JP2022532252A - （Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドを含んでなるマトリックス組成物 - Google Patents

（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドを含んでなるマトリックス組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＲＩＰ１キナーゼ阻害剤化合物の放出調節医薬組成物およびその形態、組成物調製のプロセスまたは方法ならびにそれに対する使用または治療方法に関する。

Description

発明の分野
本発明は、ＲＩＰ１キナーゼ阻害剤化合物の放出調節医薬組成物およびその形態、組成物調製のプロセスまたは方法ならびにそれに対する使用または治療方法に関する。
発明の背景
ＲＩＰ１キナーゼ依存的プログラム壊死は、多種多様な炎症性疾患、特にＴＮＦαにより誘発されるものにおける重要な発症機序として、急速に出現しつつある。（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド（化合物１もしくはＧＳＫ２９８２７７２）、またはその互変異性体、またはその塩は、ＲＩＰＫ１の高度に選択的な阻害剤である。ｐＫ／ｐＤ試験において、１２０ｍｇ用量の即時放出（ＩＲ）製剤を使用した結果、血漿／血液中の化合物１の濃度は、投与後およそ１２時間まで急速に減少し、およそ２～３時間のｔ１／２および高い比のＣｍａｘ／Ｃｍｉｎが認められた。Weisel et al., Pharmacol Res Perspect. 2017;e00365, https://doi.org/10.1002/prp2.365; 10頁。
化合物１のＩＲ製剤の場合は、１３例の対象における含量１２０ｍｇのＩＲ製剤の薬物動態試験において、幾何平均ＣｍａｘおよびＣ２４ｈはそれぞれ１．３７５および０．００６μｇ／ｍＬであり、Ｃｍａｘ：Ｃ２４ｈ比は２８０であったと報告された。
食事制限なしの１日１回（ＱＤ）投与は、経口製剤を設計する場合に最適であると考えられる。ＱＤは、最も一般的な経口投与レジメンであり、患者により最も好まれる。１日１回投与は、コンプライアンスを促進し、薬物療法管理の問題を低減し、治療成績を改善する。１日２回投与も、ほとんどの患者により十分受け入れられる。１日２回を超える投与を必要とする経口投与レジメンは、より不良なアドヒアランスと関連する。投与頻度および投与回数に加え、投与制限も重要な役割を果たす。特に、食事との同時投与または特定の期間食事を避ける必要がある投与の必要性は、多剤療法の管理およびノンアドヒアランスの複雑性を大幅に増大させる。
したがって、食事制限なしの化合物１のＱＤ投与が好ましいと思われる。ＱＤ投与を達成するためには、化合物１は、より高い血中濃度および／またはより大きな曲線下面積（ＡＵＣ）を達成するように投与する必要があり得る。用量の増量および／または投与頻度の増加が、必要な場合がある。残念ながら、化合物１のＩＲ用量の増量は、毒性／有害作用をもたらす恐れがあり、投与頻度の増加は、患者のアドヒアランス低下をもたらす恐れがある。よって、ＩＲ製剤以外のＱＤ投与を達成し得る製剤の開発が望まれた。出願人は、本明細書において、化合物１の放出制御または放出調節（ＭＲ）製剤を説明する。
伝統的なポリマーマトリックス、例えば、ヒプロメロースマトリックスおよび機能的賦形剤（「従来の」賦形剤に加えて追加の機能または質を提供し得る賦形剤を説明するために、医薬技術業界により使用される(http://www.pharmtech.com/excipients-formulation-success)）の添加ありまたはなしでのより複雑な多層マトリックスを含むＭＲ組成物の開発において、多数のアプローチが開示されている。有効薬剤の放出速度を制御するためのコーティングの使用が、かなりの注目を集めており、多くの異なるデバイスがこの目的のために開発されている。
１つの特定のＭＲアプローチが開発され、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社によりＤｉｆｆＣＯＲＥという商品名で商品化されている。このアプローチは、フィルムコーティング錠剤、例えば、腸溶性錠剤の機械的穿孔を用いて、フィルムコートにおいて特定のサイズ、数および位置の開口部を形成することが関与する。薬剤の放出速度は、露出した表面積の変更、錠剤コアの組成、開口部の数の変更および／または開口部の位置の変更を通じて、調節および制御することができる。錠剤の製造は、混合、造粒および圧縮などの標準的な製造単位操作を使用する。
化合物１のＱＤ製剤の開発において、その短い半減期、および関連するドラッグデリバリーの問題のために、本発明者らは、遭遇するこれらのおよび他の問題を克服することを対象とする本発明を開発した。
一つの側面において、本発明は、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体、またはその塩を含んでなる、放出調節医薬組成物を提供する。
第２の側面において、本発明は、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体、またはその塩および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有する、放出調節医薬組成物を提供する。
別の側面において、本発明は、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体、またはその塩および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有し、前記フィルムコーティングが、少なくとも１つの侵食性材料および前記フィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなる、放出調節医薬組成物を提供する。
一つの側面において、本発明は、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる、放出調節医薬組成物を提供する。
第２の側面において、本発明は、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体、および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有する、放出調節医薬組成物を提供する。
別の側面において、本発明は、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体、および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有し、前記フィルムコーティングが、少なくとも１つの侵食性材料および前記フィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなる、放出調節医薬組成物を提供する。
本発明の一つの実施形態において、前記放出調節医薬組成物は、４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体、および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアは、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有し、前記フィルムコーティングは、少なくとも１つの侵食性材料および前記フィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなり、前記フィルムコーティングにおける前記少なくとも１つの開口部は、所定のサイズである。
一つの側面において、本発明は、１日１回投与のための、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体を含んでなる、放出調節医薬組成物を提供する。
第２の側面において、本発明は、１日１回投与のための、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体、および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有する、放出調節医薬組成物を提供する。
別の側面において、本発明は、１日１回投与のための、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有し、前記フィルムコーティングが、少なくとも１つの侵食性材料および前記フィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなる、放出調節医薬組成物を提供する。
本発明の一つの実施形態において、１日１回投与のための前記放出調節医薬組成物は、４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなり、前記フィルムコーティングにおける前記少なくとも１つの開口部は、所定のサイズである。
本発明の一つの実施形態において、前記放出調節医薬組成物は、経口投与形である。
本発明の一つの実施形態において、前記放出調節医薬組成物は、経口投与形であり、前記経口投与形は、錠剤である。
本発明の一つの実施形態において、前記放出調節医薬組成物は、経口投与形であり、前記経口投与形は、１日１回投与に好適な錠剤である。
本発明の一つの実施形態において、前記放出調節組成物は、２つの錠剤として１日１回投与され、各錠剤は、４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアは、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有し、前記フィルムコーティングは、少なくとも１つの侵食性材料および前記フィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなる。
一つの側面において、本発明は、侵食性マトリックスコアを含んでなる錠剤であって、前記コアが、
（ａ）約３０ｍｇ～約４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体、またはその塩；
（ｂ）約１．０％ｗｔ／ｗｔ～約６０％ｗｔ／ｗｔの放出調節剤；
（ｃ）約１．０％ｗｔ／ｗｔ％～約９５％ｗｔ／ｗｔの希釈剤；
（ｄ）約０．２５％ｗｔ／ｗｔ～約５．０％ｗｔ／ｗｔの滑沢剤；ならびに
（ｅ）錠剤コアの約１．０％ｗｔ／ｗｔおよび錠剤コアの約１０％ｗｔ／ｗｔの量の侵食性材料、ならびにフィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなる、前記侵食性マトリックスコアの周囲のフィルムコーティング
を含んでなる、錠剤を提供する。
一つの側面において、本発明は、侵食性マトリックスコアを含んでなる錠剤であって、前記コアが、
（ａ）約２４０ｍｇ～約４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体、またはその塩；
（ｂ）約１．０％ｗｔ／ｗｔ～約２０％ｗｔ／ｗｔの放出調節剤；
（ｃ）約１５％ｗｔ／ｗｔ％～約３０％ｗｔ／ｗｔの希釈剤；
（ｄ）約０．５０％ｗｔ／ｗｔ～約３．０％ｗｔ／ｗｔの滑沢剤；ならびに
（ｅ）錠剤コアの約２．０％ｗｔ／ｗｔおよび錠剤コアの約６％ｗｔ／ｗｔの量の侵食性材料、ならびにフィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなる、前記侵食性マトリックスコアの周囲のフィルムコーティング
を含んでなる、錠剤を提供する。
一つの側面において、本発明は、侵食性マトリックスコアを含んでなる錠剤であって、前記コアが、
（ａ）約４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体、またはその塩；
（ｂ）約２０％ｗｔ／ｗｔの放出調節剤；
（ｃ）約２５％ｗｔ／ｗｔ％の希釈剤；
（ｄ）約１．０％ｗｔ／ｗｔの滑沢剤；ならびに
（ｅ）錠剤コアの約４％ｗｔ／ｗｔの量の侵食性材料、およびフィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなる、前記侵食性マトリックスコアの周囲のフィルムコーティング
を含んでなる、錠剤を提供する。
一つの側面において、本発明は、乾癬を有する対象を治療する方法であって、前記対象に治療上有効な量の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体を投与することを含んでなり、ここで、前記化合物は、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物中で投与され、前記コアは、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる、方法を提供する。
第２の側面において、本発明は、乾癬を有する対象を治療する方法であって、前記対象に治療上有効な量の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体を投与することを含んでなり、ここで、前記化合物は、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物中で投与され、前記コアは、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアは、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有する、方法を提供する。
別の側面において、本発明は、乾癬を有する対象を治療する方法であって、前記対象に治療上有効な量の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体を投与することを含んでなり、ここで、前記化合物は、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物中で投与され、前記コアは、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアは、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有し、前記フィルムコーティングは、少なくとも１つの侵食性材料および前記フィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなる、方法を提供する。
さらに別の側面において、本発明は、乾癬を有する対象を治療する方法であって、前記対象に錠剤の形態の放出調節医薬組成物を投与することを含んでなり、前記錠剤が、侵食性マトリックスコアを含んでなり、前記コアが、４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有し、前記フィルムコーティングが、少なくとも１つの侵食性材料および前記フィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなり、ここで、前記錠剤の２つは、１日１回投与される、方法を提供する。
本発明の一つの実施形態において、前記対象は、哺乳動物である。本発明の一つの実施形態において、前記対象は、ヒトである。
一つの側面において、本発明は、乾癬の治療における使用のための、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる、放出調節医薬組成物を提供する。
第２の側面において、本発明は、乾癬の治療における使用のための、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有する、放出調節医薬組成物を提供する。
別の側面において、本発明は、乾癬の治療における使用のための、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有し、前記フィルムコーティングが、少なくとも１つの侵食性材料および前記フィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなる、放出調節医薬組成物を提供する。
さらに別の側面において、本発明は、乾癬の治療における使用のための、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有し、前記フィルムコーティングが、少なくとも１つの侵食性材料および前記フィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなる、放出調節医薬組成物を提供する。
一つの側面において、本発明は、乾癬の治療における使用のための薬剤の製造における、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる、放出調節医薬組成物を提供する。
第２の側面において、本発明は、乾癬の治療における使用のための薬剤の製造における、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有する、放出調節医薬組成物を提供する。
別の側面において、本発明は、乾癬の治療における使用のための薬剤の製造における、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有し、前記フィルムコーティングが、少なくとも１つの侵食性材料および前記フィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなる、放出調節医薬組成物を提供する。
本発明の上記の側面または実施形態のいずれかにおいて、前記放出調節医薬組成物は、中等度の乾癬の治療において有用である。
本発明の上記の側面または実施形態のいずれかにおいて、前記放出調節医薬組成物は、重度の乾癬の治療において有用である。
本発明の上記の側面または実施形態のいずれかにおいて、前記放出調節医薬組成物は、中等度～重度の乾癬の治療において有用である。
本発明の上記の側面または実施形態のいずれか１つにおいて、前記放出調節医薬組成物は、経口投与形である。
本発明の上記の側面または実施形態のいずれか１つにおいて、前記放出調節医薬組成物は、経口投与形であり、前記経口投与形は、錠剤である。
本発明の上記の側面または実施形態のいずれか１つにおいて、前記投与形は、前面および裏面を有する錠剤である。本発明の一つの実施形態において、前記投与形の前面に開口部が存在する。本発明の一つの実施形態において、前記投与形の裏面に開口部が存在する。本発明の一つの実施形態において、前記投与形の前面に開口部が存在し、前記投与形の裏面に開口部が存在する。
本発明の上記の側面または実施形態のいずれか１つにおいて、前記少なくとも１つの開口部は、前記投与形における露出した表面積を作る。
本発明の上記の側面または実施形態のいずれか１つにおいて、前記フィルムコーティングにおける前記少なくとも１つの開口部は、所定のサイズである。
本発明の上記の側面または実施形態のいずれか１つにおいて、前記化合物、またはその互変異性体の放出速度は、前記フィルムコーティングにおける前記少なくとも１つの開口部のサイズを変更することにより、部分的に調節される。
本発明の上記の側面または実施形態のいずれか１つにおいて、前記化合物、またはその互変異性体の放出速度は、前記フィルムコーティングにおける前記開口部の数を変更することにより、部分的に調節される。
本発明の上記の側面または実施形態のいずれか１つにおいて、前記化合物、またはその互変異性体の放出速度は、前記フィルムコーティングにおける前記開口部のサイズを変更することにより、および前記フィルムコーティングにおける前記開口部の数を変更することにより、部分的に調節される。
本発明の上記の側面または実施形態のいずれか１つにおいて、前記化合物、またはその互変異性体の放出速度は、前記フィルムコーティングにおける前記開口部のサイズを変更することにより、または前記フィルムコーティングにおける前記開口部の数を変更することにより、部分的に調節される。
本発明のこれらの上記の実施形態のいずれかにおいて、前記放出調節医薬組成物は、結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる。
本発明の上記の実施形態のいずれかにおいて、前記放出調節医薬組成物は、４８０ｍｇの結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる。
本発明のこれらの上記の実施形態のいずれかにおいて、前記放出調節医薬組成物は、錠剤の形態であり、前記錠剤は、４８０ｍｇの結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなり、ここで、この放出調節錠剤の２つは、１日１回対象に投与される。したがって、用量は１日あたり９６０ｍｇであることが理解されるであろう。
本発明のこれらの上記の実施形態のいずれかにおいて、前記放出調節医薬組成物は、錠剤の形態であり、前記錠剤は、侵食性マトリックスコアを含んでなり、前記コアは、４８０ｍｇの結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアは、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有し、前記フィルムコーティングは、少なくとも１つの侵食性材料および前記フィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなり、ここで、この放出調節錠剤の２つは、１日１回投与される。したがって、用量は１日あたり９６０ｍｇであることが理解されるであろう。
図１は、ＵＳＰＩＩによる、２つのミニタブレット放出調節製剤（一方は、２０％ｗ／ｗのメトセルＫ１５Ｍを含有し、もう一方は、０．１Ｎ ＨＣｌ中の６０％ｗ／ｗのメトセルＫ１５Ｍを含有する）の溶出プロファイルを示す。 図２は、ＩＲ１２０ｍｇ錠剤、ミニタブ放出調節８ｈ １２０ｍｇ錠剤（絶食）、およびミニタブ放出調節１２ｈ １２０ｍｇ（絶食および標準食）に関する平均濃度時間プロットを示す；線形（図２Ａ）および片対数（図２Ｂ）尺度。 図３は、ミニタブ放出調節１２０ｍｇ（最速および最遅放出）ならびに即時放出１２０ｍｇに関する平均濃度時間プロファイルを示す；線形（図３Ａ）および片対数（図３Ｂ）尺度。 図４は、製剤別の平均血漿中ＧＳＫ２９８２７７２濃度時間（μｇ／ｍｌ）プロットを示す：ＩＲと２４０ｍｇ ＤｉｆｆＣＯＲＥ ＭＲ－１２ｈ、ＭＲ－１６ｈおよびＭＲ－１８ｈとの比較、絶食パートＡ試験２０９２６１。 図５は、ＤｉｆｆＣＯＲＥ組成物とＩＲ組成物とを比較した、化合物１（ＧＳＫ２９８２７７２）２４０ｍｇ錠剤の投与曲線を示す。 図６は、両方ともＩＲ参照成績と比較した、絶食状態および食後におけるプロトタイプミニタブ放出調節製剤およびＤｉｆｆＣＯＲＥ ＭＲの成績の横並び比較を示す。
発明の詳細な説明
ＧＳＫ２９８２７７２は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、網膜剥離、網膜色素変性症、黄斑変性、膵炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風、若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎（ＳｏＪＩＡ）、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、全身性強皮症、抗リン脂質症候群、血管炎、変形性関節症、非アルコール性脂肪性肝炎、アルコール性脂肪性肝炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性肝胆道疾患、原発性硬化性胆管炎、腎炎、セリアック病、自己免疫性ＩＴＰ、移植拒絶反応、実質臓器の虚血再灌流傷害、敗血症、全身性炎症反応症候群、脳血管障害、心筋梗塞、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、アレルギー性疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、Ｉ型糖尿病、ウェゲナー肉芽腫症、肺サルコイドーシス、ベーチェット病(Bechet’s disease)、インターロイキン１変換酵素関連発熱症候群、慢性閉塞性肺疾患、腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群、および歯周炎から選択される疾患または障害の治療のために開発中である、ファースト・イン・クラスの高度に選択的な受容体共役タンパク質１（ＲＩＰ１）キナーゼ阻害剤である。
本発明の一つの実施形態において、前記疾患または障害は、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎および乾癬から選択される。本発明の一つの実施形態において、前記疾患は、炎症性腸疾患である。本発明の一つの実施形態において、前記疾患は、クローン病である。本発明の一つの実施形態において、前記疾患は、潰瘍性大腸炎である。本発明の一つの実施形態において、前記疾患は、乾癬である。本発明の一つの実施形態において、前記疾患は、軽度～中等度の乾癬である。本発明の一つの実施形態において、前記疾患は、中等度～重度の乾癬である。
本発明の化合物、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドは、
Figure 2022532252000001
 である構造、またはその互変異性体を有する。一つの実施形態において、本発明は、ＷＯ２０１４／１２５４４４Ａ１に記載のように、結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる放出調節医薬組成物を提供する。
第２の実施形態において、本発明は、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有する、放出調節医薬組成物を提供する。
第３の実施形態において、本発明は、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有し、前記フィルムコーティングが、少なくとも１つの侵食性材料および前記フィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなる、放出調節医薬組成物を提供する。
第４の実施形態において、本発明は、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有し、前記フィルムコーティングが、少なくとも１つの侵食性材料および前記フィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなり、ここで、前記フィルムコーティングにおける前記少なくとも１つの開口部は、所定のサイズである、放出調節医薬組成物を提供する。
第５の実施形態において、本発明は、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有し、前記フィルムコーティングが、少なくとも１つの侵食性材料および前記フィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなり、ここで、前記化合物、またはその互変異性体の放出速度は、前記フィルムコーティングにおける前記少なくとも１つの開口部のサイズを変更することにより、部分的に調節され、ここで、前記化合物は、結晶形で前記組成物中に存在する、放出調節医薬組成物を提供する。
第６の実施形態において、本発明は、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有し、前記フィルムコーティングが、少なくとも１つの侵食性材料および前記フィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなり、ここで、前記化合物、またはその互変異性体の放出速度は、前記フィルムコーティングにおける開口部の数を変更することにより、部分的に調節され、ここで、前記化合物は、結晶形で前記組成物中に存在する、放出調節医薬組成物を提供する。
第７の実施形態において、本発明は、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有し、前記フィルムコーティングが、少なくとも１つの侵食性材料および前記フィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなり、ここで、前記化合物、またはその互変異性体の放出速度は、前記フィルムコーティングにおける前記少なくとも１つの開口部のサイズを変更することにより、および前記フィルムコーティングにおける開口部の数を変更することにより、部分的に調節され、ここで、前記化合物は、結晶形で前記組成物中に存在する、放出調節医薬組成物を提供する。
一つの側面において、本発明は、乾癬を有する対象を治療する方法であって、前記対象に、計９６０ｍｇの化合物１となる２つの４８０ｍｇの錠剤として、上記の医薬組成物を１日１回投与することを含んでなり、各錠剤は、結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる、方法を提供する。
慢性炎症病態に対して、ＱＤ投与選択肢は、より大きな利便性をもたらすと思われ、よって、コンプライアンスを最適化する可能性がある。２～３時間の半減期を有する化合物１は、１日１回投与が可能であるとは想定されなかった。にもかかわらず、本発明の放出調節医薬組成物は、化合物１に関して１日１回の投与形である。これは、本明細書に記載の組成物を介した化合物１の放出速度の調節であり、１日１回投与を可能にする。
乾癬、関節リウマチ（ＲＡ）および潰瘍性大腸炎（ＵＣ）を含む炎症性疾患の潜在的な治療のための化合物１の安全性および有効性プロファイルを評価するために、複数の臨床試験を実施した。
本明細書で使用する場合、用語「開口部」は、孔、オリフィス、通路、出口などの用語と同義である。
本明細書で使用する場合、用語「絶食状態」、「絶食」または「絶食投与」は、互換的であり、参加者が、投与前に夕方に軽食をとり、その後、投与の最低１０時間前～投与のおよそ４時間後の間、飲食物（水を除く）を控えた臨床試験を指す。
本明細書で使用する場合、用語「高脂肪食」は、参加者が、１個の目玉焼き、２片のベーコン、２枚のバター付きパン、１個のハッシュブラウン、および２４０ｍＬの全乳からなる食事をとる臨床試験を指す。
本明細書で使用する場合、用語「標準食」または「標準投与」は、互換的に使用され、参加者が、２４０ｍＬの全乳をかけた５０ｇのシリアル、１個のクロワッサン、および小瓶１個のジャムの食事をとる臨床試験を指す。標準食は、投与の３０分前に開始され、投与のおよそ５分前に終了した。食事の少なくとも９０％が、投与を進めるために消費されなればならなかった。
初期の臨床試験において使用された製剤には、最大５ｍｇの用量を支持するための０．１ｍｇ／ｍＬ経口溶液；５ｍｇ～１２０ｍｇの用量に対するＨＰＭＣカプセル中の原薬（ＡＰＩ）；ならびに１０、２０および３０ｍｇの含量のローラー圧縮ＩＲ錠剤が含まれた。
即時放出（ＩＲ）製剤として投与された場合の化合物１の薬物動態（ＰＫ）プロファイルは、最高濃度到達時間（Ｔｍａｘ）が投与後およそ２時間である急速な吸収および消失を特徴とした。最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）到達後、化合物１の血漿中濃度は、投与後およそ１２時間まで急速に減少し、２～３時間の消失半減期（ｔ1/2）に次いで、およそ５～６時間のより遅い終末相ｔ1/2が認められた。ＧＳＫ２９８２７７２への全身曝露の大部分が、２～３時間のより短い半減期と関連していた。
短い半減期は、標的とする有効な濃度の維持を達成するためには、頻回の投与が必要であったことを示すものであった。ＧＳＫ２９８２７７２のＩＲ製剤も、１日２回（ＢＩＤ）および１日３回（ＴＩＤ）投与した。慢性炎症病態に対して、ＱＤ投与選択肢は、より大きな利便性をもたらすと思われ、コンプライアンスを最適化する可能性がある。ＱＤ放出調節（ＭＲ）製剤の開発の実現可能性を評価するため、および選択された製剤に対する食事の影響を評価するために、以下の試験を実施した。
ミニタブレット放出調節製剤（「ミニタブＭＲ」または「ＭＴ」）も、臨床状況において試験した。ミニタブＭＲ製剤に関して、ｉｎ ｖｉｔｒｏ薬物放出時間の目標範囲は、「速い」放出では１０時間で溶出した薬物の８０％、「遅い」放出では２４時間で溶出した薬物の８０％であった。ＧＳＫ２９８２７７２を、達成されたデザインスペースの極端を表した最遅（ＭＴ－１２ｈ；１２時間で８０％放出）および最速（ＭＴ－８ｈ；８時間で８０％放出）の放出速度で、１２０ｍｇミニタブＭＲとして投与した。最初は、２４時間で８０％のより遅い放出速度を評価することを計画したが、ミニタブＭＲ製剤のサイズ制限のために、６０％ｗ／ｗヒプロメロース２２０８を超えてポリマー含量を増加させることが不可能であったため、１２時間で８０％放出より遅い放出速度は、ミニタブＭＲで達成不可能であった。
各ミニタブＭＲは、ＨＰＭＣカプセル中の５ｍｇのＧＳＫ２９８２７７２（総重量２０ｍｇ）、および２０～６０重量％（ｗ／ｗ）に調整された単一ポリマーを含有した。図１に示すように、メトセルＫ１５Ｍポリマーレベルを製剤中で６０％～低値の２０％に変えることにより、ミニタブＭＲの異なる錠剤放出／溶出速度が達成された。ミニタブＭＲの組成の詳細は、表１に示す。
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試験ＩＤ２０５０１７のパートＡ（Ｎ＝１９）では、１２時間（ＭＴ－１２ｈ）または時間（ＭＴ－８ｈ）での８０％放出、即時放出錠剤（総て絶食）、およびＭＴ－１２ｈ（高脂肪食）の１２０ｍｇ単回投与の固定順序でＧＳＫ２９８２７７２ミニタブＭＲ製剤を投与した後の薬物動態を評価した。パートＢ（Ｎ＝１０）では、ＭＴ－１２ｈ：１２０ｍｇ（絶食）、２４０ｍｇ（絶食）、および３００ｍｇ（標準食）での１日１回投与３日間を評価した。この臨床試験のさらなる詳細については、実施例５を参照。
ミニタブＭＲおよびＩＲの薬物動態評価は、ミニタブＭＲ製剤で持続放出が達成されたことを示している（図２に示されるように；図２Ａは、線形尺度でのデータを示し、図２Ｂは、片対数尺度でのデータを示す）。総ての放出調節製剤が、即時放出と比較して、最高血漿中濃度（Ｃｍａｘ）の減少、Ｃｍａｘ到達時間の遅延、および２４時間濃度の増加を示した。即時放出と比較したバイオアベイラビリティは、ＭＴ－１２ｈで６１％、ＭＴ－８ｈで７３％であった。高脂肪食とのＭＴ－１２ｈの投与では、絶食状態と比較して、Ｃｍａｘが２．２５倍増加し、血漿中濃度時間曲線下面積（０－ｉｎｆ）が１．２４倍増加した。１日１回のＭＴ－１２ｈの３日間では、ＧＳＫ２９８２７７２の最小限の蓄積をもたらした。
パートＡにおいて、１２０ｍｇミニタブＭＲ製剤には、薬物放出の時間とＧＳＫ２９８２７７２のＰＫとの間に順位関係が認められた。ミニタブＭＲ－１２ｈのより長い放出時間は、ミニタブＭＲ－８ｈと比較して、より長いＴｍａｘ、より低いＣｍａｘ、より高いＣ２４ｈ、およびＡＵＣ０－ｉｎｆの減少をもたらした。吸収の全体的な程度は、ＩＲと比較して、ミニタブＭＲ製剤でより低かった（ＭＴ－８ｈでは７３％、ＭＴ－１２ｈでは６１％）。
食事の影響を検討するために、ＭＴ－１２ｈを選択した。ＧＳＫ２９８２７７２の吸収の速度および程度の両方とも、絶食状態と比較して、高脂肪食とともにＭＴ－１２ｈを投与した場合に増加した。Ｃｍａｘは、２倍超増加し（２．２５倍の増加）、Ｃｍａｘ：Ｃｍｉｎ比は、およそ５倍増加し、吸収の全体的な程度は、およそ２５％高かった。
高脂肪食による食事の影響が、ミニタブＭＲで認められた（図３参照；図３Ａは、線形尺度でのデータを示し、図３Ｂは、片対数尺度でのデータを示す）。ミニタブＭＲ－１２ｈ製剤は、高脂肪食とともに投与された場合、ＣｍａｘおよびＡＵＣの両方の増加を示した。ミニタブＭＲ製剤は、即時放出製剤と比較してより平坦な薬物動態プロファイルを示したが、ミニタブＭＲ製剤は、高脂肪食による食事の影響を受けやすかった。
その後の臨床試験（試験ＩＤ２０９２６１；実施例６参照）は、本発明の２４０ｍｇ ＤｉｆｆＣＯＲＥ放出調節（ＤｉｆｆＣＯＲＥ ＭＲ）技術（ＧＳＫ２９８２７７２ ＭＲ製剤ともいう）を用いて、具体的には、放出制御ポリマーマトリックスコア（「侵食性マトリックスコア」）および腸溶コーティングであった放出制御侵食性コーティングの組合せを使用して、実施した。総ての２４０ｍｇ ＤｉｆｆＣＯＲＥ ＭＲ錠剤製剤（ＭＲ－１２ｈ、ＭＲ－１６ｈおよびＭＲ－１８ｈ）での投与は、ＩＲ ２４０ｍｇ製剤と比較して、Ｔｍａｘの遅延、ＣｍａｘおよびＡＵＣの減少、ならびにＣ２４ｈ（２４時間における濃度）の増加を伴うより平坦なＰＫプロファイルをもたらした。ＤｉｆｆＣＯＲＥ ＭＲ－１２ｈ、ＤｉｆｆＣＯＲＥ ＭＲ－１６ｈおよびＤｉｆｆＣＯＲＥ ＭＲ－１８ｈに対するそれぞれ１２時間、１６時間および１８時間という時間の命名は、ＧＳＫ２９８２７７２の８０％がｉｎ ｖｉｔｒｏ 溶出試験において放出されるおよその時間を表す。溶出試験は、２段階溶出試験において、ＵＳＰＩＩ装置を用いて実施した。条件は、０．０１Ｎ ＨＣｌ、０．４％ＣＴＡＢを１時間、次いで、０．４％ＣＴＡＢを含有するｐＨ６．８リン酸緩衝液であった。パドル速度は１００ｒｐｍであった。
Ｔｍａｘの中央値は、２４０ｍｇ ＤｉｆｆＣＯＲＥ ＭＲの放出速度の増加とともに増加した。Ｃｍａｘ、ＡＵＣおよびＣ２４ｈの値は、２４０ｍｇ ＤｉｆｆＣＯＲＥ ＭＲの放出速度の範囲にわたって類似していた。具体的には、絶食状態において、Ｔｍａｘは、ＩＲと比較して４時間延長し；Ｃｍａｘは、ＩＲのＣｍａｘのおよそ１４％まで減少し；Ｃ２４ｈは、ＩＲよりも約１０倍高かった。ＡＵＣ（０－ｉｎｆ）に基づくＩＲと比較したＤｉｆｆＣＯＲＥ ＭＲのバイオアベイラビリティは、絶食状態においておよそ５０％～６０％の範囲であった。ＤｉｆｆＣＯＲＥ ＭＲ－１６ｈに関するＧＳＫ２９８２７７２のバイオアベイラビリティは、ＩＲと比較して４８％であった。図４を参照。
高脂肪食との２４０ｍｇ ＤｉｆｆＣＯＲＥ ＭＲの投与後、絶食状態と比較して、ＣｍａｘまたはＡＵＣに対する食事の顕著な影響は認められなかった。図４および図５を参照。侵食性コアを有するＤｉｆｆＣＯＲＥ ＭＲ製剤は、およそ２～３時間の半減期を有する化合物に関して１日１回投与を可能にした。
好適には、本発明は、結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる本発明の放出調節錠剤であって、ヒトへの投与時に、即時放出錠剤により生じる化合物１の経時的総薬物曝露値と比較して約３０％～約５５％低い化合物１の経時的総薬物曝露値（ＡＵＣ）を生じさせる、放出調節錠剤を提供する。本発明の一つの実施形態において、結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる放出調節錠剤は、ヒトへの投与時に、即時放出錠剤により生じる化合物１の経時的総薬物曝露値と比較して約３０％～約５０％低い化合物１の経時的総薬物曝露値を生じさせる。
好適には、本発明は、結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる本発明の放出調節錠剤であって、ヒトへの投与時に、即時放出錠剤により生じる化合物１の最高血漿中濃度と比較して約７０％～約９０％低い化合物１の最高血漿中濃度を生じさせる、放出調節錠剤を提供する。本発明の一つの実施形態において、結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる放出調節錠剤は、ヒトへの投与時に、即時放出錠剤により生じる化合物１の最高血漿中濃度と比較して約７５％～約９０％低い化合物１の最高血漿中濃度を生じさせる。本発明の別の実施形態において、結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる放出調節錠剤は、ヒトへの投与時に、即時放出錠剤により生じる化合物１の最高血漿中濃度と比較して約８０％～９０％低い化合物１の最高血漿中濃度を生じさせる。
好適には、本発明は、結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる本発明の放出調節錠剤であって、ヒトへの投与時に、即時放出錠剤により生じる化合物１の２４時間における血漿中濃度と比較して約１０倍～約２５倍低い化合物１の２４時間における血漿中濃度（Ｃ２４）を生じさせる、放出調節錠剤を提供する。本発明の一つの実施形態において、結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる本発明の放出調節錠剤は、ヒトへの投与時に、即時放出錠剤により生じる化合物１の２４時間における血漿中濃度と比較して約１２倍～約１８倍低い化合物１の２４時間における血漿中濃度（Ｃ２４）を生じさせる。本発明の一つの実施形態において、結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる本発明の放出調節錠剤は、ヒトへの投与時に、即時放出錠剤により生じる化合物１の２４時間における血漿中濃度と比較して約１５倍～約１８倍低い化合物１の２４時間における血漿中濃度（Ｃ２４）を生じさせる。本発明の一つの実施形態において、結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる本発明の放出調節錠剤は、ヒトへの投与時に、即時放出錠剤により生じる化合物１の２４時間における血漿中濃度と比較して約１０倍低い化合物１の２４時間における血漿中濃度（Ｃ２４）を生じさせる。
好適には、本発明は、結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる本発明の放出調節錠剤であって、ヒトへの投与時に、即時放出錠剤により生じる化合物１の最高濃度値到達時間より約３～約４時間長い化合物１の最高濃度値到達時間（Ｔｍａｘ）を生じさせる、放出調節錠剤を提供する。本発明の一つの実施形態において、結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる本発明の放出調節錠剤は、ヒトへの投与時に、即時放出錠剤により生じる化合物１の最高濃度値到達時間より約３時間長い化合物１の最高濃度値到達時間を生じさせる。本発明の一つの実施形態において、結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる本発明の放出調節錠剤は、ヒトへの投与時に、即時放出錠剤により生じる化合物１の最高濃度値到達時間より約４時間長い化合物１の最高濃度値到達時間を生じさせる。
ミニタブＭＲ製剤および２４０ｍｇ ＤｉｆｆＣＯＲＥ ＭＲ錠剤の平均濃度時間プロファイルの横並び比較は、ミニタブＭＲ製剤で食事の影響が認められたこと、および高脂肪食とのＤｉｆｆＣＯＲＥ ＭＲ ２４０ｍｇを用いた結果、絶食状態と比較してＣｍａｘまたはＡＵＣに対する食事の顕著な影響は認められなかったことを示している。図６を参照。
標準食との４８０ｍｇ ＤｉｆｆＣＯＲＥ ＭＲ－１６ｈの投与後、Ｔｍａｘの中央値は、絶食状態と比較してわずかに遅延し、ＣｍａｘまたはＡＵＣ（０－ｉｎｆ）に対する顕著な影響は認められず、幾何平均比はそれぞれ１．０２および０．９７であった。
一つの側面において、本発明は、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体、またはその塩を含んでなる、放出調節医薬組成物を提供する。
第２の側面において、本発明は、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体、またはその塩および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有する、放出調節医薬組成物を提供する。
本発明の一つの実施形態において、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体は、遊離塩基である。
本発明の一つの実施形態において、前記放出調節医薬組成物は、結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである遊離塩基化合物、またはその互変異性体を含んでなる。
本発明の一つの実施形態において、前記放出調節医薬組成物は、前記侵食性マトリックスコア内に、放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなる。水膨潤性であってもなくてもよい放出調節ポリマーとしては、とりわけ、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポリアクリル酸、カルボキシメチルアミド、メタクリル酸カリウムジビニルベンゼンコポリマー、ポリメタクリル酸メチル、架橋ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、高分子量ポリビニルアルコールなどが挙げられる。放出調節ゲル化可能ポリマーとしては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、低分子量ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコール、非架橋ポリビニルピロリドン、キサンタンガムなどが挙げられる。膨潤特性およびゲル化特性を同時に有する放出調節ポリマーとしては、中粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび中粘度ポリビニルアルコールが挙げられる。
本発明の一つの実施形態において、前記放出調節剤は、セルロースポリマーである。本発明の別の実施形態において、前記放出調節剤は、ヒプロメロース－ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーである。本発明のさらなる実施形態において、前記放出調節剤は、メトセルポリマーである。さらに別の実施形態において、前記放出調節剤は、メトセルＫ３ＬＶである。本発明のさらに別の実施形態において、前記放出調節剤は、メトセルＫ１００ＬＶである。本発明のなおさらなる別の実施形態において、前記放出調節剤は、メトセルＫ４Ｍである。好適には、前記放出調節剤は、セルロースポリマーの混合物である。
好適には、前記放出調節剤は、総組成物の約１％～約６０％重量／重量の量で製剤中に存在する。本発明の一つの実施形態において、前記放出調節剤は、総組成物の約１．０％～約４５％重量／重量の量で存在する。本発明の一つの実施形態において、前記放出調節剤は、総組成物の約１．０％～約２０％重量／重量の量で存在する。本発明の一つの実施形態において、前記放出調節剤は、総組成物の約２０％～約４５％重量／重量の量で存在する。本発明の別の実施形態において、前記放出調節剤は、総組成物の約２０％～約２５％重量／重量の量で存在する。本発明の別の実施形態において、前記放出調節剤は、総組成物の約２０％重量／重量の量で存在する。本発明の範囲内に収まる２４０ｍｇ ＤｉｆｆＣＯＲＥ ＭＲ組成物は、実施例１に示す。本発明の範囲内に収まる６０ｍｇおよび４８０ｍｇ ＤｉｆｆＣＯＲＥ ＭＲ組成物は、実施例２に示す。
一つの側面において、本発明は、少なくとも１つの侵食性材料を含んでなるフィルムコーティングを提供する。本発明の一つの実施形態において、前記侵食性材料は、錠剤の約１％ｗｔ／ｗｔ～錠剤コアの約２０％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。本発明の一つの実施形態において、前記侵食性材料は、錠剤コアの約１％ｗｔ／ｗｔ～錠剤コアの約１０％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。本発明の一つの実施形態において、前記侵食性材料は、錠剤の約２％ｗｔ／ｗｔ～錠剤の約６％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。本発明の別の実施形態において、前記侵食性材料は、錠剤コアの約３．６％ｗｔ／ｗｔ～錠剤コアの約４．６％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。一つの実施形態において、前記侵食性材料は、錠剤コアの約４％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。好適には、前記侵食性材料は、錠剤表面積の約４ｍｇ／ｃｍ２～約６ｍｇ／ｃｍ２を覆うフィルムコーティングを作る。本発明の一つの実施形態において、前記侵食性材料フィルムコーティングは、錠剤表面積の６ｍｇ／ｃｍ２を覆う。
好適には、本発明の侵食性材料としては、種々のポリメタクリレートポリマー、共処理ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートフタレート、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートポリマーおよびそれらのコポリマーが挙げられる。コーティング材料は、胃酸、すなわち、ｐＨ１．５～２において不溶性またはごくわずかに可溶性であるように、かつ小腸、すなわち、およそｐＨ５．５または大腸、すなわち、およそｐＨ７において可溶性または侵食性であるように、好適に選択される。これを達成するために、一般に、コーティングの材料は、ｐＨ４．５以上で侵食性である。好適には、コーティング材料は、ｐＨ４．８で溶解するセルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ｐＨ５．０で溶解するポリビニルアセテートフタレート、ｐＨ５．２で溶解するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ｐＨ５．４で溶解するヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ｐＨ５．５で溶解するＡｃｒｙｌ－ＥＺＥ（商標）、ｐＨ５．８で溶解するＡｑｕａｔｅｒｉｃ（商標）、ｐＨ６．０で溶解するセルロースアセテートフタレート、ｐＨ５．５で溶解するＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ３０ Ｄ、ｐＨ６．０で溶解するＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ、ｐＨ６．８で溶解するＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ、およびｐＨ７．２で溶解するセラックから選択される。
本発明の一つの実施形態において、前記侵食性材料は、ＨＰＭＣ－ＡＳ、ポリ（メタ）アクリレートポリマーなどの腸溶性ポリマー、例えば、Ａｃｒｙｌ－ＥＺＥ（商標）などから選択される。一つの実施形態において、前記侵食性材料は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）ポリマーなどのメタクリル酸コポリマーに基づいた腸溶コーティングである。本発明の一つの実施形態において、前記侵食性材料は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ３０－Ｄ５５、Ｐｌａｓａｃｒｙｌである腸溶コーティングである。
必要に応じて、侵食性コーティングは、可塑剤または粘着防止剤の添加により調節してもよい。この目的のための好適な材料としては、グリセリドなどの蝋状材料、例えば、モノステアリン酸グリセリンなどが挙げられる。
侵食性であるコーティングへの上記の言及は、コーティングが、液体がコアに接触することを可能にする環境液体への接触時に、部分的もしくは全体的に崩壊するか、または溶解するか、または多孔質となる状況を含む。好適には、コーティングは、部分的に崩壊する。好適には、コーティングは、全体的に崩壊する。好適には、コーティングは、溶解する。好適には、コーティングは、多孔質となる。
同様に、侵食性であるコアへの言及は、コアが、液体が有効薬剤に接触することを可能にする環境液体への接触時に、部分的もしくは全体的に崩壊するか、または溶解するか、または多孔質となる状況を含む。好適には、コアは、部分的に崩壊する。好適には、コアは、全体的に崩壊する。好適には、コアは、溶解する。好適には、コアは、多孔質となる。コアは、そのマトリックスから化合物またはその互変異性体を放出するために、コアのｐＨ依存的な侵食または崩壊を可能にする材料であってもよい。
コア材料の保護として、投与前の開口部を介したコンタミネーションを防止するために、開口部の形成後にコアまたは投与形のいずれかに対して従来のシールコーティングを施すことが望まれ得る。シールコートは、侵食性コーティングに対するサブコートであってもよいし、オーバーコートであってもよい。好適には、シールコートは、水性フィルムコーティングである。本発明の一つの実施形態において、前記水性フィルムコーティングは、約１．５％ｗｔ／ｗｔ～２．５％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。本発明の一つの実施形態において、前記水性フィルムコーティングは、約２％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。本発明の一つの実施形態において、前記水性フィルムコーティングは、協定規格に対してＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社により購入された専売のフィルムコーティング材料であるオパドライ（登録商標）ベージュ０２Ｂ１７０００３である。
一つの側面において、本発明は、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有し、前記フィルムコーティングが、少なくとも１つの侵食性材料および前記フィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなり、ここで、前記化合物、またはその互変異性体の放出速度は、前記フィルムコーティングにおける前記少なくとも１つの開口部のサイズを変更することにより、部分的に調節される、放出調節医薬組成物を提供する。
コーティングにおける開口部がその完全性および放出速度を保持するために、前記開口部は、所定のサイズである。コーティングにおいて形成される円形である場合の開口部の典型的なサイズは、錠剤の全体的なサイズおよび放出の所望の速度に応じて、直径１、２、３、４または５ｍｍなどの直径約０．５ｍｍ～約８ｍｍの範囲である。
本発明の一つの実施形態において、前記少なくとも１つの開口部は、約４．０ｍｍ～約５．５ｍｍである。本発明の一つの実施形態において、前記少なくとも１つの開口部は、約４．５ｍｍ～約５．０ｍｍである。本発明の一つの実施形態において、前記少なくとも１つの開口部は、約４．５ｍｍである。
好適には、経口投与形は、２つの相対する主要な表面を有し、便宜上、前面および裏面という。本発明の一つの実施形態において、前記経口投与形の前面に１つの開口部が存在し、前記開口部は、約４．５ｍｍである。１つ超の開口部が提供される場合、前記開口部は、前記経口投与形の同じ面に位置してもよいし、前記経口投与形の反対の面に位置してもよい。本発明の一つの実施形態において、２つの開口部が存在し、１つは投与形の前面に、１つは投与形の裏面に存在する。本発明の一つの実施形態において、錠剤の前面の開口部は、約４．５ｍｍであり、錠剤の裏面の開口部は、約４．５ｍｍである。各開口部は、錠剤の面の中心に位置してもよいし、中心から外れていてもよい。
好適には、開口部は、任意の好都合な幾何学的な形状、例えば、卵形、丸形、正方形を有してもよいが、丸い形状、例えば、実質的に円形または楕円形が、一般に好ましい。放出速度が個々の投与形において均一にできる限り、テキスト文字または図形などのより精巧な形状も形成してよい。
好適には、開口部は、米国特許第７，９２３，０２７号に開示される方法により、形成され得る。一般に、開口部は、例えば、機械的ドリルビット、超音波切削またはレーザー光を用いた穿孔により、または切削領域を除去するパンチにより、形成され得る。開口部の形成は、通常の場合、露出したコアの小さな部分を除去する。前記少なくとも１つの開口部は、コーティングを通って、すなわち、フィルムコーティング内で穿孔され、ちょうどコアに達するが、コアまで貫通しないことが理解されるであろう。
化合物１を含んでなる完全な腸溶性錠剤を試験した際、一部の患者において、腸溶コーティングがいずれの薬物放出も無効にした（有効性なし）。一般に、ＤｉｆｆＣＯＲＥ製剤に関して、薬物放出を経時的に制御するのは、開口部のサイズおよび数である。本発明に関して、化合物１の放出速度は、開口部のサイズおよび／または数により部分的にのみ調節または制御される。本発明のいかなる特定の理論にも拘束されるものではないが、デザインにより、本明細書におけるフィルムコーティングは、液体環境のｐＨを含む胃のストレスから侵食性マトリックスコアを保護する。したがって、ごく少量の薬物が、フィルムコーティングにおける開口部を通じて胃において放出される。薬物が開口部を通じて胃において放出されるにつれ、錠剤はより小さくなり、錠剤が胃から腸へ移動する支援となる。一度腸に入ると、侵食性マトリックスコアの周囲のフィルムコーティングは侵食され始め、それにより、化合物１が長期間制御された様式で放出される。これは、化合物１の短い半減期を考慮すると、予想外のことであった。
フィルムコーティングにおける開口部が、その完全性および放出速度の制御を保持するように、コーティングの侵食が規定のｐＨ閾値を有する、すなわち、コーティングが腸内以外で実質的に侵食されないことが望ましい。よって、コーティングの侵食は、それが溶解する規定の所定のｐＨ閾値を有すると想定される。一つの実施形態において、前記コーティングは、約４．５超のｐＨで侵食される。別の実施形態において、前記コーティングは、約４．５～約８のｐＨ範囲で侵食される。さらに別の実施形態において、前記コーティングは、約５～約７．５のｐＨ範囲で侵食される。
本発明の概念の適用において、化合物１、またはその互変異性体、またはその塩は、従来の経口錠剤または放出制御マトリックス（膨潤系および非膨潤系の両方を含む）に組み込んでもよい。マトリックスは、コアの形となり、次いで、これが、侵食性材料、例えば、メタクリルコポリマーに基づく侵食性コーティングでコーティングされる。次いで、米国特許第５，００４，６１４号に開示される従来の技術を用いて、１以上の開口部を、コーティングを通って穿孔してもよい。
本発明は、腸のｐＨ条件下でコーティングが侵食される状況下での特定の使用を見出している。したがって、本発明はまた、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体を含有する侵食性マトリックスコアを含んでなる経口投与形であって、前記コアが、前記コアに通じる１以上の開口部を有するコーティングを有し、ここで、前記コーティングは、哺乳動物の腸において一般的なｐＨ条件下で侵食性である、経口投与形を提供する。
低いｐＨレベルでの放出は、侵食性コーティングにおける開口部を通じた有効薬剤の拡散に実質的に限定されるため、ｐＨ＞４．５で侵食されるコーティングの使用は、胃に関連する酸性条件に放出される薬物の量を制限することが分かるであろう。投与形が、低いｐＨ環境、例えば、胃を離れ、次いで、より高い環境ｐＨ、例えば、腸に遭遇すると、コーティングは、溶解し始め、侵食されて離れて、錠剤コアの総てが露出される。コート侵食の間、薬物を放出するのに利用可能な表面積が増加する。
一つの側面において、本発明は、侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有し、前記フィルムコーティングが、少なくとも１つの侵食性材料および前記フィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなり、ここで、前記化合物、またはその互変異性体の放出速度は、前記フィルムコーティングにおける開口部の数を変更することにより、部分的に調節される、放出調節医薬組成物を提供する。
好適には、フィルムコーティングにおける開口部により覆われる表面積の範囲が存在する。本発明の一つの実施形態において、この範囲は、錠剤表面積の１～５０％である。本発明の一つの実施形態において、この範囲は、錠剤表面積の５～１５％である。本発明の一つの実施形態において、例えば、２つの４．５ｍｍの開口部を有する２４０ｍｇ錠剤に関して、この範囲は、錠剤表面積の１２．７％である。フィルムコーティングにおける開口部の数を調節することにより、化合物の放出速度を部分的に調節することができると理解されるであろう。
本発明の好ましい実施形態において、前記医薬組成物は、結晶形のＧＳＫ２９８２７７２および放出調節侵食性マトリックス製剤を含んでなる経口錠剤である。前記錠剤は、可溶性のオパドライ（登録商標）サブコートおよびメタクリル酸コポリマーの透明腸溶コーティングでコーティングされる。コーティング錠剤は、胃の酸性環境下で薬物の放出制御を可能にするために、錠剤の両面のコーティングを通って穿孔された開口部を有する。
好適には、本発明の放出調節組成物は、ラクトース、微晶質セルロース、リン酸二カルシウム、スクロース、マンニトール、キシリトール；デンプンなどの希釈剤／圧縮助剤、およびそれらの混合物も含んでもよい。本発明の一つの実施形態において、前記希釈剤は、ラクトースである。本発明の一つの実施形態において、前記希釈剤は、ラクトース一水和物である。本発明の一つの実施形態において、前記希釈剤は、無水ラクトースである。本発明の一つの実施形態において、前記希釈剤は、ラクトース一水和物および無水ラクトースの組合せである。本発明の一つの実施形態において、前記希釈剤は、錠剤コアの約１％ｗｔ／ｗｔ～錠剤コアの約９５％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。本発明の一つの実施形態において、前記希釈剤は、錠剤コアの約１％ｗｔ／ｗｔ～錠剤コアの約７５％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。本発明の一つの実施形態において、前記希釈剤は、錠剤コアの約１０％ｗｔ／ｗｔ～錠剤コアの約５０％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。本発明の一つの実施形態において、前記希釈剤は、錠剤コアの約１５％ｗｔ／ｗｔ～錠剤コアの約５０％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。本発明の一つの実施形態において、前記希釈剤は、錠剤コアの約１５％ｗｔ／ｗｔ～錠剤コアの約３０％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。本発明の一つの実施形態において、前記希釈剤は、錠剤コアの約２０％ｗｔ／ｗｔ～錠剤コアの約４０％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。本発明の一つの実施形態において、前記希釈剤は、錠剤コアの約２０％ｗｔ／ｗｔ～錠剤コアの約２５％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。本発明の一つの実施形態において、前記希釈剤は、錠剤コアの約２５％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。
好適には、本発明の放出調節組成物は、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウムおよびステアリン酸などの滑沢剤も含んでもよい。本発明の一つの実施形態において、前記滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。本発明の一つの実施形態において、滑沢剤は、錠剤コアの約０．２５％ｗｔ／ｗｔ～約５．０％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。本発明の一つの実施形態において、滑沢剤は、錠剤コアの約０．５０％ｗｔ／ｗｔ～約３．０％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。本発明の一つの実施形態において、滑沢剤は、錠剤コアの約０．５０％ｗｔ／ｗｔ～約１．０％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。本発明の一つの実施形態において、滑沢剤は、錠剤コアの約１．０％ｗｔ／ｗｔの量で存在する。
放出調節組成物は、架橋ポリビニルピロリドン（ＣＬＰＶＰ）およびデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ポビドン（ポリビニルピロリドン）などの結合剤；二酸化ケイ素またはタルクなどの流動助剤をさらに含んでなってもよい。
コアは、投与形のコアを含んでなる圧縮塊を形成するために、好適な成分を圧縮することにより、調製してもよい。これは、従来の賦形剤および製剤圧縮方法を用いて調製してもよい。よって、コアは、一般に、希釈剤、結合剤および滑沢剤などの良好な加工および圧縮特性を付与する賦形剤とともに、有効薬剤または剤を含んでなる。デバイスのコアの一部を形成し得るさらなる賦形剤としては、崩壊剤、香味剤、着色剤、放出調節剤ならびに／または可溶化剤、例えば、界面活性剤、ｐＨ調節剤および錯体形成ビヒクルが挙げられる。
コアは、両凸形、半球形、ほぼ半球形、丸形、卵形、一般に楕円形、長方形、一般に円柱形または多面体形、例えば、三角柱形などの任意の所望の事前選択された形状に従って、作製してもよい。用語「ほぼ半球形」は、米国特許第７，９２３，０２７号に記載の様式で解釈されるものとする。
本発明の経口投与形を作製するための好適な製造プロセスは、有効成分ＧＳＫ２９８２７７２、ラクトース一水和物、およびヒプロメロース２２０８ Ｋ３ＬＶ／Ｋ１００ＬＶ／Ｋ４Ｍを高剪断造粒機に移し、それらの成分を、精製水または洗浄用滅菌水で混合および造粒することを含む。次いで、湿塊を乾燥させ、粉砕する。顆粒をブレンダーに移す。無水ラクトースおよびステアリン酸マグネシウムをブレンダーに加える。成分を混合する。混合物を錠剤に圧縮し、得られた錠剤を水性フィルムコーティングおよび腸溶コーティングでコーティングする。次いで、コーティング錠剤を、錠剤の前面および裏面で穿孔し、好ましくは、４．５ｍｍのサイズの好適なサイズの開口部を作る。
コアは、任意の薬学上許容可能なコーティング法により、好適なｐＨ依存的侵食性材料でコーティングしてもよい。例としては、米国特許第７，９２３，０２７号に開示されるコーティング法およびフィルムコーティング、糖コーティング、スプレーコーティング、ディップコーティング、圧縮コーティング、静電コーティングが挙げられる。典型的な方法としては、所望のコーティング厚が達成されるまで、回転パンコーターまたは流動床コーター中で錠剤コアにコーティングを噴霧することが挙げられる。好適には、コーティングは、錠剤表面積の周囲に約４～８ｍｇ／ｃｍ２または５～７ｍｇ／ｃｍ２の乾燥ポリマーを加えるために施される。一般に、これは、約３～１０％または約５～１０重量％の重量の増加（コアと比較した）をもたらす。好適には、コーティングは、０．０５～０．５ｍｍの範囲の厚さを有する。
コア中に存在する化合物１、またはその互変異性体、またはその塩の量は、「治療上有効な量」であり、健全な医学的判断の範囲内で、患者の病態を治療するのに十分であるが、重篤な副作用を避けるのに十分低い（妥当なベネフィット／リスク比の）化合物の量を意味する。化合物、またはその互変異性体、またはその塩の治療上有効な量は、選択された投与経路；治療される病態；治療される病態の重症度；治療される患者の年齢、大きさ、体重、および健康状態；治療される患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果；などの因子によって変わり、本発明のプロセスにより限定されない。
一つの側面において、本発明は、約３０ｍｇ～約９６０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる放出調節組成物を提供する。本発明の一つの実施形態において、前記放出調節組成物は、３０ｍｇ～４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる。本発明の一つの実施形態において、前記放出調節組成物は、３０ｍｇ～２４０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる。本発明の一つの実施形態において、前記放出調節組成物は、１２０ｍｇ～９６０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる。本発明の一つの実施形態において、前記放出調節組成物は、１２０ｍｇ～４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる。本発明の一つの実施形態において、前記放出調節組成物は、１２０ｍｇ～２４０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる。本発明の一つの実施形態において、前記放出調節組成物は、４８０ｍｇ～９６０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる。本発明の一つの実施形態において、前記放出調節組成物は、２４０ｍｇ～４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる。
本発明の一つの実施形態において、前記放出調節組成物は、１２０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる。本発明の一つの実施形態において、前記放出調節組成物は、２４０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる。本発明の一つの実施形態において、前記放出調節組成物は、４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる。本発明の一つの実施形態において、前記放出調節組成物は、９６０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる。
これらの上記の実施形態のいずれかにおいて、前記放出調節医薬組成物は、結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる。一つの実施形態において、化合物１は、遊離塩基、またはその互変異性体の形態である。
上記の実施形態のいずれかにおいて、前記放出調節医薬組成物は、４８０ｍｇの結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる。
好適には、前記放出調節医薬組成物は、障害に対する管理を維持するのに十分である投与レジメンで投与される。本発明の一つの実施形態において、前記投与レジメンは、１日１回である。
これらの上記の実施形態のいずれかにおいて、前記放出調節医薬組成物は、侵食性マトリックスコアを含んでなる錠剤であって、前記コアが、４８０ｍｇの結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体および放出調節剤である少なくとも１つの成分を含んでなり、前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有し、前記フィルムコーティングが、少なくとも１つの侵食性材料および前記フィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなり、ここで、前記放出調節錠剤は、２つの錠剤として１日１回投与される、錠剤の形態である。
本発明はまた、例えば、米国食品医薬品局により定義され、かついわゆる「オレンジブック」（治療的同等性評価のある承認医薬品(Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations)、米国保健福祉省）において考察されているような、吸収の速度および程度の両方の点で本発明の錠剤または製剤と生物学的に同等である製剤にまで及ぶ。
以下、本発明の範囲内に収まる組成物を実施例において説明する。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、例示の目的であることを意図するものである。
実施例１：ＧＳＫ２９８２７７２ ２４０ｍｇ ＤｉｆｆＣＯＲＥ放出調節コーティング錠剤の組成
Figure 2022532252000003
実施例２：ＧＳＫ２９８２７７２放出調節コーティング錠剤６０ｍｇおよび４８０ｍｇの組成
Figure 2022532252000004
実施例３：ＧＳＫ２９８２７７２ ４８０ｍｇ ＤｉｆｆＣＯＲＥ放出調節コーティング錠剤の組成
Figure 2022532252000005
実施例４：ＧＳＫ２９８２７７２放出調節錠剤２４０ｍｇの組成
Figure 2022532252000006
実施例５：臨床試験２０５０１７（ＩＲとミニタブＭＲとの比較）に関するプロトコール：即時放出（ＩＲ）錠剤製剤と比較したカプセル中の異なる放出調節（ＭＲ）製剤およびＭＲ錠剤製剤の投与後のＧＳＫ２９８２７７２の薬物動態（ＰＫ）を比較する、かつ反復投与後のカプセル中のＭＲ製剤のＰＫを確認する試験
健常参加者を対象とした即時放出参照錠剤製剤と比較したカプセル中のミニタブ放出調節製剤の投与後のＧＳＫ２９８２７７２の薬物動態（パートＡ）、選択されたミニタブ放出調節プロトタイプの漸増反復投与の薬物動態（パートＢ）、ならびに食後および絶食状態における放出調節錠剤製剤の投与後のＧＳＫ２９８２７７２の薬物動態（パートＣ）を評価するようデザインされた３パート非無作為化非盲検試験。
本試験は、ＧＳＫ２９８２７７２の即時放出（ＩＲ）錠剤製剤と比較したＧＳＫ２９８２７７２のカプセル中の放出調節（ＭＲ）ミニタブレット（ＭＴ）およびＭＲモノリシックマトリックス（ＭＭ）製剤を評価するために、健常参加者を対象として実施された非盲検３パート単回および反復投与試験であった。
本試験の主要目的：参照製剤（１２０ｍｇ）と比較して、試験製剤（１２０ｍｇ）の単回投与後にどの程度の量の試験薬剤が身体により取り込まれるかを評価すること。ＩＲ製剤（２４０ｍｇ）と比較して、ＭＲ錠剤（２４０ｍｇ）の単回投与後にどの程度の量の試験薬剤が身体により取り込まれるかを評価すること。
群名：ＭＴ－１２時間絶食／ＭＴ－８時間絶食／ＩＲ絶食／ＭＴ－１２時間食後（標準）。
ＧＳＫ２９８２７７２ ＭＲは、パートＡにおいて単位含量６０ｍｇのカプセル中のプロトタイプＭＲミニタブレットとして利用可能であった。パートＡにおける参加者は、第１期において絶食状態で１２０ｍｇのＧＳＫ２９８２７７２ ＭＲ ＭＴ－１２時間（ｈｒ）カプセル（１２時間で８０％放出）の単回投与を受け、次いで、第２期において絶食状態で１２０ｍｇのＧＳＫ２９８２７７２ ＭＲ ＭＴ－８時間カプセル（８時間で８０％放出）の単回投与を受けた。第３期において、参加者は、絶食状態で１２０ミリグラム（ｍｇ）のＧＳＫ２９８２７７２（４×３０ｍｇ）ＩＲ錠剤の単回経口投与を受け、次いで、第４期において高脂肪食摂取後に１２０ｍｇのＧＳＫ２９８２７７２ ＭＲ ＭＴ－１２時間カプセル（１２時間で８０％放出）の単回経口投与を受けた。各治療期間の間に７日間の休薬期間を設けた。全用量は、２４０ミリリットル（ｍＬ）の水とともに経口経路で投与された。
パートＡにおいて、ＧＳＫ２９８２７７２ ＩＲ錠剤は、単位含量３０ｍｇで利用可能であり、参加者により投与された総用量は、２４０ｍＬの水とともに経口で１２０ｍｇ（含量３０ｍｇの４錠）であった。
パートＢにおいて、単位含量１５、３０または６０ｍｇのカプセル中のＧＳＫ２９８２７７２ミニタブＭＲが、参加者により１～３日目に投与された。パートＢにおける参加者は、第１期において絶食状態で１２０ｍｇのＧＳＫ２９８２７７２ ＭＲ ＭＴ－１２時間カプセル（１２時間で８０％放出）の１日１回の投与を３日間受け、次いで、第２期において絶食状態で２４０ｍｇのＧＳＫ２９８２７７２ ＭＲ ＭＴ－１２時間カプセル（１２時間で８０％放出）の１日１回の投与を３日間受けた。第３期において、参加者は、食後（標準食）において３００ｍｇのＧＳＫ２９８２７７２ ＭＲ ＭＴ－１２時間カプセル（１２時間で８０％放出）の１日１回の投与を３日間受けた。各治療期間の間に７日間の休薬期間を設けた。全用量は、２４０ｍＬの水とともに経口経路で投与された。
群名：ＭＭ２４０絶食／ＩＲ２４０絶食／ＭＭ４８０絶食／ＭＭ４８０食後／ＭＭ４８０ＤＦ／ＭＭ２４０ＤＦ。
パートＣにおいて、単位含量２４０、３６０および４８０ｍｇのＧＳＫ２９８２７７２ ＭＲ錠剤が、参加者により投与された。パートＣにおける参加者は、第１期において絶食（Ｆａｓｔ）状態で２４０ｍｇのＧＳＫ２９８２７７２ ＭＲ ＭＭ－１２時間錠剤（１２時間で８０％放出）の単回投与を受け、次いで、第２期において絶食状態で２４０ｍｇのＧＳＫ２９８２７７２ ＩＲ錠剤の単回投与を受けた。第３期において、参加者は、絶食状態で４８０ｍｇのＧＳＫ２９８２７７２ ＭＲ ＭＭ－１２時間錠剤（１２時間で８０％放出）の単回投与を受けた。第４期において、参加者は、食後において４８０ｍｇのＧＳＫ２９８２７７２ ＭＲ ＭＭ－１２時間錠剤（１２時間で８０％放出）の単回投与を受け、次いで、第５期において標準朝食（遅延食［ＤＦ］）の前に４８０ｍｇのＧＳＫ２９８２７７２ ＭＲ ＭＭ－１２時間（１２時間で８０％放出）の単回投与を受けた。第６期において、参加者は、高脂肪標準朝食（ＤＦ）の前に２４０ｍｇのＧＳＫ２９８２７７２ ＭＲ ＭＭ－１２時間（１２時間で８０％放出）の単回投与を受けた。各治療期間の間に７日間の休薬期間を設けた。全用量は、２４０ｍＬの水とともに経口経路で投与された。
パートＣにおいて、ＧＳＫ２９８２７７２ ＩＲ錠剤は、単位含量３０ｍｇで利用可能となり、被験者により投与された総用量は、２４０ｍＬの水とともに経口で２４０ｍｇ（含量３０ｍｇの８錠）であった。
実施例６：健常参加者を対象とした固定含量の即時放出参照錠剤製剤と比較したＧＳＫ２９８２７７２の放出調節プロトタイプコーティング錠剤製剤の薬物動態プロファイル（パートＡ）および選択された放出調節プロトタイプコーティング錠剤製剤の代替の錠剤含量の薬物動態プロファイル（パートＢ、任意選択）を評価するようデザインされた２パート非無作為化非盲検試験
本試験は、ＧＳＫ２９８２７７２の放出調節（ＭＲ）プロトタイプコーティング錠剤製剤を評価する健常男性および女性参加者を対象とした非盲検非無作為化単一施設２パート単回投与試験であった。本試験は、ＭＲプロトタイプを評価する第２の試験であった。第１の試験（２０５０１７）は、カプセル中のミニタブおよびマトリックスモノリシック錠剤製剤としてのＭＲプロトタイプを評価した。本試験は、ＧＳＫ２９８２７７２の異なる放出速度を有するＤｉｆｆＣＯＲＥプロトタイプ製剤を評価した。ＧＳＫ２９８２７７２の吸収の速度および程度に対する食事（高脂肪朝食）の影響を、選択されたＤｉｆｆＣＯＲＥ ＭＲ製剤に関して評価し、代替の錠剤含量および複数の用量単位の投与の評価も実施した。標準朝食摂取後の投与の評価も含めた。
本試験のパートＡは、絶食または食後における単一用量投与（２４０ｍｇ）後に３つのＤｉｆｆＣＯＲＥ ＭＲプロトタイプ製剤を評価した非無作為化６期６ウェイ固定順序デザインであった。第１、２および３期では、絶食状態でそれぞれＭＲ１（１２時間で８０％放出を目標）、即時放出（ＩＲ）錠剤（２４０ｍｇ）およびＭＲ２（１８時間で８０％放出を目標）を評価した。製剤および食事状態を次の期間で検討するか決定するために、第３、４および５期の後に中間決定を行った。第４および５期において、それぞれＭＲ２（１８時間で８０％放出を目標）およびＭＲ１（１２時間で８０％放出を目標）を、高脂肪朝食摂取後に投与した。第６期において、ＭＲ３製剤（１６時間で８０％放出を目標）を、絶食状態で投与した。パートＡの完了後に、任意選択のパートＢに進むかどうかを決定するために、中間レビューを行った。ＭＲ３（１６時間で８０％放出を目標）製剤を用いてパートＢに進むことを決定した。
本試験のパートＢは、異なる錠剤含量のまたは複数の単位用量としてのＭＲ３（１６時間で８０％放出）を評価する非盲検非無作為化最大７期固定順序試験デザインであった。パートＢにおいて選択された錠剤含量は、最大２４０ｍｇのＩＲ錠剤の用量が１日３回（ＴＩＤ）投与されていた高用量薬物動態試験において達成されたＧＳＫ２９８２７７２の曝露量、およびＩＲ錠剤と比較した選択されたＭＲプロトタイプコーティング錠剤製剤のバイオアベイラビリティ（パートＡから）に基づくものであった。パートＡからのデータのレビュー後、３つの異なる用量レベル（１２０ｍｇ、４８０ｍｇおよび９６０ｍｇ）を、パートＢにおける投与に選択した。パートＢにおいて、ＭＲプロトタイプコーティング錠剤製剤の投与は、食後または絶食状態のいずれかにおいてであった。第１および２期では、絶食状態でそれぞれ４８０ｍｇおよび９６０ｍｇの用量レベルを評価した。第３および４期では、それぞれ食後（高脂肪食）における４８０ｍｇおよび絶食状態における１２０ｍｇを評価した。第５期では、食後（高脂肪食）における４８０ｍｇの腸溶性製剤を評価し、第６期では、食後（標準食）における４８０ｍｇの製剤を評価した。パートＢの第１～５期の後に中間レビューを行い、その後の各期間に関して、必要に応じて、用量レベル、製剤および食事状態を決定した。任意選択の第７期は実施しなかった。
パートＡに関して、評価可能な参加者は、ＩＲ錠剤製剤（参照）およびＭＲ製剤の少なくとも１つの投与を受け、投与後２４時間までの計画された安全性およびＰＫ評価を完了していた。食事の影響の評価に関して、評価可能な参加者は、絶食状態および関連する食事状態において選択されたＭＲ製剤の投与を受け、投与後４８時間までの計画された安全性およびＰＫ評価を完了していた。パートＢに関して、評価可能な参加者は、少なくとも１つのＭＲプロトタイプコーティング錠剤製剤の投与後４８時間までの計画された安全性およびＰＫ評価を完了していた。
総てのＰＫ解析は、ＰＫ集団に対して実施した。
本試験の総てのパートに関して、血漿中ＧＳＫ２９８２７７２濃度時間データを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ｖ８．０を用いたノンコンパートメント法により解析した。
実施例７：中等度～重度の乾癬参加者を対象としたＧＳＫ２９８２７７２のベネフィットおよび安全性を評価する多施設無作為化二重盲検プラセボ対照試験
目的：尋常性乾癬は、ケラチノサイトの過剰増殖および表皮過形成を特徴とする慢性再発性炎症性皮膚疾患である。乾癬に対する標準的な治療は、一般に、適切な疾患管理を達成および維持するために、局所療法、ソラレンおよび長波長紫外線（ＰＵＶＡ）、中波長紫外線（ＵＶＢ）ならびに／または全身免疫抑制療法の長期使用を必要とする。本試験は、中等度～重度の尋常性乾癬を有する参加者を対象として実施された多施設無作為化二重盲検試験である。本試験では、１日１回の放出調節（ＭＲ）製剤として投与される９６０ミリグラム（ｍｇ）のＧＳＫ２９８２７７２の有効性、安全性、薬物動態および薬力学プロファイルを評価する。参加者は、２：１の比で無作為化され、９６０ｍｇのＧＳＫ２９８２７７２またはプラセボのいずれかを１２週間投与される。スクリーニングおよび追跡調査を含めた本試験の期間は、各参加者につきおよそ２１週である。
主要評価項目：
・１２週目に乾癬面積と重症度指数（ＰＡＳＩ）スコアのベースラインからの７５パーセント以上の改善を達成した参加者の割合［時間枠：ベースラインおよび１２週目］
ＰＡＳＩスコアリングシステムを用いて、乾癬病変を評価する。紅斑、硬結、および鱗屑をそれぞれ５ポイントスケール（０～４）でグレード分けし、罹患した体表面積（ＢＳＡ）パーセントを、４つの特定の身体領域（頭部、上肢、体幹、および下肢）のそれぞれに関して７ポイントスケール（０～６）でスコア化する。身体領域スコアそれぞれに加重係数を乗じ、領域スコアの和が総合ＰＡＳＩスコアを示す。スコアが高い程、疾患がより重度であることを示す。
副次評価項目：
・１２週目にＰＡＳＩスコアのベースラインからの５０パーセント以上の改善を達成した参加者の割合［時間枠：ベースラインおよび１２週目］
ＰＡＳＩスコアリングシステムを用いて、乾癬病変を評価する。紅斑、硬結、および鱗屑をそれぞれ５ポイントスケール（０～４）でグレード分けし、罹患したＢＳＡパーセントを、４つの特定の身体領域（頭部、上肢、体幹、および下肢）のそれぞれに関して７ポイントスケール（０～６）でスコア化する。身体領域スコアそれぞれに加重係数を乗じ、領域スコアの和が総合ＰＡＳＩスコアを示す。スコアが高い程、疾患がより重度であることを示す。
・１２週目にＰＡＳＩスコアのベースラインからの９０パーセント以上の改善を達成した参加者の割合［時間枠：ベースラインおよび１２週目］
ＰＡＳＩスコアリングシステムを用いて、乾癬病変を評価する。紅斑、硬結、および鱗屑をそれぞれ５ポイントスケール（０～４）でグレード分けし、罹患したＢＳＡパーセントを、４つの特定の身体領域（頭部、上肢、体幹、および下肢）のそれぞれに関して７ポイントスケール（０～６）でスコア化する。身体領域スコアそれぞれに加重係数を乗じ、領域スコアの和が総合ＰＡＳＩスコアを示す。スコアが高い程、疾患がより重度であることを示す。
・１２週目にＰＡＳＩスコアのベースラインからの１００パーセント以上の改善を達成した参加者の割合［時間枠：ベースラインおよび１２週目］
ＰＡＳＩスコアリングシステムを用いて、乾癬病変を評価する。紅斑、硬結、および鱗屑をそれぞれ５ポイントスケール（０～４）でグレード分けし、罹患したＢＳＡパーセントを、４つの特定の身体領域（頭部、上肢、体幹、および下肢）のそれぞれに関して７ポイントスケール（０～６）でスコア化する。身体領域スコアそれぞれに加重係数を乗じ、領域スコアの和が総合ＰＡＳＩスコアを示す。スコアが高い程、疾患がより重度であることを示す。
・１２週目におけるＰＡＳＩスコアのベースラインからの変化量［時間枠：ベースラインおよび１２週目］
ＰＡＳＩスコアリングシステムを用いて、乾癬病変を評価する。紅斑、硬結、および鱗屑をそれぞれ５ポイントスケール（０～４）でグレード分けし、罹患したＢＳＡパーセントを、４つの特定の身体領域（頭部、上肢、体幹、および下肢）のそれぞれに関して７ポイントスケール（０～６）でスコア化する。身体領域スコアそれぞれに加重係数を乗じ、領域スコアの和が総合ＰＡＳＩスコアを示す。スコアが高い程、疾患がより重度であることを示す。
・１２週目に０または１の治験責任医師による静的総合評価(Static Investigator’s Global Assessment)（ｓＩＧＡ）スコアを有する参加者の割合［時間枠：１２週目］
治験責任医師または指名された医師のみが、医師総合評価項目を用いて疾患活動性の総合評価を完了する。５ポイントスコアリングシステムを用いて、評価時点における全身の乾癬病変の重症度を測定する。１２週目に０＝解消または１＝ほぼ解消のｓＩＧＡスコアを有する参加者の割合を要約する。
・１２週目における乾癬ＢＳＡのベースラインからの変化量［時間枠：ベースラインおよび１２週目］
乾癬に罹患したＢＳＡを、治験責任医師または適切な訓練を受けた代理人が、全試験来院日に評価する。参照として、手掌全体の領域を１パーセントＢＳＡとして数える。推定登録数：２１。
介入を割り付けた群
試験：参加者はＧＳＫ２９８２７７２ ９６０ｍｇの投与を受ける。
参加者は、ＧＳＫ２９８２７７２ ９６０ｍｇ経口錠剤の投与を１日１回１２週間受ける。
薬剤：ＧＳＫ２９８２７７２
ＧＳＫ２９８２７７２は、単位含量４８０ｍｇのＭＲ錠剤として利用可能である。
プラセボ対照薬：参加者はプラセボの投与を受ける。
参加者は、ＧＳＫ２９８２７７２にマッチするプラセボ経口錠剤の投与を１日１回１２週間受ける。
薬剤：プラセボ
ＧＳＫ２９８２７７２にマッチするプラセボ錠剤を、経口経路で投与する。
実施例８：ＧＳＫ２９８２７７２放出調節プロトタイプコーティング錠剤２４０ｍｇの製造プロセスおよび管理
Figure 2022532252000007
本発明は、上記の側面または実施形態に限定されず、例示した側面または実施形態および以下の特許請求の範囲内に収まる総ての改変に対して権利が留保されると理解されるべきである。

Claims (20)

  1. 侵食性マトリックスコアを含んでなる放出調節医薬組成物であって、前記コアが、（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体、またはその塩を含んでなる、放出調節医薬組成物。
  2. 前記侵食性マトリックスコアが、放出調節剤である少なくとも１つの成分をさらに含んでなる、請求項１に記載の放出調節医薬組成物。
  3. 前記侵食性マトリックスコアが、前記コアの周囲のフィルムコーティングを有する、請求項２に記載の放出調節医薬組成物。
  4. 前記フィルムコーティングが、少なくとも１つの侵食性材料および前記フィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなる、請求項３に記載の放出調節医薬組成物。
  5. 前記フィルムコーティングにおける前記少なくとも１つの開口部が、所定のサイズである、請求項４に記載の放出調節医薬組成物。
  6. 前記少なくとも１つの開口部が、前記フィルムコーティングにおける露出した表面積を作る、請求項４または請求項５に記載の放出調節医薬組成物。
  7. 前記開口部が、約４．０ｍｍ～約５．５ｍｍである、請求項４～６のいずれか一項に記載の放出調節医薬組成物。
  8. 侵食性マトリックスコアを含んでなる請求項１～７のいずれか一項に記載の放出調節医薬組成物であって、前記コアが、４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体を含んでなる、放出調節医薬組成物。
  9. 錠剤の形態である、請求項１～８のいずれか一項に記載の放出調節医薬組成物。
  10. 侵食性マトリックスコアを含んでなる錠剤であって、前記コアが、
    （ａ）約３０ｍｇ～約４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体、またはその塩；
    （ｂ）約１．０％ｗｔ／ｗｔ～約６０％ｗｔ／ｗｔの放出調節剤；
    （ｃ）約１．０％ｗｔ／ｗｔ％～約９５％ｗｔ／ｗｔの希釈剤；
    （ｄ）約０．２５％ｗｔ／ｗｔ～約５．０％ｗｔ／ｗｔの滑沢剤；ならびに
    （ｅ）錠剤コアの約１．０％ｗｔ／ｗｔおよび錠剤コアの約１０％ｗｔ／ｗｔの量の侵食性材料、ならびにフィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなる、前記侵食性マトリックスコアの周囲のフィルムコーティング
    を含んでなる、錠剤。
  11. 侵食性マトリックスコアを含んでなる錠剤であって、前記コアが、
    （ａ）約２４０ｍｇ～約４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体、またはその塩；
    （ｂ）約１．０％ｗｔ／ｗｔ～約２０％ｗｔ／ｗｔの放出調節剤；
    （ｃ）約１５％ｗｔ／ｗｔ％～約３０％ｗｔ／ｗｔの希釈剤；
    （ｄ）約０．５０％ｗｔ／ｗｔ～約３．０％ｗｔ／ｗｔの滑沢剤；ならびに
    （ｅ）錠剤コアの約２．０％ｗｔ／ｗｔおよび錠剤コアの約６％ｗｔ／ｗｔの量の侵食性材料、ならびにフィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなる、前記侵食性マトリックスコアの周囲のフィルムコーティング
    を含んでなる、錠剤。
  12. 侵食性マトリックスコアを含んでなる錠剤であって、前記コアが、
    （ａ）約４８０ｍｇの（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドである化合物、またはその互変異性体、またはその塩；
    （ｂ）約２０％ｗｔ／ｗｔの放出調節剤；
    （ｃ）約２５％ｗｔ／ｗｔ％の希釈剤；
    （ｄ）約１．０％ｗｔ／ｗｔの滑沢剤；ならびに
    （ｅ）錠剤コアの約４％ｗｔ／ｗｔの量の侵食性材料、およびフィルムコーティングにおける少なくとも１つの開口部を含んでなる、前記侵食性マトリックスコアの周囲のフィルムコーティング
    を含んでなる、錠剤。
  13. 前記錠剤が、１日１回投与に好適である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の錠剤。
  14. 前記放出調節剤が、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルアミド、メタクリル酸カリウムジビニルベンゼンコポリマー、ポリメタクリル酸メチル、架橋ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、高分子量ポリビニルアルコールから選択される、請求項２～１３のいずれか一項に記載の放出調節組成物。
  15. 結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる本発明の放出調節錠剤であって、ヒトへの投与時に、即時放出錠剤により生じる化合物１の最高血漿中濃度と比較して約７０％～約９０％低い化合物１の最高血漿中濃度を生じさせる、放出調節錠剤。
  16. 結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる本発明の放出調節錠剤であって、ヒトへの投与時に、即時放出錠剤により生じる化合物１の経時的総薬物曝露値と比較して約３０％～約５５％低い化合物１の経時的総薬物曝露値を生じさせる、放出調節錠剤。
  17. 結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる本発明の放出調節錠剤であって、ヒトへの投与時に、即時放出錠剤により生じる化合物１の２４時間における血漿中濃度と比較して約１０倍～約２５倍低い化合物１の２４時間における血漿中濃度を生じさせる、放出調節錠剤。
  18. 結晶形の（Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミド、またはその互変異性体を含んでなる本発明の放出調節錠剤であって、ヒトへの投与時に、即時放出錠剤により生じる化合物１の最高濃度値到達時間より約３～約４時間長い化合物１の最高濃度値到達時間を生じさせる、放出調節錠剤。
  19. 乾癬を有する対象を治療する方法であって、前記対象に請求項１～１８のいずれか一項に記載の放出調節組成物を投与することを含んでなる、方法。
  20. 前記対象が、中等度～重度の乾癬を有する対象である、請求項１９に記載の方法。
JP2021568636A 2019-05-17 2020-05-15 （Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドを含んでなるマトリックス組成物 Pending JP2022532252A (ja)

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JP2021568636A Pending JP2022532252A (ja) 2019-05-17 2020-05-15 （Ｓ）－５－ベンジル－Ｎ－（５－メチル－４－オキソ－２，３，４，５－テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピン－３－イル）－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキサミドを含んでなるマトリックス組成物

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