JP2509046B2 - 胆汁酸およびその塩を含有する経口投与用の放出制御型胃液耐性製剤 - Google Patents

胆汁酸およびその塩を含有する経口投与用の放出制御型胃液耐性製剤

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は胆汁酸およびその塩を含
有する経口投与用の放出制御型製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】いくつかの胆汁酸、たとえばウルソデオ
キシコール酸、ケノデオキシコール酸、コール酸および
デオキシコール酸の治療上の活性は以前からよく知られ
ている。初期には、それらの使用は、それらがコレステ
ロール合成を抑制すること、混合ミセルの形成によりコ
レステロールの除去を助けることおよび小腸でのコレス
テロールの吸収を抑制することから、コレステロールの
胆石を溶解することにあった。
【０００３】つづいて、ルーシュナー ユー(Leuschner
U.)およびカーツ ダブリュー(Kurz W.）によってダイ
ジェスティブ ディジージズ(Digestive Diseases)、
８、(1) 、12−22、（1990）に記載されているように、
胆汁酸は胆汁性消化不良、胆汁性肝硬変ならびに慢性お
よび胆汁うっ滞性の肝障害の治療に用いられた。
【０００４】胆汁酸を用いる経口治療は、これまで、速
放性または遅放性の錠剤もしくはカプセルの形態で該酸
を投与することにより行なわれている。これらの製剤は
いずれも、パークウェット エム(Parquet M.)ら、ヨー
ロピアン ジャーナル オブクリニカル インベスティ
ゲーション(European Journal of Clinical Investigat
ion)、15 (4)、171 〜178 、(1985)、イジミ エイチ(I
gimi H.)、コレイエム シー(Corey M. C.) 、ジャーナ
ル オブ リピッド リサーチ(Jounal ofLipid Resear
ch)、21、72〜90、(1980)およびローダ エイ(Roda A.)
、フィニエイ(Fini A.) 、ヘパトロジー(Hepatolog
y)、４、72〜76、(1984)によってはっきりと示されるよ
うに、生物学的利用性がほとんどないことによる不完全
吸収を示すという欠点がある。
【０００５】生物学的利用性がほとんどないことは、胆
汁酸、とくにウルソデオキシコール酸が、吸収も溶解も
されないで胃を通過したのちに、小腸できわめてゆっく
りと溶解することによる。
【０００６】遊離胆汁酸の水溶性、おもにウルソデオキ
シコール酸の水溶性はきわめて低く（53μＭ）、その低
い洗浄力(restrained detergence) （ｃｍｃ＝14ｍＭ）
のために、溶解度はｐＨをあげてもほとんどあがらず、
完全な可溶化はｐＨ8.47でのみ起こる。
【０００７】したがって、小腸のｐＨが8.4 の値を超え
るときに限り、ウルソデオキシコール酸は完全に溶解さ
れ吸収されるが、より低いｐＨ値ではウルソデオキシコ
ール酸の一部は吸収されず、小腸の細菌叢によるリトコ
ール酸への生体内変化がおこる。
【０００８】それゆえに、よりよい可溶化とともにより
好ましい代謝が同時に起こる小腸域において遅放性の放
出が起こるならば、ウルソデオキシコール酸を含有する
遅放性製剤の生物学的利用率が、速放性製剤よりも実際
に小さい理由が容易に理解できる。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、現在
用いられている胆汁酸を含有する速放性または遅放性製
剤がほとんど吸収されないという問題を克服することで
ある。この目的は胆汁酸と、胆汁酸のアルカリ金属塩と
を含有する胃液耐性のある腸溶性製剤によって達成され
ることを見出した。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明は胃液耐性のある
腸溶性フィルムによりコーティングされ、胆汁酸と、胆
汁酸のアルカリ金属塩とを治療上有効な量含有する経口
用放出制御型製剤に関する。
【００１１】また本発明はヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリエチレングリコール6000、酸化チタン、
タルクおよび任意に、薬学的に許容できる着色剤をエチ
ルアルコールと水の混合液中に含む懸濁液をコーティン
グパン中で、既知の方法によって調製されたコーティン
グされていない製剤に噴霧することにより、フィルム重
量がコーティングされていない製剤の重量に関して１〜
５％となるように第一の非保護性フィルムでコーティン
グすること、ならびにひき続いてその製剤に、メチルア
ルコール、エチルアルコール、もしくはイソプロピルア
ルコール、アセトンまたはそれらと水の混合液から選ば
れた溶媒中に溶解したひとつまたは複数のコーティング
物質およびひとつまたは複数の可塑剤を含有する溶液
を、コーティングパン中で噴霧することにより、フィル
ム重量がコーティングされていない製剤の重量に関して
２〜10％となるように胃液耐性のある腸溶性フィルムで
コーティングすることを特徴とする前記製剤の製造法に
関する。
【００１２】
【実施例】胃液耐性のない製剤のばあい、強酸の胃液は
胆汁酸塩から胆汁酸を放出させ、その結果、該酸自体の
ゆっくりした不完全な小腸内における可溶化の問題が再
び生じることとなるので、製剤は胃液耐性でなければな
らない。
【００１３】本発明の製剤は、活性成分の吸収が確実に
顕著に増加すると同時に活性成分の放出が調節されるこ
とから、従来の技術と比較して著しく改善されている。
【００１４】この調節は、ただちに溶解して吸収される
活性成分の塩化した部分と、より緩やかに溶解して吸収
される塩化していない部分の両方に依存しており、ま
た、活性成分の最高血中濃度（Ｃ max) と最高血中濃度
到達時間（Ｔ max) の両方に関わるものである。総生物
学的利用率をよりよくするとともに最高血中濃度（Ｃ m
ax) を増加させ、該濃度到達時間（Ｔ max) をより早く
するという治療上の目的は、ウルソデオキシコール酸の
市販製剤と比較して本発明にしたがって調製した製剤を
用いた、ヒトで行なわれた生物学的利用率の生物学的試
験によってはっきりと示されるように、本発明の製剤に
よって達成される。
【００１５】実験結果は、市販の製剤と比べて、本発明
により調製される製剤の生物学的利用率が顕著に増加す
ることを示した。生物学的利用率（ＡＵＣ）の平均増加
はおよそ30％である。さらに、最高血中濃度（Ｃ max)
は約２倍の平均値に達し、最高血中濃度到達時間（Ｔ m
ax) もまたより早くなることが示された。実際に本発明
の製剤は平均して約３時間半でこのピークに達するのに
対し、市販の製剤は約４時間半でそれに達した。
【００１６】ヒトにおけるこれらの実験データは、本発
明の目的を充分に達成していることをはっきりと示して
おり、したがって本発明の製剤は胆汁酸の治療用途、お
もに胆管の結石症、胆汁性消化不良、胆汁性肝硬変なら
びに慢性および胆汁うっ滞性の肝障害の治療に申し分な
く適する。
【００１７】胆汁酸と、胆汁酸のアルカリ金属塩とを治
療上有効な量含有する、胃液耐性のある腸溶性フィルム
でコーティングされた経口用の放出制御型製剤が本発明
の目的物である。
【００１８】前記製剤の製造法および胆管の結石症、胆
汁性消化不良、胆汁性肝硬変ならびに慢性および胆汁う
っ滞性の肝障害の治療において前記製剤を使用すること
はさらなる本発明の目的である。
【００１９】どの種類の胃液耐性のある経口用製剤も本
発明の実施に適する。好ましい剤形は、胃液耐性のある
顆粒、胃液耐性のある錠剤、粉末または顆粒または二つ
もしくはそれより多くの錠剤または油状懸濁液を含有す
る胃液耐性のある硬ゼラチンカプセル、油状懸濁液を含
有する胃液耐性のある軟ゼラチンカプセルおよび胃液耐
性のある顆粒または二つもしくはそれより多くの胃液耐
性のある錠剤を含有する硬ゼラチンカプセルにおいて、
胆汁酸と、胆汁酸のアルカリ金属塩とを治療上有効な量
含有するものである。
【００２０】これらの製剤の明確な特徴は、胆汁酸塩が
胃液を通過しても変化せず、吸収のおこる小腸で溶解す
るように胃液耐性のある腸溶性フィルムによってコーテ
ィングされている点にある。これらの製剤は50〜750mg
の量の塩化されたおよび塩化されていない形態の胆汁酸
を含有し、投与量および個々の治療の必要性により１日
１回または複数回投与されうる。
【００２１】本発明の製剤における胆汁酸と胆汁酸塩の
重量比は種々変わりうる。
【００２２】本発明の実施においては、50〜80重量％の
胆汁酸塩および20〜50重量％の胆汁酸を含有する混合物
が好ましい。
【００２３】さらに、該混合物は胆汁酸とその塩のみな
らず胆汁酸と別の胆汁酸の塩からなっていてもよい。た
とえば混合物は、ケノデオキシコール酸と、ウルソデオ
キシコール酸のナトリウム塩で構成されていてもよい。
【００２４】治療活性を有するすべての胆汁酸が本発明
の実施に好都合に用いられうる。
【００２５】本発明の実施に好ましいのは、コール酸、
デオキシコール酸、ケノデオキシコール酸、イオコール
酸(iocholic acid) 、イオデオキシコール酸(iodeoxych
olicacid)およびウルソデオキシコール酸である。
【００２６】腸液を刺激する水性溶媒または溶媒中で適
度の溶解度を示すすべての胆汁酸塩は本発明に好都合に
用いられうる。胆汁酸とアルカリ金属との塩は、それら
の溶解度の特徴のゆえに好ましい。それらのうちで好ま
しいものは、ナトリウム、リチウムまたはカリウムとの
塩である。
【００２７】胃液耐性のある腸溶性の経口用製剤のすべ
てが本発明に好ましく用いられうる。好ましい製剤は胃
耐性のある錠剤、胃液耐性のある硬および軟カプセルな
らびに２つまたはそれより多くの胃液耐性のある錠剤を
含有するカプセルである。この最後のばあいには、薬剤
の吸収を大きく助けるために、小腸の異なる部位（trac
t)でそれぞれの錠剤が溶解することができるように、胃
液耐性のあるフィルムが各種の錠剤によって異なってい
てもよい。
【００２８】目的とした可溶化がえられるようにｐＨ値
がそれぞれ５、６および７より高い値で溶解されうる胃
液耐性のあるコーティングが、本発明の実施のために選
ばれる。
【００２９】コーティングされていない製剤は、通常の
賦形剤、たとえばポリビニルピロリドン、カルボキシメ
チルセルロース、細粒セルロース(microgranular cellu
lose) 、ラクトース、サッカロースもしくはマンニトー
ルのような結合剤、網状ポリビニルピロリドン(reticul
ated polyvinylpyrrolidone)、デンプン、デンプングリ
コール酸ナトリウムもしくはアルギン酸塩のような崩壊
剤またはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはス
テアリン酸のような滑沢剤を用いて既知の方法により調
製される。
【００３０】既知の方法によりえられるコーティングさ
れていない製剤は、二重コーティングにより本発明の胃
液耐性のある腸溶性製剤とする。
【００３１】非保護性の第一のコーティングは、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコー
ル6000、酸化チタン、タルクおよび任意にたとえば酸化
鉄のような薬学的に許容される着色剤を用いて行なわれ
る。このコーティングは、製剤に、その後の胃液耐性の
ある腸溶性保護フィルムを最適にコーティングすること
ができるように下地としての役割を果たすフィルムを作
る。多くのコーティング物質が胃液耐性のある腸溶性コ
ーティングをえるために好適に用いられうる。セルロー
スアセテート、登録商標オイドラジット、おもにオイド
ラジットＬおよびオイドラジットＳ（レーム ファーマ
(Roehm Pharma)社（ドイツ）製）で商業的に知られるメ
タクリル酸とメタクリル酸エステルとが種々の割合で共
重合したもの、ポリビニルアセトフタレートならびにヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレートが好まし
い。
【００３２】コーティング剤の量に対して５〜15％の重
量の可塑剤が胃液耐性のあるフィルムに最適な柔軟性お
よび弾力性を付与するために加えられる。
【００３３】本発明に好ましい可塑剤はジエチルフタレ
ート、ジブチルフタレート、トリアセチン、ポリエチレ
ングリコールおよびアセチル化されたモノグリセリドで
ある。
【００３４】本発明の製剤の製造法は保護フィルムによ
ってコーティングされていない種々の経口用製剤を既知
の方法によって調製することからなる。たとえば、錠剤
は胆汁酸およびその塩の混合物を通常の賦形剤、たとえ
ば網状ポリビニルピロリドン、細粒セルロース、ステア
リン酸マグネシウムおよびタルクなどと混合し、えられ
た混合物を成形する乾式造粒により調製される。
【００３５】硬ゼラチンカプセルには、活性成分のみも
しくはひとつまたは複数の賦形剤と活性成分の混合物か
らなる粉末、活性成分のみもしくは一つまたは複数の賦
形剤とともに活性成分を含有する顆粒、または適切な分
散剤中に活性成分を含む懸濁液のいずれかを充填するこ
とができる。
【００３６】そののちにカプセルは、たとえばゼラチン
の水溶液またはヒドロアルコール溶液(hydroalcoholic
solution) で密封される。
【００３７】軟ゼラチンカプセルは適切な分散剤中に活
性成分を含む懸濁液で充填され、そののちに密封され
る。
【００３８】このように既知の方法でえられる錠剤また
はカプセルは、つぎに胃液からの保護処理に付される。
まず、保護用の胃液耐性のある腸溶性フィルムを製剤に
最適にコーティングするための下地として有用な、非保
護性の第一のコーティングが、胃液耐性のある腸溶性フ
ィルムによるコーティングを行なう前に実施される。
【００３９】この非保護性コーティングは、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール60
00、酸化チタン、タルクおよび任意にたとえば酸化鉄の
ような薬学的に許容される着色剤をエチルアルコールお
よび水（22：１（体積比、以下同様））の混合液中に含
む懸濁液を、コーティングパン中で製剤に噴霧すること
により行なわれる。この第一のフィルムの重量はコーテ
ィングされていない製剤の重量の１〜５％である。
【００４０】胃液耐性のある腸溶性フィルムのコーティ
ングは、ひとつまたは複数のコーティング物質をひとつ
または複数の可塑剤とともに、メチルアルコール、エチ
ルアルコールもしくはイソプロピルアルコール、アセト
ンおよびそれらの水との混合物から選ばれた溶媒中に溶
解させること、ならびにこの溶液を、非保護性コーティ
ングによりすでにコーティングされた製剤にコーティン
グパン中で噴霧することにより行なわれる。ここで胃液
耐性のある腸溶性フィルムの重量はコーティングされて
いない製剤の重量に対して２〜10％である。
【００４１】このようにしてえられる胃液耐性のある腸
溶性製剤は小腸において胆汁酸とその塩との混合物を放
出することができる。
【００４２】その結果、胆汁酸塩がただちに吸収され、
塩化されていない胆汁酸の吸収が遅れ、目的とする薬物
の放出制御が達成される。従来技術の製剤と比較してヒ
トについて実施した薬物動態の実験結果により、本発明
の製剤に関して明確な結果が示されている。
【００４３】ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩23
7.6mg およびウルソデオキシコール酸225mg を含有し、
実施例１に記載された方法で調製された本発明の胃液耐
性のある錠剤を正常な体重の、８時間絶食した健康な６
名のヒトにそれぞれ投与した。１週間後にウルソデオキ
シコール酸450mg を含有する市販製剤の錠剤ドイルシル
RR（(DEURSIL-RR)、ミディ(MIDY S.p.A.) 社（イタリ
ア）製）を、同じヒトに同じ条件下で投与した。
【００４４】ウルソデオキシコール酸の血中濃度は薬物
の投与を始めてから８時間評価した。それらはローダ
エイ(Roda A.）ら、タランタ(Talanta) 、31、895 、(1
984)およびアナリティカル バイオケミストリー(Analy
tical Biochemistry) 、156(2) 、267 〜273 、(1986)
に記載されるように、ニュージーランドラビットにおい
て調製した、遊離のウルソデオキシコール酸に特異的な
抗体を用いる免疫酵素的方法により評価した。
【００４５】８時間の吸収の実験結果をμmole/ ｌ/8h
として計算して、血中濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）
として表し、えられた最高血中濃度（Ｃ max) について
はμmole／ｌで、薬物の投与後の最高血中濃度到達時間
（Ｔ max) については時間で表し、表１に示す。
【００４６】
【表１】
【００４７】表１に報告されている実験データにより、
ヒトでの吸収（ＡＵＣとして表現される）は、同量の活
性成分、すなわちウルソデオキシコール酸を投与するこ
とにより、市販製剤と比較して実施例１の製剤では約30
％上昇することがわかった。さらに、実施例１に記載さ
れた製剤の投与後の最高血中濃度（Ｃ max) は、市販製
剤の投与後に達する最高血中濃度に対して平均して２倍
であった。また、最高血中濃度到達時間（Ｔ max) が平
均して、実施例１の製剤の投与後約３時間半すなわち、
ウルソデオキシコール酸の市販製剤における到達時間の
約１時間前であるから、吸収スピードもより速かった。
【００４８】したがって、胆汁酸を活性成分として含有
し、現在の製剤と比較してよりよい生物学的利用率を有
する経口用製剤を製造するという本発明の目的は充分に
達成された。
【００４９】ウルソデオキシコール酸およびケノデオキ
シコール酸は、ヒト胆汁酸によっても産生される内因性
胆汁酸なので、経口投与による毒性がきわめて低い。な
お、マウスにおけるＬＤ50値は、経口投与または皮下投
与のばあい、2000mg／kgより大きく、腹腔内投与の場
合、1000mg／kgより大きく、静脈内投与のばあい、250m
g／kgより大きかった。
【００５０】治療上有効な量、好ましくは50〜750mg の
胆汁酸とそのアルカリ金属塩との混合物を含有する前記
胃液耐性のある経口製剤は、胆管の結石症、胆汁性消化
不良、胆汁性肝硬変ならびに慢性および胆汁うっ滞性の
肝障害の治療において、投与量および個人の治療上の必
要性により、１日１回または複数回投与することができ
る。
【００５１】コレステロール性の結石の溶解および胆管
の結石症、胆汁性消化不良、胆汁性肝硬変および胆汁う
っ滞性の肝障害の治療には、６〜12mg／kg／day で用い
られる。経口投与の投与量は300 〜1350mg／day であ
り、１〜３回で投与することが好ましい。
【００５２】以下の実施例は本発明を説明するためのも
のであり、本発明はもとよりこれらに限られるものでは
ない。
【００５３】実施例１ ウルソデオキシコール酸とその
ナトリウム塩を含有する胃液耐性のある錠剤 錠剤の組成 ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩 237.6 mg ウルソデオキシコール酸 225 mg 網状ポリビニルピロリドン 21 mg 細粒セルロース 210 mg ステアリン酸マグネシウム 12 mg タルク 6 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 14 mg ポリエチレングリコール6000 0.4 mg 酸化チタン 3.2 mg タルク 3.2 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 32 mg アセチル化されたモノグリセリド 3.2 mg ウルソデオキシコール酸とそのナトリウム塩を含有する
混合物を乾式成形し、0.8mm のふるいで造粒した。顆粒
を網状ポリビニルピロリドン、細粒セルロース、ステア
リン酸マグネシウムおよびタルクと15分間混合し、その
のちに混合物を打錠した。錠剤をまず、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール6000、
酸化チタンおよびタルクをエチルアルコールおよび水
（22：１）の混合液に分散させたもので、つぎに、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびアセ
チル化されたモノグリセリドをエチルアルコールおよび
水（89：11）の混合液に含む溶液でコーティングパン中
でコーティングした。
【００５４】実施例２ ケノデオキシコール酸とそのナ
トリウム塩を含有する胃液耐性のある錠剤 錠剤の組成 ケノデオキシコール酸のナトリウム塩 237.6 mg ケノデオキシコール酸 225 mg 網状ポリビニルピロリドン 21 mg 細粒セルロース 210 mg ステアリン酸マグネシウム 12 mg タルク 6 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 14 mg ポリエチレングリコール6000 0.4 mg 酸化チタン 3.2 mg タルク 3.2 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 32 mg アセチル化されたモノグリセリド 3.2 mg 錠剤を実施例１と同様に調製し、コーティングした。
【００５５】実施例３ ウルソデオキシコール酸のナト
リウム塩とケノデオキシコール酸を含有する胃液耐性の
ある錠剤 錠剤の組成 ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩 250 mg ケノデオキシコール酸 200 mg 網状ポリビニルピロリドン 21 mg 細粒セルロース 210 mg ステアリン酸マグネシウム 12 mg タルク 6 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 14 mg ポリエチレングリコール6000 0.4 mg 酸化チタン 3.2 mg タルク 3.2 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 32 mg アセチル化されたモノグリセリド 3.2 mg 実施例１と同様に錠剤を調製し、コーティングした。
【００５６】実施例４ ウルソデオキシコール酸とその
ナトリウム塩を含有する胃液耐性のある錠剤 錠剤の組成 ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩 125 mg ウルソデオキシコール酸 100 mg 網状ポリビニルピロリドン 10 mg 細粒セルロース 100 mg ステアリン酸マグネシウム 6 mg タルク 3 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 7 mg ポリエチレングリコール6000 0.2 mg 酸化チタン 1.6 mg タルク 1.6 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 16 mg アセチル化されたモノグリセリド 1.6 mg 実施例１と同様に錠剤を調製し、コーティングした。
【００５７】実施例５ ウルソデオキシコール酸とその
ナトリウム塩を含有する胃液耐性のある硬ゼラチンカプ
セル カプセルの組成 ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩 270 mg ウルソデオキシコール酸 180 mg 網状ポリビニルピロリドン 15 mg とうもろこしデンプン 10 mg ステアリン酸マグネシウム 10 mg タルク 7 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5 mg ポリエチレングリコール6000 0.2 mg 酸化チタン 1.2 mg タルク 1.2 mg オイドラジットＬ（登録商標） 20.7 mg ジブチルフタレート 2 mg ウルソデオキシコール酸およびそのナトリウム塩をとう
もろこしデンプンと30分間混合し、混合物を乾式成形
し、１mmのふるいにかけて造粒した。その顆粒を網状ポ
リビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクと15分間混合し、その混合物を硬ゼラチンカプセ
ルに分け、31％（Ｗ／Ｖ）ゼラチン水溶液で密封した。
そののちに、まず、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリエチレングリコール6000、酸化チタンおよびタ
ルクをエチルアルコールおよび水（22：１）の混合液に
分散させたもので、つぎに、オイドラジットＬおよびジ
ブチルフタレートをイソプロピルアルコール中に含む溶
液で、コーティングパン中でコーティングした。
【００５８】実施例６ ウルソデオキシコール酸とその
ナトリウム塩を含有する胃液耐性のある軟ゼラチンカプ
セル カプセルの組成 ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩 175 mg ウルソデオキシコール酸 50 mg 沈降したシリカ 3 mg ミリストール(Myristol) 318 450 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10.5 mg ポリエチレングリコール6000 0.6 mg 酸化チタン 2.4 mg タルク 2.4 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 24 mg アセチル化されたモノグリセリド 2.4 mg ウルソデオキシコール酸、そのナトリウム塩、沈降シリ
カおよびミリストール318 （ヘンケル(Henkel)社（ドイ
ツ）製の半合成油）の混合物を円筒ミルで均質化し、11
型（type 11)の楕円形の軟ゼラチンカプセルに分けた。
これらのカプセルを、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリエチレングリコール6000、酸化チタンおよび
タルクを95％エチルアルコールおよび水（22：１）の混
合液に含む懸濁液からなる第一のフィルムで、コーティ
ングパン中でコーティングした。ひき続いて、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレートおよびアセチル
化されたモノグリセリドをエチルアルコールおよび水
（80：１）の混合液に含む溶液を、第一のフィルムでコ
ーティングされたカプセルに、コーティングパン中で噴
霧することにより、胃液耐性のある腸溶性コーティング
を行なった。
【００５９】実施例７ ウルソデオキシコール酸とその
ナトリウム塩を含有する硬ゼラチンカプセル カプセルの組成 ウルソデオキシコール酸のナトリウム塩 360 mg ウルソデオキシコール酸 90 mg 網状ポリビニルピロリドン 15 mg 細粒セルロース 5 mg ステアリン酸マグネシウム 4 mg タルク 2 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5 mg ポリエチレングリコール6000 0.2 mg 酸化チタン 1.2 mg タルク 1.2 mg オイドラジント（登録商標）Ｌ 20.7 mg ジブチルフタレート 2 mg ウルソデオキシコール酸およびそのナトリウム塩を混合
し、えられた混合物を乾式成形し、0.8 mmのふるいにか
けて造粒した。その顆粒を、網状ポリビニルピロリド
ン、細粒セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクと15分間混合し、その混合物を硬ゼラチンカプセ
ルに分け、実施例５に記載した方法で密封し、胃液耐性
とした。
【００６０】実施例８ ケノデオキシコール酸とそのナ
トリウム塩の胃液耐性錠剤を含有する硬ゼラチンカプセ
ル ケノデオキシコール酸ナトリウム塩を含有する保護されていない各錠剤の組成 ケノデオキシコール酸のナトリウム塩 100 mg 網状ポリビニルピロリドン 5 mg 細粒セルロース 35 mg ステアリン酸マグネシウム 3 mg タルク 1.5 mg ケノデオキシコール酸を含有する保護されていない各錠剤の組成 ケノデオキシコール酸 100 mg 網状ポリビニルピロリドン 5 mg 細粒セルロース 35 mg ステアリン酸マグネシウム 3 mg タルク 1.5 mg 活性成分を乾式成形し、0.8 mmのふるいにかけて造粒
し、錠剤を調製した。顆粒は網状ポリビニルピロリド
ン、細粒セルロース、ステアリン酸マグネシウムおよび
タルクと15分間混合し、混合物を打錠した。えられた錠
剤を胃液保護処理に付した。
【００６１】 ケノデオキシコール酸を含有する各錠剤のコーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3 mg ポリエチレングリコール6000 0.1 mg 酸化チタン 0.7 mg タルク 0.7 mg ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 7 mg アセチル化されたモノグリセリド 0.7 mg 錠剤を、まず、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリエチレングリコール6000、酸化チタンおよびタルク
をエチルアルコールおよび水（22：１）の混合液に分散
したもので、つぎに、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートおよびアセチル化されたモノグリセリド
をエチルアルコールおよび水（89：11）の混合液に含む
溶液で、コーティングパン中でコーティングした。
【００６２】胃液保護処理された錠剤はｐＨ５より高い
ｐＨで溶解した。
【００６３】 ケノデオキシコール酸のナトリウム塩を含有する各錠剤のコーティング ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3 mg ポリエチレングリコール6000 0.1 mg 酸化チタン 0.7 mg タルク 0.7 mg 赤色酸化鉄 0.4 mg オイドラジットＲ（登録商標） 7 mg ジブチルフタレート 0.7 mg 錠剤を、まず、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリエチレングリコール6000、酸化チタン、タルクおよ
び赤色酸化鉄をエチルアルコールおよび水（22：１）の
混合液に分散させたもので、つぎに、オイドラジットＳ
およびジブチルフタレートをイソプロピルアルコールに
含む溶液で、コーティングパン中でコーティングした。
胃液保護処理された錠剤はｐＨ７より高いｐＨで溶解し
た。
【００６４】ケノデオキシコール酸を含有する錠剤およ
びケノデオキシコール酸のナトリウム塩を含有する錠剤
を、硬ゼラチンカプセルに充填した。
【００６５】
【発明の効果】本発明により、胆管の結石症、胆汁性消
化不良、胆汁性肝硬変ならびに慢性および胆汁うっ滞性
の肝障害の治療に有用な胆汁酸およびその塩を含有す
る、吸収性を良好に調節しうる経口用製剤をえることが
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 レオーネ ガブリエーレ ロチーニ イタリア共和国、40133 ボローニャ、 ピアッツァ ボナッツィ、７ (56)参考文献 特開 平１−63522（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−85517（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−88214（ＪＰ，Ａ) 特開 昭52−96747（ＪＰ，Ａ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 胃液耐性のある腸溶性フィルムによりコ
    ーティングされ、胆汁酸と、胆汁酸のアルカリ金属塩と
    を治療上有効な量含有する経口用放出制御型製剤。
  2. 【請求項２】 胃液耐性のある顆粒、胃液耐性のある錠
    剤、粉末、顆粒、二つもしくはそれより多くの錠剤また
    は油状懸濁液を含有する胃液耐性のある硬ゼラチンカプ
    セル、油状懸濁液を含有する胃液耐性のある軟ゼラチン
    カプセルおよび胃液耐性のある顆粒または二つもしくは
    それより多くの胃液耐性のある錠剤を含有する硬ゼラチ
    ンカプセルから選ばれたものであることを特徴とする請
    求項１記載の製剤。
  3. 【請求項３】 胆汁酸と、胆汁酸のアルカリ金属塩との
    合計量を50〜750mg含有することを特徴とする請求項１
    または２記載の製剤。
  4. 【請求項４】 胆汁酸と胆汁酸の塩の合計量に対して、
    胆汁酸が20〜50重量％、胆汁酸の塩が50〜80重量％であ
    ることを特徴とする請求項３記載の製剤。
  5. 【請求項５】 胆汁酸が、コール酸、デオキシコール
    酸、ケノデオキシコール酸、イオコール酸、イオデオキ
    シコール酸およびウルソデオキシコール酸から選ばれた
    ものであることを特徴とする請求項１記載の製剤。
  6. 【請求項６】 胆汁酸塩が、ナトリウム塩、リチウム塩
    およびカリウム塩から選ばれたものであることを特徴と
    する請求項１記載の製剤。
  7. 【請求項７】 胃液耐性のある腸溶性フィルムが、セル
    ロースアセテート、メタクリル酸とメタクリル酸エステ
    ルの種々の比率の共重合体、ポリビニルアセトフタレー
    トおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
    トから選ばれたコーティング物質ならびにジエチルフタ
    レート、ジブチルフタレート、トリアセチン、ポリエチ
    レングリコールおよびアセチル化されたモノグリセリド
    から選ばれた可塑剤からなること、ならびにその重量が
    コーティングされていない製剤の重量の２〜10％である
    ことを特徴とする請求項１または２記載の製剤。
  8. 【請求項８】 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
    ポリエチレングリコール6000、酸化チタン、タルクおよ
    び任意に、薬学的に許容できる着色剤をエチルアルコー
    ルと水の混合液中に含む懸濁液をコーティングパン中
    で、既知の方法によって調製されたコーティングされて
    いない製剤に噴霧することにより、フィルム重量がコー
    ティングされていない製剤の重量に関して１〜５％とな
    るように第一の非保護性フィルムでコーティングするこ
    と、ならびにひき続いてその製剤に、メチルアルコー
    ル、エチルアルコール、もしくはイソプロピルアルコー
    ル、アセトンまたはそれらと水の混合液から選ばれた溶
    媒中に溶解したひとつまたは複数のコーティング物質お
    よびひとつまたは複数の可塑剤を含有する溶液を、コー
    ティングパン中で噴霧することにより、フィルム重量が
    コーティングされていない製剤の重量に関して２〜10％
    となるように胃液耐性のある腸溶性フィルムでコーティ
    ングすることを特徴とする請求項１記載の製剤の製造
    法。
  9. 【請求項９】 胆管の結石症の治療に用いる請求項１記
    載の製剤。
  10. 【請求項１０】 胆汁性消化不良の治療に用いる請求項
    １記載の製剤。
  11. 【請求項１１】 胆汁性肝硬変の治療に用いる請求項１
    記載の製剤。
  12. 【請求項１２】 慢性または胆汁うっ滞性の肝障害の治
    療に用いる請求項１記載の製剤。
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