
投与し、化合物への血漿中、活性代謝物（Ｍｌ）　濃度
を液体クロマトグラフィーを用いて検量線法により定量
した。

第１表に両者の各種のパラメーター、すなわち最高血漿
中濃度に達する時間（Ｔｍａｘ）、最高血漿中濃度（Ｃ
ｍａｘ）、投与後２４時間に到るまでの血中濃度曲線上
面積（ＡＬＩＣ）および平均体内滞留時間（ＭＡＴ）を
示す。

一以下余白一第　　　１　　　表＊危険率１％で有意差ありまた第２図に、血漿中薬物濃度推移を示した。

同図中−〇−〇−は実施例９の腸溶性１ｏ％顆粒の、−
・−・−は比較例１で得た易溶性１ｏ％顆粒の血漿中濃
度を示す。

第２図から明らかなように、実施例９の腸溶性顆粒は、
２時間のタイムラグが認められ、投与後８時間まで吸収
は持続した。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例９および比較例１の顆粒の溶出試験の
結果を示すグラフであり、第２図は実施例９および比較
例１の顆粒の血漿中濃度推移を示すグラフである。第１図上ヒ１）１３４ｙす１　　　　　　　　実施イ列９溶出
時間（分）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）２−（５Ｈ−１−ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン）プロピオン酸化合物と腸溶性コーティング剤か
らなる固体分散体。
（２）請求項（１）の固体分散体からなる特効性製剤。
（３）顆粒である請求項（２）の製剤。
（４）２−（５Ｈ−１−ベンゾピラノ〔２，３−ｂ〕ピ
リジン）プロピオン酸化合物が２−（５Ｈ−１ベンゾピ
ラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル）プロピオン酸
、２−（２−メチル−５Ｈ−１−ベンゾピラノ〔２，３
−ｂ〕ピリジン−７−イル）プロピオン酸またはそのプ
ロドラッグである請求項（１）、（２）または（３）の
製剤。
（５）２−（２−メチル−５Ｈ−１−ベンゾピラノ〔２
，３−ｂ〕ピリジン−７−イル）プロピオン酸のプロド
ラッグが２−（２−メチルー５Ｈ−１−ベンゾピラノ〔
２，３−ｂ〕ピリジン−７−イル）プロピオン酸Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイルメチルエステルである請求項（
１）、（２）、（３）または（４）の製剤。