DE2340060A1 - Magensaftresistente gelatinekapseln und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Magensaftresistente gelatinekapseln und verfahren zu deren herstellung

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DE2340060A1 DE19732340060 DE2340060A DE2340060A1 DE 2340060 A1 DE2340060 A1 DE 2340060A1 DE 19732340060 DE19732340060 DE 19732340060 DE 2340060 A DE2340060 A DE 2340060A DE 2340060 A1 DE2340060 A1 DE 2340060A1
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Description

RECHTSANWÄLTE
DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER Bill ALFRED HOEPPENER
•R. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOUP 17. AlId 1973
•JL JUR. HANS CHR. BEIL *„MU¥t "'
613 FRANKFURT AM MAIN-HÖCHST
AOiUMSTlASSiM
Unsere Nr. 18 790
R.P. Scherer GmbH
Eberbach / Baden
Magensaftresistente Gelatinekapseln und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft magensaftresistente Gelatinekapseln» die durch eine magensaftresistente äußere Schicht aus einem anionischen Polymersat aus Methacrylsäure und Methacrylsäureestern und eine Zwischenschicht aus einem kationischen Polymerisat aus Di-niederalkylamino-niederalkylmethacrylat mit anderen neutralen Methacrylsäureestern zwischen dieser äußeren Schicht und der Gelatinehülle gekennzeichnet sind, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Gelatinekapseln haben in den vergangenen Jahrzehnten einen immer größer werdenden Marktanteil bei den Arzneimitteln erobert und die Tendenz ist weiterhin steigend. Aufgrund dieser Entwicklung wird auch der Anteil jener Arzneimittel
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in Kapselform immer größer, welche magensaftresistent sein müssen und ihren Inhalt erst im Dünndarm freigeben dürfen.
Die Anforderungen an diese magensaftresistenten, darmlöslichen Arzneimittel werden immer mehr dahingehend präzisiert, daß das Arzneimittel nach der Magenpassage möglichst rasch,bevorzugt im oberen Teil des Duodenum3, zerfällt und die Wirkstoff-Freisetzung am Ort der maximalen Resorption bzw. der optimalen Wirksamkeit erfolgt.
In der Vergangenheit wurden die Gelatinekapseln dadurch magensaftresistent gemacht, daß sie mit Formaldehyd behandelt wurden, welcher entweder gasförmig oder in wäßriger Lösung oder in Lösung mit wassermischbaren organischen Lösungsmitteln mit der Gelatine in Reaktion gebracht wurde.
Es ist allgemein bekannt, daß die läerart magensaftresistent hergestellten "gehärteten" Gelatinekapeeln strengen Prüfungen nicht standhalten. Es ist sehr schwierig, den richtigen Grad der "Härtung" einzustellen. Ebenso ist bekannt, daß sich die Magensaftreaistenz und vor allem die DarmlösIichkeit der mit Formaldehyd behandelten Gelatinekapseln im Laufüraer Zeit verändert.
Außerdem ist die DarmlÖ3lichkeit der mit Formaldehyd behandelten Gelatinekapseln vom Gehalt des Darmsafte3 an Verdauungsfermenten, insbesondere Pankreatin, abhängig, 3ο daß deren Applikation bei Personen mit Verdauungsinsuffizienz äußerst problematisch iet.
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Aus diesen Gründen wurden deshalb in den vergangenen Jahren Verfahren und Substanzen entwickelt, die es ermöglichten, auf Gelatinekapseln ebenso wie auf Tabletten und Dragees magensaftresistente, darmlösliche Filmüberzüge aufzubringen. Die Auflösung dieser Filmüberzüge ist nun nicht mehr fermentabhängig, sondern ausschließlich abhängig vom pH-Wert der Verdauungssäfte.
Nachteilig für die Verwendung der bisher bekannten magensaftresistenten, darmlöslichen, filmbildenden Substanzen, wie z.B. Schellack oder Celluloseacetatphthalat (CAP) oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP) oder Alkyl-Halbester von Äthylen-Maleinsäureanhydrid-mischpolymerisaten bzw. Alkylhalbester von Vinylmethyläther-Maleinsäureanhydridmischpolymerisaten (siehe DAS 1*1 67 875) > ist die Notwendigkeit, toxische und/oder brennbare Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische für die Herstellung der Lacklösungen zu gebrauchen. Außerdem zeigen Schellack und CAP im Verlauf der Lagerung Veränderungen der Löslichkeit im Darmsaft im Sinne einer Verzögerung der Auflösegeschwindigkeit der überzogenen Arzneiformlinge, welche beim CAP außerdem noch mit einer Abspaltung von Essigsäure verbunden sein
Während die Beschichtung von Tabletten und Dragees bzw. Dragee-Kernen mit magensaftresistenten, darmlöslichen Lösungsmittel-Lacken wegen der porösen Oberfläche, welche" die Verankerung der Lack-Substanzen ermöglicht, relativ leicht nach den bekannten Verfahren durchgeführt werden kann, treten bei der Beschichtung von Gelatinekapseln wegen ihrer glatten nicht saugfähigen Oberfläche
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z.B. bei der Verwendung von CAP oder KPMCP gewisse Schwierigkeiten auf, die insbesondere die Haftfestigkeit des Lackes sowie die Glätte, Brillanz und Transparenz des Lackfilms betreffen.
Im Hinblick auf das Erfordernis der gefahrlosen Verarbeitung und auch im Hinblick auf die immer strenger werdenden Bestimmungen des Umweltschutzes bemühte man sich, magensaftresistente, darmlösliche Lacksubstanzen zu finden, die die Verwendung toxischer und/oder brennbarer Lösungsmittel nicht erforderlich machen. Man fand dabei eine magensaftresxstente, darmlösliche Lacksubstanz in Form einer wäßrigen Dispersion der anionischen Polymerisate aus Methacrtysäure und Acrylsäureestern z.B. Methacruisäure-Acrylsäureaethylester-5O:5O-Copolymerisat = MAC, die in der DT-OS 21 35 073 beschrieben wird und im Nachfolgenden kurz mit MAC bezeichnet wird.
Diese wäßrige Dispersion von MAC läßt sich nach den bekannten Wirbelschicht-Verfahren (z.B. Glatt oder Glatt-Wurster) leicht auf Arzneiformlinge aufbringen. Wird jedoch dieser MAC-FiIm auf Gelatinekapseln aufgebracht, versprödet die Gelatinehülle im Verlauf des nachfolgenden Auftrocknens so stark, daß sie bereits bei leichtem Druck zerbricht. Die ,GeJLatinekapseln verlieren also bei der Behandlung mit wäßriger MAC-Dispersion ihre mechanische Stabilität.
Auf welchen Mechanismus diese Versprödung zurückzuführen ist, ist nicht genau bekannt. Möglicherweise penetrieren die stark sauren submikroskopischen MAC-Dispersionspartikel in die Gelatinehülle und bewirken dort die Versprödung.
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Es wurde nun gefunden, daß diese Versprödung der Gelatinekapseln dadurch vermieden werden kann, daß man zwischen die Gelatinehülle und den MAC-PiIm eine Neutralisationsschicht aufbringt, welche das Eindringen der stark sauren, submikroskopischen MAC-Dispersionspartikel in die Gelatinehülle verhindert.
Unter Gelatinekapseln sollen hier und im Nachstehenden sowohl Hart- als auch Weichgelatinekapseln verstanden werden.
Zwar ist aus der DT-OS 19 24 647. bekannt, daß man zur Herstellung von transport- und lagerbeständigen magensaftresistenten, dünndarmlöslichen Kapseln einen Vorlack aufsprühen kann, der aus einem oder mehreren filmbildenden Kolloiden besteht, die sowohl in Wasser als auch in organischen Lösungsmitteln ganz oder teilweise löslich sind, und danach die so vorbehandelten Kapseln mit einem magensaftresistenten Lack überzieht.
Ebenso ist aus der GB-PS 1 19O 387 bekannt, magensaftresistente Kartgelatinekapseln dadurch herzustellen, daß man auf die Gelatinekapseln eine innere Schicht von Polyvinylpyrrolidon und eine äußere Schicht von Celluloseacetatphthalat (CAP) aufbringt.
In beiden Fällen handelt es sich bei den magensaftresistenten Lacken um solche, zu deren Lösung toxische und/oder brennbare Lösungsmittel verwendet werden müssen.
Bei der Suche nach geeigneten filmbildenden Substanzen, die das Verspröden der Gelatinehüllen der Kapseln verhindern sollten, wurden u.a. folgende Substanzen geprüft:
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Reemulgierbare Vinylacetat-Polymere und Venylacetat-Mischpolymere, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidon, Dextrine, modifizierte Stärken, Gummi arabicum, Schellack sowie kationische Polymerisate aus Di-niederalkyl-amino-niederalkyl-methacrylat mit anderen neutralen Methacrylsäzreestern, in v/äßrigen Dispersionen, in wässrigen, wässri^&mmonialkalischen, wäßrigjalkoholischen oder alkoholischen Lösungen, ohne und mit den üblichen physiologisch unbedenklichen Weichmachern.
Während die Zwischenschichten der oben zusammengestellten filmbildenden Substanzen, mit Ausnahme der zuletzt aufgeführten, entweder das Verspröden der Gelatinehüllen der Kapseln nicht verhindern konnten oder als Filmüberzüge zu spröde waren, so daß die Zwischenschichten keine genügende mechanische Stabilität aufwiesen oder sich nicht ' genügend fest auf der Gelatineoberfläche der Kapseln verankerten oder zu geringe Haftfestigkeit oder Unverträglichkeit mit der magensaftresistenten Schicht zeigten.oder keinen glatten, brillanten und transparenten Film bildeten, wurde überraschenderweise gefunden, daß nur das Aufbringen der als "Neutralisationsschicht" bezeichneten Zwischenschicht aus den kationischen Polymerisaten aus Diniederalkyl-amino-niederalkylmethacrylat, wobei mit Niederalkyl vorzugsweise- ein Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen gemeint ist, mit anderen, neutralen Methacrylsäureestern z.B. Dirrtethylaminoaethylmethacrylat-Methacryl=Säurebutylester-Methacrylsäuremethylester-50:30:20-Copolymerisat = DMMC, wie sie in der DT-PS 1 090 38I beschrieben sind, das Verspröden der Gelatinehülle nach dem Aufsprühen der magensaftresistenten Schicht aus der wäßrigen Dispersion der anionischen Polymerisate aus Methacrylsäure und Acrylsäureester sicher verhindert.
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Ferner wurde überraschenderweise gefunden, daß sich die als "Neutralisationsschicht" bezeichnete Zwischenschicht mit der magensaftresistenten Schicht sehr fest verbindet und daß sich beide Schichten gemeinsam auf der völlig glatten, nicht saugfähigen Gelatine-Oberfläche der Kapseln derartig fest verankern, daß sie mechanisch nicht mehr entfernt werden können, ohne.daß die Gelatine-Oberfläche beschädigt wird. Der Lackfilm selbst zeigt ein hohes Maß an Glätte, Brillanz und Transparenz, so daß eine weitere Bearbeitung der erfindungsgemäß hergestellten magensaftresistenten Gelatinekapseln überflüssig ist.
Gleichermaßen überraschend und nicht vorauszusehen war die nach absolut sicherer Magensaftresistenz sehr leichte und rasche Darmlöslichkeit der erfindungsgemäß mit der Neutralisationsschicht und anschließend mit der magensaftresistenten Schicht überzogenen Gelatinekapseln, denn es hat sich gezeigt, daß die nur mit der Neutralisationsschicht überzogenen Gelatinekapseln genau umgekehrte Lösungseigenschaften aufweisen, nämlich völlige Unlöslichkeit in Wasser und künstlichem Darsaft USP, jedoch leichte Löslichkeit in künstlichem Magensaft USP. Nach dem Auftragen der magensaftresistenten Schicht aus MAG-Dispersion kehren sich die Löseeigenschaften um. Die Gelatine-
kapseln sind jetzt in den stark saueren Verdauungssaften bis ca. pH 5 mehrere Stunden lang stabil und zerfallen rasch in den schwach saueren bis schwach alkalischen Verdauungssäften ab ca. pH 6.
Durch das Aufbringen der magensaftresistenten Schicht auf die Neutralisationsschicht werden die Löseeigenschaften der letzteren umgekehrt. Das bedeutet, daß die stark sauren submikroskopischen Partikel der magensaftresistenten
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Lack-Dispersion von der Neutralisationsschicht abgefangen werden und nicht in die Gelatinehülle eindringen können.
Die Dicke der Neutralisationsschicht muß so ausgelegt sein, daß die stark sauren, submikroskopischen Dispersionspartikel der magensaftresistenten Lack-Dispersion vor dem Erreichen der Gelatinehülle der Kapse^ sicher abgefangen werden, daß aber nach beendetem Auftragen der magensaftresistenten Schicht kein unveränderter, im Darmsaft unlöslicher Restfilm der Neutralisationsschicht mehr vorhanden ist, welcher das Zerfallen der magensaftresistent beschichteten Gelatine-Kapseln im Darmsaft verhindern bzw. verzögern würde.
Um dies zu erreichen, wird die Neutralisationsschicht in
ο einer Menge von etwa 0,25 mg bis 2,5 mg Harz/cm Kapseloberfläche aufgebracht.
Darüber hinaus sind die magensaftresistent beschichteten Gelatinekapseln weniger empfindlich gegen
V/ärme und Feuchtigkeit als die nicht beschichteten Gelatinekapseln.
• •►!i.r-.
Als Weichmacher sowohl für die Isolierschicht als auch für die magensaftresistente Schicht können übliche physiologisch unbedenkliche Substanzen eingesetzt werden, wie beispielsweise Glykole, z.B. A'thylenglykol, 1,2-Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, flüssige und feste Polyglykole, Glycerin, Glycerinester, z.B. Triacetin, Rizinusöl, Glycerinmono- und -dioleat, äthoxylierte Partialglyceride mittelkettiger Fettsäuren, Phthalsäureester, Adipinsäureester, Sebacinsäureester, Fettsäureniedrigalky!ester, einzeln oder in Mischungen.
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Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen magensaftresistenten Gelatinekapseln besteht darin, daß man auf die Gelatinekapseln zuerst eine Neutralisations- bzw. Zwischenschicht als sehr dünnen, porenfreien Film von in Wasser und Darmsaft unlöslichen, im Magensaft Löslichen kationischen Polymerisaten aus Di-niederalkylaminoniederalkylmethacrylat mit anderen, neutralen Methacrylsäureester^ vorzugsweise Dimethylaminoaethylmethacrylat-Methacrylsäurebutylester-Methacrylsäuremethylester-50:30:20-Copolymerisat (DMMC), aus wäßrigjalkoholischer Lösung aufgesprüht und danach den magensaftresistenten Film aus der wäßrigen Dispersion der anionischen Polymerisate aus Methacrylsäure und Acrylsäureester, vorzugsweise des Methacrylsäure-AcrylsauremethjLester-50:50-Copolymerisates (MAC), auf die so vorbehandelten Gelatinekapseln aufbringt.
Dabei wird die Neutralisationsschicht auf die Kapseln in einer Menge von 0,25 mg bis 2,5 mg Harz/cm Kapseloberfläche und die magensaftresistente Schicht auf die Zwischenschicht zweckmäß^JLgerweise in einer Menge von
ρ
2,0 mg bis 20,0 mg Harz/cm Oberfläche aufgetragen.
Das Auftragen läßt sich vorzugsweise im Wirbelschichtverfahren (z.B. Glatt oder Glatt-Wurster) vornehmen, wobei beide Schichten in einer Apparatur hintereinander ohne Unterbrechung des Prozesses aufgebracht werden können.
schicht
Die ZwischerMös.ung wird zweckmäßigerweise dadurch hergestellt, daß man dem DMMC 5 - 25 %, bezogen auf den Harzanteil, an Weichmachern zusetzt und diese Mischung in niederen Alkoholen mit einer Kettenlänge von C. - C,, denen noch Wasser zugesetzt sein kann, in Kon-zentrationen zwischen 2,5 und 15 %, bezogen auf den Harzanteil, löst.
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Die wäßrige Dispersion für die magensaftresistente
Schicht besteht aus 5 bis 25 % bezogen auf den Harz-Anteil
MAC rait einem Zusatz von 5 bis 25 % Weichmacher bezogen auf den Harzanteil.
Die nachstehenden Beispiele .dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung der Lack-Lösung für die Zwischenschicht
2,500 g DMMC wurden mit 0,125 g Rizinusöl versetzt und das dabei entstehende Gemisch in 97,375 g Isopropanol gelöst.
Beispiel 2
Man verfuhr nach Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 5,000 g DMMC
0,500 g äthoxyliertem Partialglycerid mittelkettiger
Fettsäuren
56,700 g Äthanol und
37,800 g Wasser
Beispiel 3
verfuhr nach Beispiel 1, jedoch unter Verv/endung von 10,000 g DMMC
1,500 g Dibutylphthalat,
80,000 g Äthanol und
8,500 g Wasser
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Beispiel l \
Man verfuhr nach Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von 15,000 g DMMC
3,750 g Glycerin, 60,9*10 g Methanol und 20, 310 g Wasser.
Beispiel 5
wurde Die wässrige Dispersion für die magensaftresistente Schicht^ hergestellt aus der nach der DT-OS 21 35 075 erhaltenen wässrigen Dispersion von MAC mit einem Gehalt von 30 % Harz durch Zumischen der angegebenen Bestandteile:
5,000 g Harz von MAC aus 30 % iger Dispersion 0,750 g Polyglykol *J00 und 9^,250 g Wasser.
Beispiel 6
Man verfuhr nach Beispiel 5, jedoch uriter Verwendung von 1O1OOO g Harz von MAC aus 30 5?iger Dispersion
1,000 g Triacetin und 89,000 g Wasser.
Beispiel 7
"•"an verfuhr nach Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von 15,000 g Harr, von MAC aus 3Oj5iger Dispersion
3,000 g 1,2-Propylenglykol und 82,000 g Wasser
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Beispiel 0
Man verfuhr nach Beispiel 5» jedoch unter Verwendung von 20,000 g Harz von MAC aus 30 %iger Dispersion
0,500 g äthoxyliertes Tartialglycerid nittelkettiger Fettsäuren,
0,500 g Glycerin und
79,000 g V/asser
Beispiel 9
Man verfuhr nach Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von 25jOOO g Harz von MAC aus 30 ^iger Dispersion
6,000 g äthoxyliertes Partialglycerid mittelkettiger Fettsäuren,
0,250 g Rizinusöl und
68,750 g Wasser.
Beispiel 10
Eine Wirbelschicht-Apparatur wurde mit einer Menge von ca. 16,8 kg Weichgelatinekapseln des Formates 5 minins oval beschickt. Auf diese Kapseln wurden in der Wirbelschicht mit Hilfe einer Zweistoff-Düse 500 g Zwischenschicht-Lösung des Beispiels 3 und anschließend eine Menge von 4,0 kg der magensaftresistenten Lackdispersion des Beispiels 9 bei einer Trocknungstemperatur von '10 C _ 2 C eingedüst. Nach beendetem Lack-Auftrag wurden die Kapseln noch 5 Minuten lang in der Wirbelschicht belassen und gleichzeitig die Trocknungstemperatur abgesenkt. Die so beschichteten Kapseln wurden in an sich bekannter V/eise hart aufgetrocknet.
Beispiel 11
Eine Wirbelschicht-Apparatur wurde mit einer Menge von 2.500 Hartkapseln Nr. 1 mit einem Füllgewicht von 250 ng beschickt. Auf diese Kapseln wurden in der Wirbelschicht
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mit Hilfe einer Zweistoff-Düse 250 g Zwischenschicht-Lösung des Beispiels 1 und anschließend eine Menge von 500 g der magensaftresistenten Lackdispersion des Beispiels 6 bei einer Trocknungstemperatur von 35 C ~ 2 C eingedüst. Mach beendetem Lack-Auftrag wurden die Kapseln noch 5 Minuten lang in der Wirbelschicht belassen und anschließend in an sich bekannter Weise hart aufgetrocknet
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Claims (5)

  1. Patentansprüche
    ήΛ Magensaftresistente Gelatinekapseln, gekennzeichnet durch eine magensaftresistente äußere Schicht aus einem anionischen Polymerisat aus Methacrylsäure und Methacrylsäureestern und eine Zwischenschicht aus einem kationischen Polymerisat aus Di-niederalkylaminoniederalkylmetharcrylat mit anderen neutralen Methacrylsäareestern zwischen dieser äußeren Schicht und der Gelatinehülle.
  2. 2. Kapsel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Zwischenschicht aus Dimethylaminoäthyl-methacrylat-Methacrylsäorebutylester-Methacrylsauremethyl^ester-50:30:20-Copolymerisat besteht.
  3. 3. Verfahren zur Herstellung der magensaftresistenten Gelatinekapseln einer der Ansprüche 1-2, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Gelatinekapseln zuerst einen sehr dünnen porenfreien Film aus einem kationischen Polymerisat aus Di-niederalkylaminoniederalkylmethacrylat mit anderen neutralen Methacrylsäureestern aus wäßrig-alkoholischer Lösung als Zwischenschicht und danach einen Film aus einem anionischen Polymerisat aus Methacrylsäure und Acrylsäureester aus einer wäßrigen Dispersion als magensaftresistente Schicht in an sich bekannter V/eise aufbringt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Zwischenschicht in einer Menge von 0,25 rng bis 2,5 mg Harz/cm Kapseloberfläche aufbringt.
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  5. 5. Verfahren nach Anspruch 3 und H3 dadurch gekennzeichnet, daß man die nan^e^aftresistente Schicht auf die Zwischenschicht in einer Menge.von 2,0 bis 20,0 mg
    2
    Harz/cm Oberfläche aufbringt.
    Für: R.P. ScWirer GmbH
    Dr. 11.(7.WoI ff Rechtsanwalt
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