DE60106889T2

DE60106889T2 - Verfahren zur herstellung eines tabletts mit kontrollierter freisetzung mit der verwendung von einem porenbildenden agens in der beschichtung

Info

Publication number: DE60106889T2
Application number: DE60106889T
Authority: DE
Inventors: John Kendrup; Peter Fyhr
Original assignee: Actavis Laboratories UT Inc
Current assignee: Actavis Laboratories UT Inc
Priority date: 2000-03-31
Filing date: 2001-03-23
Publication date: 2006-03-23
Anticipated expiration: 2021-03-24
Also published as: US6974591B2; JP2003528910A; DE60106889D1; US20010038853A1; EP1267842A1; JP4963767B2; EP1267842B1; WO2001074336A1; AU2001239658A1; EP1516616A1; US20060159755A1; SE0001151D0; ATE281156T1

Description

Bereich der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung. Genauer betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer kontrolliert freisetzenden pharmazeutischen Zubereitung mit einer Partikel enthaltenden Beschichtung.
Hintergrund der Erfindung
Viele Polymere werden als Beschichtungen in kontrolliert freisetzenden oralen pharmazeutischen Zubereitungen verwendet. Diese Polymere sind im Wesentlichen wasserunlöslich und weisen dementsprechend eine niedrige Permeabilität für Wasser und Arzneimittel auf. Wenn das Arzneimittel sehr löslich ist und die Oberfläche der Zubereitung groß ist, wie z. B. in Pellets, ist niedrige Permeabilität erwünscht. Wenn das Arzneimittel moderat löslich ist oder die Oberfläche der Zubereitung klein ist, wie z. B. in Tabletten, muss die Permeabilität der Beschichtung gesteigert werden.
Eine Methode der Steigerung der Permeabilität des Polymers ist in dem US Patent 4 629 619 offenbart. Gemäß diesem Patent wird die Permeabilität durch den Einschluss wasserlöslicher Partikel in der Beschichtung gesteigert. Wenn die Zubereitung anschließend durch einen Patienten geschluckt wird und mit den Magenflüssigkeiten in Kontakt kommt, lösen sich die wasserlöslichen Teilchen und bilden Poren und Kanäle in der Beschichtung aus, durch welche das Arzneimittel aus der Zubereitung freigesetzt wird. Die Beschichtung, welche diese wasserlöslichen porenbildenden Partikel umfasst, wird durch ein Verfahren erhalten, gemäß dem die wasserlöslichen Teilchen in einem organischen Lösungsmittel suspendiert werden. Gemäß diesem Patent entwickelte medizinische Zubereitungen werden derzeit verwendet und werden von den Patienten gut vertragen. Ein Nachteil ist aber die Notwendigkeit der Verwendung organischer Lösungsmittel.
Ein anderes Verfahren der Steigerung der Permeabilität ist in dem US Patent 5 472 712 und 5 639 476 offenbart. Gemäß diesen zwei Patenten wird die Permeabilität des Polymers durch Einschluss eines wasserlöslichen Materials in das Polymer ge steigert. Die Beschichtung, welche das wasserlösliche Material umfasst, wird durch Auflösen des wasserlöslichen Materials in einer wässerigen Dispersion eines filmbildenden Polymers erhalten. Wenn solch eine Zubereitung anschließend geschluckt wird und mit den Magenflüssigkeiten in Kontakt kommt, löst sich das wasserlösliche Material auf und macht die Polymerbeschichtung microporös und steigert die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels durch die Beschichtung. Die Größen der Mikroporen korrelieren zu denen der gelösten Moleküle. Ein Vorteil bei medizinischen Zubereitungen, die gemäß diesen zwei Patenten hergestellt werden, ist, dass sie ohne organische Lösungen hergestellt werden können. Ein Nachteil ist, dass die mechanische Stärke der Beschichtung schlecht ist, wenn die Permeabilität auf ein akzeptables Niveau für moderat lösliche Arzneimittel, insbesondere für Tabletten, gesteigert wird. Ein anderer Nachteil ist es, dass die Größe der Poren nicht gesteuert wird, was bedeutet, dass es z. B. schwierig ist, reproduzierbare Produkte zu erhalten.
Die permeabilitätssteigernden oder porenausbildenden Mittel, die gemäß den zwei oben genannten Verfahren verwendet werden, können chemisch identisch sein, aber der physikalische Zustand dieser Mittel in der Beschichtungslösung ist unterschiedlich.
Aufgabe der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein Verfahren zur Herstellung einer kontrolliert freisetzenden pharmazeutischen Zubereitung mit der gleichen wirksamen Freisetzungsgeschwindigkeit und der mechanischen Stärke, wie derjenigen, die in der US 4,557,925 beschrieben wird, unter Vermeidung der Verwendung von organischen Lösungsmitteln und den Problemen, die durch Verwendung des Verfahrens gemäß US 5,472,712 und 5 639 476 auftreten, zu erreichen
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Aufgabe sowie andere Aufgaben, die sich aus der Beschreibung unten ergeben, werden jetzt gemäß der vorliegenden Erfindung durch das Bereitstellen eines Verfahrens zur Herstellung einer im Wesentlichen kontrolliert freisetzenden pharmazeutischen Zubereitung erster Ordnung mit einer Teilchen-enthaltenden Beschichtung gemäß Anspruch 1 gelöst.
Dieses Verfahren umfasst die Schritte:
des Zubereitens eines arzneimittel-enthaltenen festen Kerns;
des Suspendierens eines porenbildenden Mittels mit einer ausgewogenen Löslichkeit in einer wässerigen Dispersion eines filmbildenden, im wesentlichen wasserunlöslichen Polymers, um eine Beschichtungssuspension mit einer vorbestimmten Menge fester Partikel des porenbildenden Mittels, die darin suspendiert sind, auszubilden;
des Beschichtens des festen Kerns mit der erhaltenen Suspension, und des Trocknens der beschichteten Tablette.
Durch eine sorgfältige Auswahl der Art, Menge und Partikelgröße des porenausbildenden Mittels, wird die Beschichtung der fertigen Tablette vergleichsweise große Teilchen des Porenbildners enthalten. Wenn die Tablette dann mit den gastrointestinalen Flüssigkeiten eines Patienten in Kontakt gebracht wird, dann lösen sich diese Partikel auf und bilden ein Netzwerk von Kanälen oder Poren von vorbestimmter Größe in der Polymerbeschichtung und das Arzneimittel wird durch diese Poren oder Kanäle freigesetzt. Bedingt durch dieses Netzwerk wird die Beschichtung eine gute mechanische Stabilität erhalten und der Polymerfilm wird nach Freisetzung des Arzneimittels intakt hinterlassen.
Eine vorbestimmte Freisetzungsgeschwindigkeit kann durch die Auswahl der oben genannten Parameter des poren-ausbildenden Mittels in Kombination mit der Art und der Menge des film-ausbildenden Polymers erhalten werden. Die so hergestellten Beschichtungen weisen eine gute mechanische Stabilität auf und werden nach Freisetzung des Arzneimittels und des poren-ausbildenden Mittels intakt hinterlassen.
Das durch die vorliegende Erfindung zu lösende Problem ist somit das Auffinden eines porenerzeugenden Mittels oder Porenbildners, das die scheinbar nicht kompatiblen Eigenschaften kombiniert, auf der einen Seite in der wässerigen Beschichtungsdispersion genügend unlöslich zu sein, und auf der anderen Seite in wässerigen gastrointestinalen Flüssigkeiten genügend löslich zu sein. Dieses Merkmal wird in diesem Zusammenhang als „ausgewogene Löslichkeit" bezeichnet.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Das kritische poren-ausbildende Mittel muss eine pharmazeutisch verträgliche Substanz sein, die zu der wässerigen Dispersion des filmausbildenden Polymers hinzu gefügt werden kann, ohne vollständig gelöst zu werden. Wichtige Faktoren für das Poren-ausbildende Mittel sind seine Löslichkeit und durchschnittliche Partikelgröße. Die Löslichkeit des Poren-ausbildenden Mittels liegt in der Beschichtungslösung bei 25°C unter 200 mg/ml. Vorzugsweise liegt die Löslichkeit unter 100 mg/ml, mehr bevorzugt unter 50 und am meisten bevorzugt unter 30 mg/ml.
Die durchschnittliche Partikelgröße des poren-ausbildenden Mittels liegt bei 0,1–500 μm, wenn es zu der Beschichtungslösung hinzugefügt wird, vorzugsweise bei 0,5–100 μm und am meisten bevorzugt bei 1,0–25 μm.
Wenn größere Partikel verwendet werden, wird es schwierig sein, reproduzierbare Zubereitungen zu bekommen, und wenn kleinere Partikel verwendet werden, sind Herstellungsprobleme zu erwarten.
Die vorbestimmte Menge der festen Partikel des poren-ausbildenden Mittels in der Beschichtungslösung wird durch den Fachmann auf dem Gebiet mit Blick auf das jeweilige Arzneimittel und das verwendete Polymer und die gewünschte Freisetzungsgeschwindigkeit ausgewählt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das poren-ausbildende Mittel aus der Gruppe ausgewählt, die aus Kaliumhydrogentartrat, (Kaliumbitartrat), Kreativ, Asparaginsäure, Glutaminsäure und Inosin besteht.
Andere bevorzugte poren-ausbildende Mittel sind Chitosan und Poly(butylmethacrylat), (2-Dimethylaminoethyl)methacrylat, Methylmethacrylat) 1 : 2 : 1. Andere poren-ausbildende Mittel, die verwendet werden können, werden aus einer Gruppe, die aus Kaliumsalzen, Kalziumsalzen, Magnesiumsalzen, Aminosäuren, schwachen Säuren, Kohlenhydraten, Polymeren mit Amino- und/oder Säurefunktionen besteht, ausgewählt. Beispiele sind Asparagin, Glutamin, Leucin, Norleucin, Isoleucin, Magnesiumzitrat, Magnesiumphosphat, Magnesiumkarbonat, Magnesiumhydroxid, Magnesiumoxid oder eine Zusammensetzung, worin mindestens eine Komponente aus einer dieser Substanzen ausgewählt ist.
Der Porenbildner kann auch eine Zusammensetzung sein, worin mindestens eine der Komponenten aus einer dieser Gruppen ausgewählt ist.
Das film-ausbildende Polymer gemäß der vorliegenden Erfindung könnte jedes pharmazeutisch verträgliche, wasserunlösliche oder im wesentlichen unlösliche Polymer, Block- oder Copolymer, dass in einer wässerigen Lösung dispergiert werden kann, sein. Beispiele von solchen Polymeren sind Polymere, die aus der Gruppe, bestehend aus Zelluloseestern, Acrylsäurepolymere, Polyvinylacetate, Polyvinylchloride oder einer Zusammensetzung, worin mindestens eine Komponente aus dieser Gruppe ausgewählt ist, ausgewählt sind.
Bevorzugte Substanzen sind Polyvinylacetate, Polymethylmetacrylat oder ein Terpolymer des Vinylchlorids, Vinylalkohol und Vinylacetat. Kommerziell erhältliche Latexe, Pseudolatexe und Polymeremulsionen sind auch zur Verwendung für die Beschichtung möglich.
Andere bevorzugte Beschichtungspolymere sind Ethylzellulose, Zelluloseacetate, Zelluloseacetatbutyrat, Zelluloseacetatpropionat, Nitrozellulose, Polymethylmethacrylat, Poly(ethylacrylat, methylmetacrylat), Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyethylen, Polyisobutylen, Poly(ethylacrylat, methylmetacrylat), Trimethylamonioethylmetacrylatchlorid).
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Beschichtungsmittel eine Wasserdispersion des Terpolymers aus dem US-Patent 4,557,925, bestehend aus 80–95 Gew.-% Polyvinylchlorid, 0,5–19 Gew.-% Polyvinylacetat und 0,5–10 Gew.-% Polyvinylalkohol.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Beschichtungspolymers ein Copolymer, dass aus 50–100 Gew.-% Polyvinylchlorid und 0–50 Gew.-% Polyvinylacetat besteht.
Das Gewichtsverhältnis der Menge der poren-ausbildenden Mittel zum Gesamtgewicht der trockenen Beschichtung hängt von dem gewählten Polymer und dem Porenbildner und dem gewünschten Freisetzungsmuster ab, liegt aber normalerweise zwischen 40 und 95, vorzugsweise zwischen 50 und 90 und am meisten bevorzugt zwischen 55 und 88 Gew.-%.
Es kann ein Weichmacher hinzugefügt werden, um die Erweichungstemperatur (Tg) des Polymers anzupassen. Die Tg ist ein wichtiger Faktor zur Regulierung der me chanischen Eigenschaften des Polymers. Beispiele geeigneter Weichmacher sind Acetyltributylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Castor Öl, diacetyliertes Monoglycerid, Dibutylsebacat, Diethylphthalat, Glycerin, mono- und diacetylierte Monoglyceride, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Triacetin, Triethylcitrat.
Das poren-ausbildende Mittel in der Beschichtungssuspension wird bevorzugt mit einem oder mehreren ionischen oder nicht-ionischen Polymertensiden stabilisiert. Beispiele geeigneter Tenside sind Diethanolamin, Fettsäuren, HPMC (Hydroxypropylmethylzellulose), HPC (Hydroxypropylzellulose), Monoethanolamin, Nonoxynol, Octoxynol, Ölsäure, Poloxamer, Polyoxyethylen-50-stearat, Polyoxylfettsäure, Polyoxylkohlenwasserstoffether, Polysorbat, Povidon, Salze von Fettsäuren, Natriumlaurylsulfat, Sorbitanester, Trolamin.
Die wässerige Dispersion des Polymers und des poren-ausbildenden Mittels können verwendet werden, um feste Kerne zu beschichten, welche in diesem Zusammenhang Kristalle, Granulate, Pellets, Tabletten oder ähnliches umfassen.
Die wässerige Dispersion des Polymers und des poren-ausbildenden Mittels wird vorzugsweise auf die festen Kerne sprühbeschichtet.
Die erhaltenen, beschichteten Kerne können mit Hitze oder Feuchtigkeit gehärtet werden. So kann die beschichtete Zubereitung bei einer Temperatur, die höher als die Lagerungsbedingung ist, und bei einer Feuchtigkeit, die für eine Zeitspanne bis zum Erreichen des Aushärtungsendpunktes spezifiziert wird, ausgehärtet werden. Dieser Endpunkt wird durch das Vergleichen des Auflösungsprofils mit dem Profil unter beschleunigten Lagerungsbedingungen bestimmt, zum Beispiel 3 Monate bei 40°C bei Aussenfeuchtigkeit. Die Aushärtung kann in dem Beschichtungszubehör oder in einem separaten Trockner wie zum Beispiel in einer Trockenkammer oder einem Trockengefäß stattfinden.
Das Arzneimittel in dem festen Kern kann zum Beispiel Betäubungsmittel, Antibiotica, Hypnotica, Bluthochdruckmittel, Antianginamittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Neuroleptica, Antidiabetica, Diuretica, anticholinergische Mittel, Übersäuerungsmittel, Antiepileptica, ACE-Hemmer, β-Reptorantagonisten und Agonisten, Anaesthetica, Anorexiemittel, Antiarrythmica, Antidepressionsmittel, Antikoagulantien, Antidiarrhoemittel, Antihistamine, Antimalanamittel, antineoplastische Mittel, Immun supressiva, Antiparkinsonmittel, Antipsychotica, Antiplättchenmittel, Diuretica, Antihyperlipidmittel sein.
Die Arzneimittelsubstanz kann zum Beispiel Kaliumchlorid, Theophyllin, ein Theophyllinsalz, Phenylpropanolamin, Natriumsalicylat, Paracetamol, Carbidopa, Levodopa, Diltiazem, Enalapril, Verapamil, Naproxen, Pseudoephedrin, Nicorandil, Oxybutuin, Morphin, Oxycodon oder Propranolol sein.
Die wässerige Suspension des Porenausbildners und des Polymers können mit einem organischen Lösungsmittel bis zu 20%, vorzugsweise bis zu 10% und am meisten bevorzugt bis zu 5% verdünnt werden. Das organische Lösungsmittel erweicht das Polymer, um die Filmbildung zu verbessern. Das organische Lösungsmittel verringert auch die Löslichkeit des Porenbildners in der Suspension. Somit können durch Verwendung einer kleinen Menge eines organischen Lösungsmittels einige Vorteile erhalten werden und, verglichen mit dem zur Zeit verwendeten System, kann die Menge der organischen Lösungsmittel vermindert werden. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform ist kein organisches Lösungsmittel enthalten.
Unter dem Aspekt ihres Verfahrens ist die vorliegende Erfindung nicht durch das Arzneimittel oder die Art des Arzneimittels eingeschränkt, das in die Zubereitung eingebracht wird. Jede Zusammensetzung, die jegliches zur Zeit bekannte oder zukünftig entwickeltes, oral wirkendes Arzneimittel enthält, kann beschichtet werden, um die stark vorteilhaften kontrolliert freisetzenden pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindungen zur Verfügung zu stellen.
Des Weiteren und zum Besten unseres Wissens sind die Zubereitungen, die die bevorzugten, oben genannten, poren-ausbildenden Mittel umfassen, per se nicht zuvor bekannt oder sogar vorgeschlagen worden.
Die Erfindung wird zusätzlich durch die folgenden Zubereitungen und Beispiele illustriert.
Beispiel
Kern
Die Zusammensetzung des Kerns wird in Tabelle 1 gezeigt. Die Inhaltsstoffe werden in einem hochscherenden Mischer granuliert, getrocknet und danach gemahlen. Das Material wurde mit Gleitmitteln gemischt und dann in einer Tablettenpresse zu Tabletten gepresst. Tabelle 1

* Verdampft während der Verfahrens

Beschichtungssuspension
Die Zusammensetzung einer Beschichtung wird in Tabelle 2 gezeigt. Die Beschichtungssuspension wurde durch das Hinzufügen der Polymerdispersion, des Porenbildners (mit einer spezifischen Teilchengröße von 25 μm) und deionisiertem Wasser bis zum einem Endgehalt von 15% w/w trockener Substanzen unter kontinuierlichem Umrühren in einem Behälter hergestellt. Tabelle 2

* Verdampft während der Verfahrens

Beschichtung
Die Kerne wurden mit der Beschichtungssuspension in einer Beschichtungspfanne beschichtet. Die beschichteten Tabletten wurden in der Pfanne für 15 Minuten getrocknet.
Es wurden verschiedene Ausführungsformen der in Tabelle 3 gezeigten Zubereitung gemäß der Erfindung entsprechend hergestellt. Tabelle 3

¹ KHT = Kaliumbitartrat
² PVAc = Polyvinylacetat
³ 100 mg Polyethylenoxid ist in der Formulierung enthalten
⁴ (EA-MMA) = Poly(ethylacrylat-methylmethacrylat) 2 : 1

Ergebnisse
Tabelle 4 zeigt Ergebnisse von einem in vitro-Auflösungstest (gemäß USP 23, „Paddelverfahren") mit den Formulierungen aus der Tabelle 3.
Chargennummer 1 und 2 ohne hinzugefügte Porenbildner haben ein sehr langsames Freisetzungsmuster. Das Hinzufügen von Porenbildnern (Charge 3–5) steigert die Freisetzungsgeschwindigkeit und macht es möglich, Formulierungen gemäß eines gewünschten Freisetzungsmusters herzustellen.
Charge 2 und 4 hatten vergleichbare Arzneimittelfreisetzungsgeschwindigkeiten. Außerdem brach der Polymerfilm aus Charge 2 während der Analyse. Charge 4 zeigte verglichen mit Charge 2 deutlich weniger Variabilität in der Arzneimittelfreisetzung und der Polymerfilm hatte nach der Analyse immer noch eine gute mechanische Festigkeit.
Tabelle 4
Nach dem 24 Stunden in-vitro-Auflösungstest wurden die Tablettenreste (= die mit Wasser gefüllten Polymerfilme) auf mechanische Festigkeit (MS) getestet. Es wurde die erforderliche Kraft zum Zerreißen des Polymerfilms aufgezeichnet.
Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten.
Tabelle 5
Der gleiche mit Zubereitungen gemäß dem US Patent 5 472 612 ausgeführte Test zeigte, dass die Polymerfilme durch vernachlässigbare Kräften aufgebrochen wurden d. h. Kräfte weit unter 1 N.
Die folgenden Tabellen zeigen die Wirkung der Partikelgröße auf die Freisetzungsgeschwindigkeit.
Tabelle 6
Tabelle 7
Beispiel 2
Das folgende Beispiel offenbart die Stabilität der Beschichtung gemäß der vorliegenden Erfindung.
Kerne aus 300 mg Diltiazem wurden wie zuvor beschrieben hergestellt und in zwei Gruppen aufgeteilt. Die Kerne von Gruppe 1 wurden mit dem Polymer Eudragit^® beschichtet und die Kerne der Gruppe 2 wurden mit dem Polymer Kollicoat^® beschichtet. Beide Beschichtungen wurden mit 71 Gew.-% KHT gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt. Die Tabletten wurden für 6 Monate auf Stabilität getestet und die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle 8 gezeigt. Tabelle 8

* 25°C/75% relative Luftfeuchtigkeit
** 40°C Umgebungsfeuchtigkeit

Wie zu sehen ist, zeigten beide Gruppen sogar exzellente Stabilitätseigenschaften unter solchen schweren Bedingungen wie 6 Monate bei 40°C.

Claims

Ein Verfahren zur Herstellung einer kontrolliert freisetzenden pharmazeutischen Zubereitung mit einer Partikel-enthaltenden Beschichtung, dass die Schritte: a) des Zubereitens eines arzneimittel-enthaltenden festen Kerns; b) des Suspendierens eines porenbildenden Mittels mit einer ausgewogenen Löslichkeit in einer wässerigen Dispersion eines filmbildenden, im wesentlichen wasserunlöslichen Polymers, um eine Beschichtungssuspension mit einer vorbestimmten Menge fester Partikel des porenbildenden Mittels, die dann suspendiert sind, auszubilden; c) des Beschichtens des festen Kerns mit der erhaltenen Suspension, und d) des Trocknens der beschichteten Tablette, umfasst.
Ein Verfahren gemäß Anspruch 1, worin die Löslichkeit des porenbildenden Mittels unter 100 mg/ml, vorzugsweise unter 50 und am meisten bevorzugt unter 30 mg/ml in der wässerigen Beschichtungsdispersion liegt.
Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–2, worin die durchschnittliche Partikelgröße des porenbildenden Mittels bei 0,1–500 μm liegt, vorzugsweise bei 0,5–100 μm und am meisten bevorzugt bei 1 bis 25 μm liegt.
Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–3, worin das porenbildende Mittel aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Kaliumsalzen, Kalziumsalzen, Magnesiumsalzen, Aminosäuren, schwachen Säuren, Kohlenhydraten, Polymeren mit Amino- und/oder Säurefunktionen oder einer Zusammensetzung, worin mindestens eine der Komponenten aus einer dieser Gruppen ausgewählt ist, besteht.
Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–4, worin das porenbildende Mittel Kaliumbitartrat, Kreatin, Asparagin, Glutamin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Leucin, Norleucin, Inosin, Isoleucin, Magnesiumzitrat, Magnesiumphosphat, Magnesiumkarbonat, Magnesiumhydroxid, Magnesiumoxid oder eine Zusammensetzung ist, in der mindestens eine Komponente aus einer dieser Substanzen ausgewählt ist.
Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–5, worin das porenbildende Mittel Chitosan und Poly(butylmethacrylat, (2-Dimethylaminoethyl)methacrylat, Methylmethacrylat) 1 : 2 : 1 ist.
Eine Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–6, worin das wasserunlösliche Polymer aus einer der Gruppen der Zelluloseester, Acrylsäurepolymere, Polyvinylacetate, Polyvinylchloride oder einer Zusammensetzung, worin mindestens eine Komponente aus einer dieser Gruppen ausgewählt ist, ausgewählt ist.
Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–7, worin das Beschichtungspolymer Ethylzellulose, Zelluloseacetat, Zelluloseacetatbutyrat, Zellulose-acetatpropionat, Nitrozellulose, Polymethylmethacrylat, Poly(Ethylacrylat, Methylmethacrylat), Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Polyethylen, Polyisobutylen, Poly(Ethylacrylat, Methylmetacrylat, Trimethylamonioethylmetacrylatchlorid), ein Block- oder Copolymer der Polymere oder eine Zusammensetzung ist, worin mindestens eine der Komponenten aus diesen Polymeren ausgewählt ist.
Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–7, worin das Beschichtungspolymer ein Copolymer ist, das aus 50–100 Gew.-% Polyvinylchlorid und 0–50 Gew.-% Polyvinylacetat besteht.
Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–7, worin das Beschichtungspolymer ein Copolymer ist, das aus 80–95 Gew.-% Polyvinylchlorid, 0,5–19 Gew.-% Polyvinylacetat und 0,5–10 Gew.-% Polyvinylalkohol besteht.
Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–10, worin der feste Kern mindestens ein Arzneimittel umfasst, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Betäubungsmitteln, Antibiotica, Hypnotica, Bluthochdruckmitteln, Antianginamitteln, Analgetika, entzündungshemmenden Mitteln, Neuroleptica, Antidiabetica, Diuretica, anticholinergischen Mitteln, Übersäuerungsmitteln oder Antiepileptica, ACE-Hemmem, β-Reptorantagonisten und Agonisten, Anaesthetica, Anorexiamitteln, Antiarrythmica, Antidepressionsmitteln, Antikoagulantien, Antidiarrhoemitteln, Antihistaminen, Antimalariamitteln, antineoplastischen Mitteln, Immunsupressiva, Antiparkinsonmitteln, Antipsychotica, Antiplättchenmitteln, Diuretica, Antihyperlipidmitteln besteht.
Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–11, worin das Arzneimittel für den festen Kern Kaliumchlorid, Theophylin, ein Theophylinsalz, Phenylpropanolamin, Natriumsalicylat, Cholintheophyllinat, Paracetamol, Carbidopa, Levodopa, Diltiazem, Enalapril, Verapamil, Naproxen, Pseudoephedrin, Nicorandril, Oxybutuin, Morphin, Oxycodone oder Propranolol, ist
Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–12, worin die wässerige Dispersion maximal 20%, vorzugsweise maximal 10% und am meisten bevorzugt maximal 5 Gew.-% organisches Lösungsmittel umfasst.
Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–13, worin die erhaltenen beschichteten Kerne mit Wärme oder Feuchtigkeit gehärtet werden.
Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–14, worin der Porenbildner in der Beschichtungssuspension mit einem oder mehreren ionischen, nichtionischen oder Polymertensiden stabilisiert wird.
Ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1–15, worin das Beschichtungspolymer weich gemacht wird.