RU2740080C2 - Непрерывное введение l-допа, ингибиторов допа-декарбоксилазы, ингибиторов катехол-о-метилтрансферазы и предназначенные для этого композиции - Google Patents
Непрерывное введение l-допа, ингибиторов допа-декарбоксилазы, ингибиторов катехол-о-метилтрансферазы и предназначенные для этого композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2740080C2 RU2740080C2 RU2016147575A RU2016147575A RU2740080C2 RU 2740080 C2 RU2740080 C2 RU 2740080C2 RU 2016147575 A RU2016147575 A RU 2016147575A RU 2016147575 A RU2016147575 A RU 2016147575A RU 2740080 C2 RU2740080 C2 RU 2740080C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- levodopa
- carbidopa
- arginine
- composition
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 title claims abstract description 259
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 259
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 166
- 239000003543 catechol methyltransferase inhibitor Substances 0.000 title description 8
- 239000000534 dopa decarboxylase inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims abstract description 254
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 claims abstract description 182
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims abstract description 181
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract description 119
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 119
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims abstract description 35
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims abstract description 27
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 42
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 14
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 13
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 10
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 6
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 5
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 5
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 5
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims description 4
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims description 4
- LITUBCVUXPBCGA-WMZHIEFXSA-N Ascorbyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O LITUBCVUXPBCGA-WMZHIEFXSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004261 Ascorbyl stearate Substances 0.000 claims description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 3
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 claims description 3
- 239000004260 Potassium ascorbate Substances 0.000 claims description 3
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019276 ascorbyl stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010376 calcium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940047036 calcium ascorbate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011692 calcium ascorbate Substances 0.000 claims description 3
- BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L calcium-L-ascorbate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L 0.000 claims description 3
- 235000019275 potassium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940017794 potassium ascorbate Drugs 0.000 claims description 3
- CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M potassium-L-ascorbate Chemical compound [K+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] CONVKSGEGAVTMB-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 3
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical group CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 31
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract description 2
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 115
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 115
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 114
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 113
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 66
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 65
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229960004603 tolcapone Drugs 0.000 description 43
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 27
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 26
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 25
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 14
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 10
- -1 at least about 8% Chemical compound 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 7
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 7
- BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N benserazide Chemical compound OCC(N)C(=O)NNCC1=CC=C(O)C(O)=C1O BNQDCRGUHNALGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000911 benserazide Drugs 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 7
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 6
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 6
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 6
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 6
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 6
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 6
- 229940081615 DOPA decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000003954 decarboxylase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 5
- WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC=CC1=O WOAHJDHKFWSLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940123736 Decarboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 4
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YHFXJKYHUWPWSJ-UHFFFAOYSA-L [Na+].[Na+].OS([O-])=O.OS([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].OS([O-])=O.OS([O-])=O YHFXJKYHUWPWSJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 3
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003823 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Human genes 0.000 description 2
- 108090000121 Aromatic-L-amino-acid decarboxylases Proteins 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- VVNCNSJFMMFHPL-GSVOUGTGSA-N L-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000002337 glycosamines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N hydroquinone O-beta-D-glucopyranoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-RMPHRYRLSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N moclobemide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)NCCN1CCOCC1 YHXISWVBGDMDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004644 moclobemide Drugs 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 2
- NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N safinamide Chemical compound C1=CC(CN[C@@H](C)C(N)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC(F)=C1 NEMGRZFTLSKBAP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229950002652 safinamide Drugs 0.000 description 2
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 2
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 229940103422 stalevo Drugs 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- ACTRVOBWPAIOHC-XIXRPRMCSA-N succimer Chemical compound OC(=O)[C@@H](S)[C@@H](S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 2
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 2
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- IDRRCKUGGXLORG-FJXQXJEOSA-N (2s)-2-amino-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)propanoic acid;hydrate Chemical compound O.COC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC=C1O IDRRCKUGGXLORG-FJXQXJEOSA-N 0.000 description 1
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDNVJMZXSOXXQN-UHFFFAOYSA-N 3,4-ditert-butyl-2-methylphenol Chemical class CC1=C(O)C=CC(C(C)(C)C)=C1C(C)(C)C SDNVJMZXSOXXQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHDQYOCGJKADDC-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-2-methoxyphenol Chemical class COC1=C(O)C=CC=C1C(C)(C)C BHDQYOCGJKADDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- HKIKAXXIWJHWLY-ZIIYPAMZSA-N Aloesin Chemical compound C=12OC(CC(=O)C)=CC(=O)C2=C(C)C=C(O)C=1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HKIKAXXIWJHWLY-ZIIYPAMZSA-N 0.000 description 1
- HKIKAXXIWJHWLY-QEVGBQTESA-N Aloesin Natural products O=C(CC=1Oc2c([C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)c(O)cc(C)c2C(=O)C=1)C HKIKAXXIWJHWLY-QEVGBQTESA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSRJIHMZAQEUJV-UHFFFAOYSA-N Cuprizon Chemical compound C1CCCCC1=NNC(=O)C(=O)NN=C1CCCCC1 DSRJIHMZAQEUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 206010030312 On and off phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008039 Secondary Parkinson Disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical class OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYHIICXRPHEJKI-UHFFFAOYSA-N Trientine hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCNCCNCCN WYHIICXRPHEJKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229960000271 arbutin Drugs 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 229940071097 ascorbyl phosphate Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005228 clioquinol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N dimercaprol Chemical compound OCC(S)CS WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001051 dimercaprol Drugs 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N methimazole Chemical compound CN1C=CNC1=S PMRYVIKBURPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N p-hydroxyphenyl beta-D-alloside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=C(O)C=C1 BJRNKVDFDLYUGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001474 sodium thiosulfate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000006203 subcutaneous dosage form Substances 0.000 description 1
- ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N succimer Chemical compound OC(=O)C(S)C(S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005346 succimer Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 229960002178 thiamazole Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000003669 ubiquinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
- A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Psychology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и касается фармацевтически приемлемой композиции для лечения неврологического двигательного расстройства, содержащей от 2,5% до 7% по массе леводопы, от 0,5% до 2% по массе карбидопы, от 5% до 18% по массе аргинина и от 0,25% до 3% по массе аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, где pH указанной композиции составляет от 9,1 до 9,8 при 25 °C. Группа изобретений также касается способа лечения неврологического двигательного расстройства у пациента, который в этом нуждается, включающего введение указанному пациенту указанной композиции. Группа изобретений обеспечивает повышение стабильности леводопы за счет включения в композицию карбидопы, аскорбиновой кислоты или её фармацевтически приемлемых солей, которые предотвращают окисление леводопы, т.е. являются химическими стабилизаторами, и аргинина, который способен образовывать соли карбидопы и леводопы. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 19 табл., 9 пр., 6 ил.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Настоящее изобретение направлено на создание фармацевтических композиций, полезных для лечения неврологических нарушений или двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона, и способа лечения таких нарушений путем в существенной степени непрерывного подкожного введения указанных композиций.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
[0002] Болезнь Паркинсона - это дегенеративное состояние, которое характеризуется снижением концентрации нейромедиатора допамина в головном мозге. Леводопа (L-допа, или L-3,4-дигидрокисфенилаланин) - это прямой метаболический предшественник допамина, который, в отличие от допамина, способен проникать через гематоэнцефалический барьер и наиболее часто применяется для восстановления концентрации допамина в головном мозге. В течение последних 40 лет леводопа остается самым эффективным средством терапии в случае лечения болезни Паркинсона.
[0003] Однако леводопа обладает коротким периодом полувыведения из плазмы, что, даже при применении самых лучших имеющихся в настоящее время распространенных стандартов оказания помощи, приводит к импульсной допаминергической стимуляции. Следовательно, длительная терапия осложняется двигательными флуктуациями и дискинезией, что может являться источником существенного снижения дееспособности у некоторых пациентов. Стратегия терапии, которая позволила бы в конечном счете доставлять леводопу / допамин в головной мозг более непрерывным и физиологическим способом, обладала бы преимуществами перед стандартным применением леводопы благодаря уменьшению двигательных осложнений, и такая стратегия в высокой степени необходима для пациентов, страдающих болезнью Паркинсона и другими неврологическими нарушениями или двигательными расстройствами (Olanow CW; Mov. Dis. 2008, 23(Suppl. 3):S613-S622). Были разработаны готовые лекарственные формы леводопы для перорального приема с пролонгированным действием, но обнаружено, что, в лучшем случае, такие препараты эффективны не более, чем стандартные таблетки. Также были предприняты попытки непрерывного введение леводопы с помощью интрадуоденального введения или инфузии с применением насосов для амбулаторного использования или пластырей. Такие способы лечения, особенно интрадуоденальное введение, в крайней степени инвазивны и доставляют неудобства.
[0004] Метаболическая трансформация леводопы в допамин катализируется ферментом декарбоксилазой ароматических L-аминокислот, широко распространенным ферментом, концентрация которого особенно высока в слизистой кишечника, печени, головном мозге и капиллярах головного мозга. Из-за наличия возможности метаболизма леводопы вне головного мозга (экстрацеребрально) необходимо вводить высокие дозы леводопы, что приводит к высоким экстрацеребральным концентрациям допамина, вызывающим у некоторых пациентов тошноту. Таким образом, леводопу обычно вводят одновременно с пероральным введением ингибитора допа-декарбоксилазы, таким как карбидопа или бенсеразид, что на 60-80% снижает дозу леводопы, необходимую для достижения клинического ответа, и тем самым предотвращает некоторые из ее побочных эффектов, ингибируя превращение леводопы в допамин вне пределов головного мозга. Хорошо известны различные пероральные готовые лекарственные формы вместе с ингибиторами ферментов, ассоциированных с метаболической деградацией леводопы, например, ингибиторами декарбоксилаз, такими как карбидопа и бенсеразид, ингибиторами катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ), такими как энтакапон и толкапон, и ингибиторами моноаминоксидазы (МАО)-А или МАО-В, такими как моклобемид, разагилин или селегилин или сафинамид. Доступные в настоящее время пероральные лекарственные средства включают таблетки пролонгированного действия SINEMET® (Синемет®) и SINEMET®CR (Синемет®СR), которые содержат карбидопу или леводопу; таблетки STALEVO® (Сталево®), содержащие карбидопу, энтакапон и леводопу; и таблетки MADOPAR® (Мадопар®), содержащие леводопу и бенсеразид. В настоящее время имеется неотложная потребность в способах и композициях, которые могут вызывать непрерывную стимуляцию L-допы, с целью более эффективного лечения двигательных расстройств, таких как болезнь Паркинсона. Тем не менее, до сих пор не были получены стабильные жидкие готовые лекарственные формы, обладающие, например, эффективной концентрацией в объеме, пригодном для применения для подкожного или трансдермального введения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0005] Настоящее раскрытие в общем случае относится, в частности, к фармацевтически приемлемой композиции, содержащей 1) активные компоненты, включающие карбидопу и, по меньшей мере, примерно 4% леводопы; и аргинин и, необязательно, меглумин. Такие композиции могут иметь значение рН от примерно 9,1 до примерно 9,8 при 25°С.
[0006] В некоторых вариантах воплощения раскрытая композиция, содержащая аргинин, может иметь молярное соотношение активных компонентов и аргинина, равное от примерно 1:1,8 до примерно 1:3,5 или примерно 1:2,3. В одном из примеров воплощения раскрытая композиция может включать от примерно 4% до примерно 12% или более леводопы и/или может включать от 1 мас.% до примерно 6 мас.% карбидопы, например, от примерно 1% до примерно 2 мас.% карбидопы.
[0007] В случае, если в раскрытой композиции присутствует меглумин, молярное соотношение активных компонентов и аргинина может составлять, например, от примерно 1:1,1 до примерно 1:1,9, а молярное соотношение активных компонентов и меглумина может составлять от примерно 1:0,3 до примерно 1:1,5, например, молярное соотношение активных компонентов и меглумина может составлять от примерно 1:0,3 до примерно 1:1,2, или, например, примерно 1:0,4 или примерно 1:1,1. Такие рассматриваемые композиции могут включать от примерно 2,0% до примерно 11 мас.% меглумина. Рассматриваемые композиции, указанные выше, могут, например, включать от 10 мас.% до примерно 35 мас.% аргинина.
[0008] Раскрытые композиции могут дополнительно содержать агент, который ингибирует образование продуктов окисления, например, такой агент может быть выбран из группы состоящей из: аскорбиновой кислоты, Na аскорбата, L-цистеина, N-ацетилцистеина (NAC), глутатиона (GSH), Na2-ЭДТА, Na2-ЭДТА-Са и их сочетаний. Например, фармацевтически приемлемая композиция, раскрытая в этом документе, может дополнительно включать, в одном из примеров воплощения, аскорбиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. В другом или дополнительном варианте воплощения раскрытые композиции могут содержать бисульфит натрия.
[0009] В этом документе рассматривается, например, фармацевтически приемлемая композиция, содержащая леводопу, аргинин и, необязательно, меглумин; и аскорбиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, например, композиция может содержать от примерно 4% до примерно 12 мас.% леводопы. Соль аскорбиновой кислоты может быть выбрана, например, из группы, состоящей из: аскорбата, аскорбата натрия, аскорбата кальция, аскорбата калия, аскорбилпальмитата и аскорбилстеарата. Например, раскрытая фармацевтически приемлемая композиция может включать аскорбиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, являющуюся аскорбатом натрия, например, примерно 0,25 мас.% или более аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, от примерно 0,2% до примерно 3 мас.% аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли или от примерно 0,5 мас.% до примерно 1 мас.% аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах воплощения раскрытая фармацевтически приемлемая композиция может иметь молярное соотношение леводопы и аргинина, равное от примерно 1:1,8 до примерно 1:3,5, например, примерно 1:2,3.
[0010] Такие рассматриваемые композиции могут дополнительно содержать карбидопу в некоторых вариантах воплощения, например, от 1 мас.% до примерно 2 мас.% карбидопы. В таком варианте воплощения молярное соотношение леводопы и карбидопы (вместе) относительно аргинина может составлять от примерно 1:1,8 до примерно 1:3,5, например, примерно 1:2,3. Такая фармацевтически приемлемая композиция может иметь значение рН от примерно 9,1 до примерно 9,8 при 25°С.
[0011] Рассматриваемые композиции и лекарственные формы, раскрытые в этом документе, могут являться, например, жидкостями при комнатной температуре. В некоторых вариантах воплощения раскрытая фармацевтически приемлемая композиция может дополнительно содержать энтакапон или толкапон.
[0012] Раскрытые фармацевтически приемлемые лекарственные формы могут быть стабильны в течение, по меньшей мере, двух недель при 25°С±5°С и/или, например, могут быть стабильны в течение по меньшей мере двух месяцев при -20°С±5°С.
[0013] В одном варианте воплощения в этом документе рассматривается трансдермальный пластырь, пригодный для введения раскрытой фармацевтически приемлемой композиции.
[0014] Также в этом документе предложен способ лечения неврологического нарушения или двигательного расстройства у пациента, которому это необходимо, например, болезни Паркинсона, при этом способ включает введение указанному пациенту композиции, раскрытой в этом документе, например, жидкой композиции леводопы и/или карбидопы. Также в этом документе, в одном из вариантов воплощения, предложен способ лечения заболевания или нарушения, такого как неврологическое нарушение или нарушение, характеризующееся пониженными уровнями допамина в головном мозге пациента и/или, например, такого нарушения, как болезнь Паркинсона, при этом способ включает введение (например, в существенной степени непрерывное введение) раскрытой композиции. В одном варианте воплощения непрерывное введение может включать трансдермальное, внутрикожное, подкожное, внутривенное, интратекальное, эпидуральное, внутричерепное или интрадуоденальное введение, например, может включать применение инфузионного насоса. Такие способы могут дополнительно включать пероральное введение леводопы и/или карбидопы и, необязательно, энтакапона или толкапона.
[0015] Раскрытые композиции могут вводиться подкожно и/или, например, в существенной степени непрерывно. Такое подкожное введение может включать применение одного или нескольких инфузионных насосов и/или трансдермальных и/или дермальных пластырей. Например, раскрытый способ может включать скорость введения раскрытой композиции, по меньшей мере, от примерно 0,01 мл/ч до примерно 0,2 мл/ч, или, по меньшей мере, примерно 0,07 мл/ч или, например, примерно 0,15 мл/ч в течение дня или в течение периода активности пациента и от примерно 0 до примерно 0,075-0,25 мл/ч во время отдыха или сна. В соответствии с другим вариантом, раскрытая композиция может вводиться интрадуоденально или внутривенно.
[0016] В некоторых вариантах воплощения способ, который включает подкожное введение, содержит применение одного или нескольких инфузионных насосов, например, со скоростью введения композиции, равной от примерно 0,20 мл/ч до примерно 2,0 мл/ч, например, примерно 1,0±0,5 мл/ч или примерно 1,25±0,5 мл/ч в течение дня или в течение периода активности пациента и от примерно 0 до примерно 0,5 мл/ч ночью или во время отдыха.
[0017] В этом документе также предложена фармацевтически приемлемая композиция, содержащая (i) карбидопу, по меньшей мере, 4 мас.% леводопы, аргинин и, необязательно, меглумин; или (ii) леводопу, аргинин, необязательно - меглумин и аскорбиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, для применения при лечении неврологического нарушения или двигательного расстройства. В одном из вариантов воплощения неврологическое нарушение или двигательное расстройство является болезнью Паркинсона.
[0018] В одном варианте воплощения в этом документе раскрыта фармацевтически приемлемая лекарственная форма, содержащая от примерно 2,5 до примерно 7 мас.% леводопы, от примерно 0 до примерно 2 мас.% карбидопы, от примерно 5 до примерно 18 мас.% аргинина и от примерно 0,25% до примерно 3 мас.% аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
[0019] В одном варианте воплощения рассматривается фармацевтически приемлемая лекарственная форма, содержащая от примерно 8 до примерно 12 мас.% леводопы, от примерно 1 до примерно 3 мас.% карбидопы, от примерно 15 до примерно 35 мас.% аргинина. В другом варианте воплощения предложена фармацевтически приемлемая лекарственная форма, содержащая от примерно 8 до примерно 12 мас.% леводопы, от примерно 1 до примерно 3 мас.% карбидопы, от примерно 12 до примерно 15 мас.% аргинина, и от примерно 3% до примерно 10 мас.% меглумина. Такие композиции могут дополнительно включать примерно 0,25-3 мас.% аскорбиновой кислоты.
[0020] Также в этом документе предложена фармацевтически приемлемая жидкая композиция, содержащая аргинин и, по меньшей мере, примерно 7 мас.% энтакапона или толкапона, например, по меньшей мере, примерно 8% или, по меньшей мере, примерно 10% или, по меньшей мере, от примерно 7% до примерно 12 мас.% энтакапона или толкапона. Например, раскрытая композиция может содержать энтакапон или толкапон и аргинин в молярном соотношении от примерно 1:0,5 до примерно 1:2,5, например, от примерно 1:1 до примерно 1:1,5. Такие жидкие композиции могут иметь значение рН от примерно 6 до примерно 9 при 25°С и/или могут быть в существенной степени стабильны при 25°С в течение 48 ч или более.
[0021] В одном варианте воплощения в этом документе предложен способ получения стабильного жидкого раствора, содержащего леводопу и/или карбидопу и аргинин, при этом способ включает:
получение порошковой смеси леводопы и/или карбидопы и аргинина;
добавление воды к указанной порошковой смеси с образованием суспензии;
нагревание указанной суспензии при температуре от примерно 40°С до примерно 90°С с образованием раствора; и
охлаждение указанного раствора с получением стабильной жидкой композиции. В некоторых вариантах воплощения этап нагревания указанной суспензии дополнительно включает перемешивание суспензии.
[0022] Настоящее раскрытие относится, по меньшей мере частично, к открытию того факта, что аргинин может образовывать соль карбидопы и/или леводопы и/или энтакапона, или толкапона, что можно применять для образования стабильной жидкой лекарственной формы, пригодной, например, для непрерывного подкожного, трансдермального, внутрикожного, внутривенного и/или интрадуоденального введения. Такие раскрытые композиции способны обеспечить в существенной степени непрерывное введение карбидопы, энтакапона, толкапона и/или леводопы пациенту, которому это необходимо. Например в этом документе раскрыты композиции, которые относятся к сделанному открытию того факта, что в существенной степени непрерывное введение ингибитора допа-декарбоксилазы, такого как карбидопа, одновременно с в существенной степени непрерывным введением леводопы и, необязательно, энтакапона или толкапона, может стимулировать L-допу в существенной степени непрерывно и, таким образом, например, увеличивать эффективный период перорального режима приема леводопы и/или снижать суточную дозировку леводопы или избавлять от необходимости в пероральном приеме леводопы, при этом обеспечивая эффективное лечение двигательного расстройства и/или неврологического нарушения, такого как болезнь Паркинсона.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
[0023] На фиг. 1 показано влияние карбидопы на стабильность леводопы в системах in vitro и ex vivo: А. Растворы 6 мас.% леводопы и аргинина с различными концентрациями (2, 1,5, 1, 0,5%) карбидопы или без карбидопы испытывали на физическую стабильность в системе in vitro. Результаты показывают, что карбидопа предотвращала развитие темно-желтого окрашивания в присутствии воздуха, с дозозависимой закономерностью (маленькие флаконы справа), а в отсутствие воздуха (с N2 в паровой фазе) 0,5% карбидопы было достаточно для предотвращения развития такого окрашивания (большие флаконы в левой части фигуры). В. Растворы 7 мас.% леводопы и аргинина с 2 мас.% карбидопы или без карбидопы непрерывно вводили в подкожную ткань размером 5×5 см свежеприготовленного препарата кожи свиньи, содержащего все слои. Справа показано ингибирование окисления при применении лекарственной формы леводопы, включающей карбидопу.
[0024] На фиг. 2 показано, что присутствие 1% карбидопы в растворе леводопы снижает тяжесть и степень местного зависимого от леводопы подкожного токсического явления у свиньи.
[0025] На фиг. 3 показано влияние карбидопы на фармакокинетику леводопы у свиньи. А: концентрация леводопы в плазме после непрерывного подкожного введения 6% леводопы с различными количествами карбидопы. В: корреляция между равновесной концентрацией леводопы в плазме, полученной после непрерывного подкожного введения лекарственных форм леводопы / карбидопы, и концентрацией карбидопы в лекарственной форме. С: корреляция между равновесной концентрацией карбидопы в плазме, полученной после непрерывного подкожного введения лекарственных форм леводопы / карбидопы, и концентрацией карбидопы в лекарственной форме.
[0026] На фиг. 4 показано влияние различных агентов на окисление леводопы в подкожной ткани образца кожи свиньи, ex vivo, после подкожного введения лекарственных форм леводопы / карбидопы.
[0027] На фиг. 5А показано влияние непрерывного подкожного (п/к) введения энтакапона (200 мг/24 ч) и/или карбидопы (CD) (40 мг/24 ч) на концентрации леводопы в плазме (нг/мл) после перорального введения Синемета (100/25 леводопа / карбидопа) свиньям.
[0028] На фиг. 5В показано влияние непрерывного п/к введения карбидопы (CD) (40 мг/24 ч) и/или леводопы (LD) (140 мг/24 ч) на концентрации леводопы в плазме после перорального введения Синемета (100/25) свиньям.
[0029] На фиг. 6 показано влияние карбидопы на местные подкожные токсические явления, связанные с леводопой, после 24-часового непрерывного подкожного введения при скорости 0,16 мл/ч свиньям.
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0030] В одном варианте воплощения в этом документе раскрыта жидкая композиция, которая включает аргининовую соль леводопы (например, аргинин и леводопу) и, необязательно, карбидопу, и которая стабильна при комнатной температуре. Такие раскрытые композиции могут облегчать непрерывную доставку эффективного количества леводопы, карбидопы и/или других активных агентов, таких как энтакапон или толкапон, пациенту способом, предусматривающим минимальную инвазивность. Дополнительно, раскрытые лекарственные формы имеют значение рН, которое пригодно, например, для трансдермального, подкожного, внутривенного, интратекального, эпидурального, интракраниального или интрадуоденального введения.
[0031] Например, в этом документе предложены лекарственные формы и способы, позволяющие получить в существенной степени непрерывное ингибирование активности КОМТ при введении, тем самым повысив период полувыведения введенной леводопы и существенно снизив импульсность уровней леводопы в плазме с целью избежать периодов падения уровней леводопы в плазме до минимума.
[0032] Дополнительно, в этом документе предложены лекарственные формы леводопы и, необязательно, карбидопы, которые, неожиданно, позволяют применять стабильные разведения более высоких концентраций леводопы (например, более чем 2 мас.%), например, при приемлемом значении рН, например, для в существенной степени непрерывного подкожного или трансдермального введения. Такие лекарственные формы также могут быть пригодны для внутривенного, внутрикожного, перорального или интрадуоденального введения. Например, в этом документе предложены лекарственные формы и способы, позволяющие получить в существенной степени постоянные концентрации леводопы в плазме и тем самым существенно снизить импульсность уровней леводопы в плазме с целью избежать периодов падения уровней леводопы в плазме до минимума.
[0033] Способ лечения с постоянным введением леводопы и карбидопы (и/или энтакапона или толкапона) по настоящему изобретению может в существенной степени непрерывно имитировать L-допу. Например, лекарственные средства и/или способы по настоящему изобретению могут позволить увеличить режим дозирования для перорального приема леводопы до примерно 2-3 раз/день и/или снизить дневную дозу леводопы и/или снизить или даже отказаться от перорального введения леводопы и карбидопы.
Композиции
[0034] В одном варианте воплощения в этом документе предложена жидкая лекарственная форма, содержащая аргининовую соль леводопы, или жидкая лекарственная форма, содержащая аргинин и леводопу. В одном варианте воплощения в этом документе предложена жидкая лекарственная форма, которая включает леводопу и аргинин в молярном соотношении от примерно 1:1,5 до примерно 1:2,5 или от примерно 1:2 до примерно 1:2,3 леводопа:аргинин, или, например, когда такая жидкая композиция дополнительно содержит карбидопу в молярном соотношении от примерно 1:2 до примерно 1:3,5 или от примерно 1:1,8 до примерно 1:3,5 карбидопа : аргинин.
[0035] Такие лекарственные формы или растворы леводопы и аргинина могут иметь значение рН, которое является фармацевтически приемлемым для подкожного введения, например, значение рН от примерно 8 до примерно 10, например, от примерно 9,1 до примерно 9,8, например, от 9,2 до 9,6 при 25°С. Раскрытая лекарственная форма, содержащая леводопу и аргинин, может включать, по меньшей мере, примерно 7 мас.%, 8 мас.%, 9 мас.% или более леводопы, например, может включать примерно 10 мас.%, 20 мас.% или более леводопы. В некоторых вариантах воплощения раскрытая лекарственная форма может включать от примерно 2,5 до примерно 10 мас.% леводопы, от 4 до примерно 7 мас.% леводопы или от примерно 7,5 до примерно 12 мас.% леводопы, или от примерно 5% до примерно 30%, или от примерно 10 до примерно 20 масс. леводопы, от, и может дополнительно включать от примерно 9 до примерно 20 масс. аргинина, или от примерно 9 до примерно 30 мас.% аргинина, например, от примерно 10 до примерно 18 мас.% аргинина, от примерно 10 до примерно 20% или от примерно 15 до примерно 30 мас.% или более аргинина, или примерно 12, 13, 14, или 15 мас.% аргинина. Например, аргинин может присутствовать в рассматриваемых лекарственных формах в молярном соотношении от примерно 1,5:1 до примерно 3:1, например, от 1,8:1 до примерно 3,5:1, соотношение аргинин:сумма активных ингредиентов (которые могут включать, например, леводопу, карбидопу и т.д.)
[0036] Например, в этом документе раскрыта фармацевтически приемлемая композиция, имеющая значение рН от примерно 9,1 до примерно 9,8 при 25°С, которая включает активные компоненты леводопу и карбидопу (например, примерно 4 мас.% или более леводопы) и аргинин и/или меглумин. Например, рассматриваемые композиции, содержащие леводопу и аргинин, могут дополнительно включать карбидопу, например, могут дополнительно включать по меньшей мере примерно 1%, по меньшей мере примерно 2%, по меньшей мере примерно 4 мас.% карбидопы, например, от примерно 2% до примерно 4 мас.% карбидопы. Например, в этом документе предложена композиция, содержащая аргинин и от примерно 2% до примерно 12 мас.% леводопы или более (например, от примерно 4% до примерно 10%, от примерно 4% до примерно 7%, от примерно 5% до примерно 10% или от примерно 6% до примерно 11 мас.% леводопы, или от примерно 5% до примерно 20 мас.% леводопы) и от примерно 1% до примерно 6%, от примерно 1% до примерно 2% (например, примерно 1,25 или примерно 1,5 мас.% или от примерно 2% до примерно 5% или от примерно 2% до примерно 4% карбидопы. При введении подкожно и/или дермально такие композиции, содержащие леводопу и карбидопу, могут приводить к минимальному местному повреждению ткани, например, по сравнению с подкожным или дермальным введением композиций, которые содержат только леводопу (например, композиции леводопа/аргинин). Дополнительно, такие композиции леводопы и аргинина, если они дополнительно содержат карбидопу, могут обладать большей стабильностью (например, могут не образовывать нежелательных продуктов окисления с течением времени, по сравнению с композициями, содержащими только леводопу и аргинин).
[0037] В другом варианте воплощения раскрытые лекарственные формы могут включать аминосахар, такой как меглумин, который может, например, замещать некоторое количество или весь аргинин, присутствующий в лекарственных формах. Например, в этом документе раскрыта лекарственная форма, содержащая леводопу и/или карбидопу и меглумин. Также в этом документе рассматривается меглуминовая соль леводопы и меглуминовая соль карбидопы. В одном варианте воплощения рассматривается композиция, содержащая аргинин и включающая активные агенты, такие как леводопа и карбидопа, в которой молярное соотношение активных агентов и аргинина составляет менее чем 1:2 с целью улучшения стабильности таких композиций, и эта служащая примером композиция может дополнительно содержать меглумин, например, с соотношением активных агентов и меглумина, равным от примерно 1:0,3 до примерно 1:1,5. Например, в этом документе предложена композиция, содержащая леводопу или карбидопу (или их сочетание) в качестве активных компонентов, аргинин и меглумин, при этом молярное соотношение активных компонентов и аргинина составляет от примерно 1:1,1 до примерно 1:1,9 (например, 1:1,3), а молярное соотношение активных компонентов и меглумина составляет от примерно 1:0,3 до примерно 1:1,2 (например, примерно 1:0,4, 1:0,5, 1:0,8,1:1,1). Рассматриваемые композиции могут включать леводопу (например, от примерно 4 до примерно 10 мас.% или более), карбидопу (например, от примерно 0,5 до примерно 3 мас.%, например, примерно 1 или 2 мас.%, от примерно 9% до примерно 16 мас.% аргинина и от примерно 2% до примерно 10 мас.% меглумина.
[0038] Также в этом документе в одном варианте воплощения предложена лекарственная форма, содержащая леводопу, аргинин и/или карбидопу и, необязательно, например, агент, который ингибирует образование продуктов окисления. Такая лекарственная форма может быть жидкой при комнатной температуре и иметь значение рН примерно от 9,1 до 9,8. Например, в этом документе предложена композиция, которая включает аскорбиновую кислоту или ее соль.
[0039] В одном варианте воплощения раскрытая композиция может дополнительно содержать один или несколько агентов, которые ингибируют образование продуктов окисления. Такой агент может являться, например, ингибиторами тирозиназы и/или акцепторами о-хинона и/или хелаторами Cu++ и/или антиоксидантами. В некоторых вариантах воплощения карбидопа может выполнять функцию агента, который ингибирует образование продуктов окисления. Например, рассматриваемые лекарственные формы могут включать акцепторы о-хинона, такие как, в качестве неограничивающих примеров, N-ацетилцистеин, глутатион, аскорбиновая кислота, Na-аскорбат натрия и/или L-цистеин. В одном варианте воплощения лекарственные формы могут включать агент, выбранный из одного или нескольких ингибиторов тирозиназы, таких как каптоприл; метимазол, кверцетин, арбутин, алоезин, N-ацетилглюкозамин, ретиноевая кислота, α-токоферилферулат, MAP (Mg-аскорбилфосфат), аналоги субстрата (например, бензоат натрия, L-фенилаланин), из хелаторов Cu++, например, Na2-ЭДТА, Na2-ЭДТА-Са, димеркаптоянтарная кислота (DMSA, сукцимер), DPA (D-пеницилламин), триентин-HCl, димеркапрол, клиохинол, тиосульфат натрия, ТЭТА (триэтилентетрамин), ТЭПА (триэтиленпентамин), куркумин, неокупроин, танин и/или купризон. Другие рассматриваемые антиоксиданты, которые могут являться частью раскрытой лекарственной формы, включают сульфитные соли (например, гидросульфит натрия или метабисульфит натрия), ди-трет-бутилметилфенолы, трет-бутилметоксифенолы, полифенолы, токоферолы и/или убихиноны, включая в качестве неограничивающего примера кофеиновую кислоту.
[0040] В некоторых вариантах воплощения в этом документе предложены композиции, которые включают леводопу, карбидопу, аргинин, необязательно, меглумин и аскорбиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. Например, рассматриваемые композиции могут дополнительно включать аскорбат, аскорбат натрия, аскорбат калия, аскорбат кальция, аскорбилстеарат и/или аскорбилпальмитат. Например, композиция может включать примерно 0,5 мас.% или более (например, от примерно 0,5 до примерно 3 мас.%) или от примерно 0,2 до примерно 2% или от примерно 0,5 до примерно 1 мас.%, например, примерно 0,75 мас.%) аскорбиновой кислоты или ее соли.
[0041] В одном варианте воплощения в этом документе предложена фармацевтически приемлемая лекарственная форма, которая включает энтакапон (или толкапон) и аргинин, что позволяет осуществлять в существенной степени непрерывное введение энтакапона или толкапона. Например, в этом документе предложена стабильная жидкая лекарственная форма, которая включает энтакапон или толкапон и может быть пригодна для в существенной степени непрерывного введения пациенту. Дополнительно, такие лекарственные формы могут иметь физиологически приемлемое значение рН, например, от примерно 6 до примерно 9,5 или от примерно 6,5 до примерно 8,5 или от примерно 7 до примерно 8.
[0042] Например, энтакапон (или толкапон) и аргинин могут быть растворены в водном растворе (например, имеющем значение рН примерно от 6 до 9, например, от примерно 6,5 до примерно 8,5, например, примерно от 7 до 8 при 25°С или при 30°С). В соответствии с другим вариантом, энтакапон (свободное основание) (или толкапон (свободное основание)) и соль основной аминокислоты (например, аргинина и/или лизина) вместе растворены в жидкости (например, жидкости на основе воды) с образованием раскрытой жидкой лекарственной формы. Раскрытые жидкие лекарственные формы могут включать примерно 2 мас.% энтакапона или толкапона, примерно 4 мас.% энтакапона или толкапона, или от примерно 2% до примерно 12 мас.% энтакапона или толкапона, например, могут включать примерно 7 масс или более, примерно 8 мас.% или более, или примерно 10 мас.% или более энтакапона или толкапона, например, могут включать от примерно 3% до примерно 20 мас.% или более энтакапона или толкапона, например, от примерно 5% до примерно 8 мас.%, от примерно 8% до примерно 12 мас.% энтакапона или толкапона. Например, жидкая лекарственная форма может включать энтакапон и основную аминокислоту (такую как аргинин) в молярном соотношении от примерно 1:0,5 до примерно 1:2,5 или от примерно 1:1 до примерно 1:2, например, примерно 1:1 или 1:1,5. Такие жидкие лекарственные формы могут дополнительно содержать карбидопу, например, по меньшей мере примерно мас.% или по меньшей мере примерно 4 мас.% карбидопы, например, от примерно 2% до примерно 6 мас.% или более карбидопы. В другом варианте воплощения такие жидкие лекарственные формы могут дополнительно содержать леводопу, например, по меньшей мере, примерно 2%, 3%, 4%, 5%, 6% или 7 мас.% леводопы, например, от примерно 2,5% до примерно 12 мас.% леводопы. В одном варианте воплощения композиция, которая содержит толкапон или энтакапон, может дополнительно включать вспомогательные вещества, такие как α-, β- или γ-циклодекстрин или его производное.
[0043] Раскрытые жидкие лекарственные формы (например, жидкая композиция, содержащая леводопу, карбидопу, энтакапон, толкапон или сочетание двух или нескольких из этих компонентов) и аргинин (и/или меглумин), например, раскрытая лекарственная форма, содержащая леводопу и аргинин) могут быть стабильны в течение 24 ч, в течение 48 ч, в течение 7 дней или более при 25°С. Например, служащая примером жидкая лекарственная форма может включать энтакапон и аргинин (или толкапон и аргинин) в молярном соотношении примерно 1:1, при этом энтакапон составляет от примерно 5% до примерно 15% или от примерно 6% до примерно 12% или от примерно 6% до примерно 10 мас.%. Такая жидкая лекарственная форма с энтакапоном и аргинином может быть более стабильна, в некоторых вариантах воплощения, в течение 7 дней, по сравнению с жидкой композицией, которая включает лизиновую или гистидиновую соль энтакапона. В одном варианте воплощения раскрытая лекарственная форма, содержащая леводопу и аргинин, может быть стабильна в течение по крайней мере одной недели или по крайней мере двух недель или более при комнатной температуре, например, при температуре от 20°С до 30°С, например, при 25°С. В одном варианте воплощения раскрытая лекарственная форма, содержащая леводопу и аргинин, может быть стабильна в течение по крайней мере одного месяца или по крайней мере двух месяцев при температуре ниже точки замерзания, например, при -10°С и/или при -20°С, при -18°С или, например, при температуре от -20 до -80°С. Термин «стабильный» в этом контексте означает, что лекарственная форма не подвержена существенной преципитации из раствора и/или один или несколько активных агентов не деградируют в существенной степени в течение значительного периода времени.
[0044] В некоторых вариантах воплощения раскрытые жидкие лекарственные формы или композиции являются жидкими растворами, т.е., в существенной степени однородными жидкими смесями. Такие жидкие смеси могут содержать воду и/или другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. В другом варианте воплощения раскрытые жидкие композиции могут быть в существенной степени безводными.
[0045] В некоторых вариантах воплощения раскрытая жидкая лекарственная форма будет стабильна в течение периода 1 дня, 2 дней, 3 дней, 1 недели или 1 месяца или более при комнатной температуре. В одном варианте воплощения изобретения раскрытая жидкая лекарственная форма дополнительно содержит фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, такое как, например, N-метилпирролидон (NMP) или поливинилпирролидон (ПВП), ЭДТА (или ее соли), цистеин, N-ацетилцистеин и/или бисульфит натрия.
[0046] Например, в одном из вариантов воплощения в этом документе предложена стабильная жидкая лекарственная форма, которая содержит от примерно 4% до примерно 12 мас.% леводопы и/или карбидопы (например, от примерно 1% до примерно 6 мас.% или от примерно 2% до примерно 6 мас.%) и/или энтакапон или толкапон (например, от примерно 7% до примерно 12 мас.%) и от примерно 1 до примерно 40% аргинина, от примерно 0 до примерно 10% NMP, от примерно 0 до примерно 5% ПВП и/или от примерно 0 до примерно 3,5 мас.% одного или нескольких водорастворимых антиоксидантов.
[0047] Изобретение дополнительно направлено на создание стабильного лиофилизированного порошка, содержащего аргининовую соль леводопы, карбидопы или энтакапона или сочетания двух или нескольких компонентов, выбранных из леводопы, карбидопы или энтакапона. В одном из вариантов воплощения такой стабильный лиофилизированный порошок может содержать примерно 20-99% соли леводопы или энтакапона, примерно 0-60% NMP, примерно 0-15% ПВП и примерно 0-10% одного или нескольких водорастворимых антиоксидантов. Лиофилизированный порошок может быть восстановлен в жидкую лекарственную форму путем добавления только воды или воды с NMP и может содержать или не содержать антиоксиданты.
[0048] В некоторых вариантах воплощения в этом документе предложена лекарственная форма, пригодная для непрерывного подкожного введения, например, содержащая от примерно 4 до примерно 7 мас.% леводопы, от примерно 1 до примерно 2 мас.% карбидопы, и от примерно 10 до примерно 18 мас.% аргинина. Такие лекарственные формы могут дополнительно включать, в некоторых вариантах воплощения, примерно 1 мас.% аскорбиновой кислоты (или ее фармацевтически приемлемой соли) и/или, необязательно, примерно 0,2 мас.% Na2-ЭДТА-Са.
[0049] В другом варианте воплощения предложена лекарственная форма, пригодная для интрадуоденального или внутривенного введения, которая содержит, по меньшей мере, примерно 8 мас.% леводопы (например, от 8% до примерно 12%), по меньшей мере, примерно 1,5 мас.% карбидопы (например, от примерно 1,5% до примерно 3%) и по меньшей мере примерно 15 мас.% аргинина (например, от примерно 15% до примерно 30 мас.% или от примерно 15% до примерно 20 мас.%). Такие лекарственные формы могут включать примерно 1 мас.% аскорбиновой кислоты и примерно 0,2 мас.% Na2-ЭДТА-Са. Также в этом документе предложена лекарственная форма, пригодная для интрадуоденального или внутривенного введения, которая содержит, по меньшей мере, примерно 8 мас.% леводопы (например, от 8% до примерно 12%), по меньшей мере, примерно 1,5 мас.% карбидопы (например, от примерно 1,5% до примерно 3%), по меньшей мере, примерно 10% аргинина или примерно 12 мас.% аргинина (например, от примерно 10% до примерно 15 мас.% или от примерно 12% до примерно 15 мас.%), по меньшей мере, примерно 3 мас.% меглумина (например, от примерно 3% до примерно 8% или от примерно 3% до примерно 5%) и, необязательно, примерно 1 мас.% аскорбиновой кислоты (или ее соли) и/или, необязательно, примерно 0,2% Na2-ЭДТА-Ca, для непрерывного интрадуоденального или внутривенного введения. Такие лекарственные формы могут включать воду.
[0050] Жидкие лекарственные формы по изобретению могут быть разработаны для непрерывного введения энтакапона, толкапона, карбидопы и/или леводопы пациенту, которому это необходимо. Например, пациенту могут в существенной степени непрерывно вводить (например, подкожно, трансдермально, интрадуоденально, внутрикожно или внутривенно) лекарственную форму, которая содержит раскрытую композицию энтакапона, включающую аргинин и энтакапон, и при этом также в существенной степени непрерывно вводят карбидопу, соль карбидопы или композицию, содержащую карбидопу, например, с применением другого устройства или разместив в отдельном отсеке того же устройства, в составе отдельной композиции через то же устройство или в составе той же композиции, и/или, необязательно, также перорально вводят леводопу и/или карбидопу с определенными интервалами, например, 2, 3, 4 или 5 раз в день.
[0051] При использовании в этом документе в описании изобретения термин «композиция, содержащая леводопу» или «композиция леводопы» подразумевает лекарственные формы, которые содержат леводопу, необязательно, вместе с ингибитором декарбоксилазы, ингибитором катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и/или ингибитором МАО-А или МАО-В. Например, композиция, содержащая леводопу, включает дозированную лекарственную форму, которая содержит леводопу (или ее соль) и, необязательно, еще одно лекарственное вещество, при этом дозированная лекарственная форма может являться лекарственной формой с немедленным высвобождением, контролируемым высвобождением, двойным высвобождением или многократным высвобождением, пригодной для перорального приема.
[0052] Термин «ингибитор декарбоксилазы» обозначает ингибитор допа-декарбоксилазы, например, лекарственное вещество, которое ингибирует периферический метаболизм леводопы до допамина с участием декарбоксилазы ароматических L-аминокислот, такое как карбидопа и бенсеразид.
[0053] Двигательное расстройство означает состояние нервной системы, которое вызывает аномальные произвольные и непроизвольные движения или медленные, ограниченные движения.
[0054] Неврологическое нарушение - это нарушение в нервной системе организма.
[0055] Термин «фармацевтически приемлемый носитель» или «фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» при использовании в этом документе означает любой и все растворители, диспергирующие среды, консерванты, антиоксиданты, вещества оболочек, изотонические и замедляющие всасывание агенты и т.п., которые совместимы с фармацевтическим введением. Применение таких сред и агентов для фармацевтически активных субстанций хорошо известно специалистам в данной области. Композиции могут также содержать другие активные соединения, обеспечивающие вспомогательные, дополнительные или усиленные терапевтические функции.
[0056] Термин «фармацевтически или фармакологически приемлемый» включает молекулярные субстанции и композиции, которые не вызывают нежелательных, аллергических или других неблагоприятных реакций при введении животному или человеку в установленном порядке. Предназначенные для введения человеку препараты должны соответствовать стандартам на стерильность, пирогенность, общую безопасность и чистоту, установленным, например, в соответствии с требованиями стандартов Управления по биопрепаратам Администрации по пищевым и лекарственным продуктам США
[0057] Термин «фармацевтическая композиция» при использовании в этом документе означает композицию, содержащую, по меньшей мере, один активный агент, описанный в этом документе, который приготовлен в виде лекарственной формы вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями.
[0058] Предполагается, что термин «физиологически приемлемое значение рН» означает значение рН, например, композиции, которое облегчает введение композиции пациенту, не вызывая существенных нежелательных явлений, например, значение рН от примерно 4 до примерно 9,8, (например, от примерно 4±0,3 до примерно 9,5±0,3.)
[0059] Ингибиторы КОМТ - это ингибиторы, которые подавляют деградацию леводопы до 3-метилдопы катехол-О-метилтрансферазой и продлевают действие леводопы, например, к ним относятся энтакапон или толкапон. Например, рассматриваемые в этом документе композиции, содержащие леводопу, также могут включать ингибитор декарбоксилазы (карбидопу или бенсеразид) и энтакапон, например, в случае «трехкомпонентной терапии».
[0060] Ингибиторы МАО-А или МАО-В предотвращают разрушение допамина моноаминоксидазами, например, к ним относятся моклобемид, разагилин, селегилин или сафинамид, например, разагилин.
Наборы и устройства
[0061] В этом документе, в частности, рассматриваются трансдермальный пластырь, пригодный для трансдермального или подкожного введения активного агента, который содержит композицию, раскрытую в этом документе, например, может включать композицию, содержащую леводопу и карбидопу, и аргинин, как раскрыто в этом документе, и, необязательно, композицию, которая содержит карбидопу и/или леводопу. Такие пластыри могут иметь один или несколько отделений, которые могут содержать одну и ту же или разные композиции, например, одно отделение может содержать раскрытую лекарственную форму, а другое - другую раскрытую лекарственную форму или другую активную лекарственную форму. Трансдермальный пластырь - это любое устройство, которое способно обеспечить доставку одного или нескольких активных агентов, образующих раскрытую композицию, через кожу или слизистую оболочку в кровяное русло пациента.
[0062] Также в этом документе рассматривается набор, содержащий: а) первую лекарственную форму, содержащую раскрытую композицию, которая включает карбидопу и аргинин, при этом указанная первая лекарственная форма пригодна для непрерывного (например, дермального или подкожного) введения; необязательно, б) вторую лекарственную форму, содержащую леводопу или аргининовую соль леводопы, при этом вторая лекарственная форма пригодна для непрерывного введения; необязательно, в) третью лекарственную форму, содержащую энтакапон и аргинин, при этом третья лекарственная форма пригодна для непрерывного введения; и/или, необязательно, г) четвертую лекарственную форму, содержащую толкапон и аргинин, при этом четвертая лекарственная форма пригодна для непрерывного введения; необязательно, д) пятую композицию, содержащую леводопу и, необязательно, карбидопу, при этом указанная пятая лекарственная форма пригодна для подкожного введения; и/или, необязательно, е) шестую композицию, содержащую леводопу и/или, необязательно, карбидопу, при этом указанная шестая лекарственная форма пригодна для перорального введения; и ж) инструкции по введению, по меньшей мере, одной из лекарственных форм а)-е). Лекарственные формы а)-д)могут быть пригодны для непрерывного введения любым пригодным путем, например, трансдермально, внутривенно, подкожно, внутрикожно, внутримышечно или интрадуоденально.
[0063] В одном варианте воплощения первая лекарственная форма содержит раскрытую соль карбидопы и пригодна для подкожного введения. Шестая лекарственная форма рассматриваемого набора может включать леводопу, соль леводопы или композицию, содержащую леводопу, и может присутствовать в виде любой пригодной пероральной дозированной формы, включая в качестве неограничивающих примеров драже, таблетки, диспергируемые таблетки, капсулы, жидкости и т.п. В одном варианте воплощения четвертая лекарственная форма может находиться в виде пероральной лекарственной формы с немедленным высвобождением, контролируемым высвобождением или двойным высвобождением, которая содержит как леводопу, так и бенсеразид, или как леводопу, так и карбидопу. Такая пероральная лекарственная форма в виде драже, таблеток и т.п.может содержать соотношение карбидопы или бенсеразида к леводопе, равное примерно от 1:10 до 1:4, предпочтительно - примерно от 1:4 до 1:1. Другие рассматриваемые вторые лекарственные формы включают лекарственные формы, например, таблетки, которые содержат леводопу, карбидопу и энтакапон (или толкапон), или, например, таблетку, которая содержит аргининовую соль леводопы и/или аргининовую соль карбидопы.
[0064] Рассматриваемый набор может включать аргининовую соль леводопы (и/или аргининовую соль карбидопы) или жидкую композицию, содержащую леводопу, карбидопу и/или энтакапон (или их сочетание) и аргинин. Такая композиция может представлять собой жидкость или лиофилизированный порошок, который может быть восстановлен в жидкую лекарственную форму, или, например, может образовывать часть трансдермального пластыря, и может быть создана для непрерывного введения любым пригодным путем, включая в качестве неограничивающих примеров трансдермальный, внутривенный, подкожный, внутрикожный, внутримышечный или интрадуоденальный.
[0065] В другом варианте воплощения набор содержит первую жидкую лекарственную форму, содержащую карбидопу и аргинин (и, необязательно, леводопу и/или энтакапон или толкапон), пригодную для, в качестве неограничивающих примеров, трансдермального, внутривенного, подкожного, внутрикожного, внутримышечного, интрадуоденального непрерывного введения, и вторую лекарственную форму в виде пероральной лекарственной формы с немедленным высвобождением, контролируемым высвобождением или двойным высвобождением, содержащую леводопу и карбидопу, и/или вторую жидкую лекарственную форму, содержащую энтакапон и аргинин (или толкапон и аргинин), пригодную, в качестве неограничивающих примеров, для трансдермального, внутривенного, подкожного, внутрикожного, внутримышечного, интрадуоденального непрерывного введения.
[0066] В некоторых вариантах воплощения раскрытые жидкие композиции (например, содержащие леводопу, аргинин и, необязательно, карбидопу) могут поставляться, например, в предварительно наполненных картриджах, пригодных для применения пациентом или врачом. Например, в этом документе предложен набор, содержащий предварительно наполненный картридж, при этом раскрытая жидкая лекарственная форма находится внутри картриджа (например, предварительно наполненного картриджа, содержащего разовую дозу или дозу, пригодную для разового введения пациенту раствора леводопы и аргинина (и, необязательно, карбидопы)), и, необязательно, содержащий инструкции по применению.
Приготовление композиций
[0067] Раскрытые лекарственные формы или композиции могут быть приготовлены смешиванием аргинина и/или меглумина в описанных выше количествах с леводопой и/или карбидопой и, необязательно, антиоксидантом (или антиоксидантами), например, с получением порошкообразной смеси. К смеси может быть добавлена вода с получением суспензии. Суспензию можно нагреть, например, до температуры от примерно 40 до примерно 100°С, или примерно от 60 до 90°С, например, 72±5°С, например, добавив предварительно нагретую воду и/или поместив смесь в горячую (например, 72±5°С) водяную баню (например, примерно на 3, примерно на 5, примерно на 10 мин. или более (например, на время вплоть до примерно 10 мин.)), с получением раствора, необязательно, при перемешивании, и охладить раствор с получением композиции. Свободное пространство над продуктом в контейнере может быть заполнено N2. Например, смесь затем может быть вынута из горячей водяной бани и охлаждена до комнатной температуры с добавлением, например, сразу же после этого, необязательных антиоксидантов в атмосфере N2 и последующим перемешиванием. Способ приготовления, такой как описан выше, например, в котором леводопу, карбидопу и аргинин сначала смешивают друг с другом с получением порошка, получают суспензию с помощью воды и затем осуществляют ее нагревание, может в итоге давать более стабильный раствор, по сравнению со способом приготовления, который включает пошаговое приготовление отдельных водных суспензий ингредиентов с последующим их объединением.
[0068] Раскрытые лекарственные формы можно стерилизовать, например, с применением 0,2 мкм фильтров, таких как фильтры с нейлоновыми или ПВДФ-мембранами. В некоторых вариантах воплощения препарат раскрытых лекарственных форм содержит меньшее количество нежелательных побочных продуктов (например, токсичных побочных продуктов) или примесей (например, гидразина), когда карбидопа и леводопа присутствуют одновременно и/или когда при приготовлении применяют определенные антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту или ее соли), в противоположность другим (например, бисульфиту натрия). В другом варианте воплощения препарат раскрытых лекарственных форм содержит меньшее количество нежелательных побочных продуктов, когда добавляют предварительно нагретую воду, как описано выше, по сравнению с лекарственной формой, приготовленной без добавления предварительно нагретой воды. В другом варианте воплощения леводопа и/или карбидопа могут не раствориться, если не применяется раскрытый способ приготовления. Раскрытые способы приготовления, такие как описаны выше, могут обеспечить получение более стабильной лекарственной формы, по сравнению с лекарственной формой, приготовленной без добавления горячей воды или нагревания.
Способы лечения
[0069] Дополнительная особенность настоящего изобретения состоит в том, что оно направлено на создание способа лечения заболевания или нарушения, такого как неврологическое нарушение или двигательное расстройство, при этом способ включает в существенной степени непрерывное введение раскрытой композиции и/или введение композиции, содержащей леводопу (например, пероральное введение композиции леводопы или подкожное введение композиции леводопы, такой как описана в этом документе), и, необязательно, одновременное в существенной степени непрерывное введение пациенту, которому это необходимо, терапевтически эффективного количества композиции, содержащей ингибитор декарбоксилазы или его соль (например, содержащей карбидопу и аргинин), необязательно, вместе с в существенной степени непрерывным введением композиции, такой как описана в этом документе, содержащей терапевтически эффективное количество ингибитора КОМТ (например, композиции энтакапона, содержащей энтакапон и аргинин, или композиции толкапона, содержащей толкапон и аргинин). В некоторых вариантах воплощения предложенный способ может включать в существенной степени непрерывное введение композиции, которая содержит, например, как карбидопу, так и энтакапон или толкапон, или может включать в существенной степени непрерывное введение двух отдельных композиций (например, одной, содержащей энтакапон или толкапон, и одной, содержащей карбидопу и/или леводопу), таких как композиции, раскрытые в этом документе. Как показано в разделе «Примеры», введение пациенту леводопы вместе с непрерывным введением карбидопы и энтакапона может приводить к более высоким уровням леводопы в плазме, по сравнению с уровнями в плазме, которые бы ожидал специалист в данной области в случае непрерывного введения карбидопы или энтакапона по отдельности.
[0070] Например, в этом документе предложены способы лечения неврологических нарушений или двигательных расстройств, которые включают пероральное введение композиции, содержащей леводопу и/или карбидопу (и, необязательно, пероральное введение композиции, содержащей ингибитор КОМТ), а также включают подкожное введение композиции карбидопы, такой как раскрытая в этом документе, или композиции, которая содержит и леводопу, и/или карбидопу, такой как раскрыта в этом документе (и при этом подкожное введение леводопы и карбидопы может проводиться в раздельных композициях или в композициях, которые содержат и леводопу. и карбидопу). Такие способы также могут включать подкожное введение леводопы и/или ингибитора КОМТ, которые могут находиться в разных лекарственных формах или в одной лекарственной форме.
[0071] Также в этом документе предложены способы лечения неврологических нарушений или двигательных расстройств, которые включают подкожное или дермальное, в существенной степени непрерывное введение композиции (например, жидкой композиции), содержащей леводопу и, необязательно, карбидопу (и могут включать, необязательно, в существенной степени введение композиции, содержащей карбидопу), даже без отдельного (например, перорального) введения леводопы, и этого может быть достаточно для поддержания терапевтических уровней леводопы в плазме. В одном варианте воплощения рассматриваемые способы могут включать в существенной степени непрерывное введение леводопы и карбидопы (в одной и той же композиции или в разных композициях), например, с массовым соотношением леводопа: карбидопа от примерно 10:1 до примерно 1:1. В одном варианте воплощения рассматриваемые способы могут включать в существенной степени непрерывное введение леводопы с карбидопой и/или пероральным ингибитором КОМТ или без них.
[0072] В некоторых вариантах воплощения композиции, содержащие леводопу (например, раскрытая жидкая композиция), могут вводить со скоростью примерно 0,07 мл/ч или, например, от примерно 0,01 мл/ч до примерно 0,2 мл/ч. Такие скорости могут быть постоянными и днем, и ночью или меняться в соответствии с потребностью пациента, например, могут учитывать график отдыха и сна, и график просыпания и более высоких уровней активности пациента. Например, жидкие композиции, такие как раскрыты в этом документе (например, включающие леводопу), могут вводить со скоростью примерно 0,15 мл/ч утром (например, в течение 2-3 ч перед просыпанием), примерно 0,1 мл/ч в течение дневного времени или времени повышенной активности (например, в течение периода длительностью от примерно 10 до примерно 12 ч) и/или примерно 0,035 мл/ч во время отдыха или ночью. В другом варианте воплощения жидкую композицию, такую как раскрыта в этом документе (например, раскрытые композиции, содержащие леводопу), могут вводить, например, интрадуоденально, со скоростью примерно 1,0 мл/ч в течение дневного времени или времени повышенной активности (например, в течение примерно 2-3 ч перед просыпанием и в течение периода длительностью от примерно 10 ч до примерно 12 ч после просыпания) и со скоростью от 0 до примерно 0,5 мл/ч во время отдыха или ночью. В другом варианте воплощения жидкие композиции, такие как раскрыты в этом документе (например, содержащие леводопу и аргинин), могут вводить со скоростью примерно 1,25 мл/ч (например, примерно 1,25±0,5 мл/ч) в течение дневного времени или времени повышенной активности (например, в течение примерно 2-3 ч перед или после просыпания и в течение периода длительностью от примерно 10 ч до примерно 14 ч после этого) и со скоростью от 0 до примерно 0,5 мл/ч (например, примерно 0,5±0,25 мл/ч) во время отдыха или ночью.
[0073] Рассматриваемое введение, например, карбидопы, энтакапона, толкапона и/или леводопы, в соответствии с раскрытыми способами, в типичном случае может быть осуществлено в течение заданного периода времени (обычно измеряющегося неделями, месяцами или годами, в зависимости от выбранного сочетания). Рассматриваемые терапевтические способы предназначены, в частности, для введения множества терапевтических агентов таким способом, что ингибитор допа-декарбоксилазы и, необязательно, ингибитор КОМТ (например, энтакапон или толкапон) вводят в существенной степени непрерывно, тогда как леводопу вводят с определенными интервалами, а также для введения рассматриваемых терапевтических агентов, или, по меньшей мере, двух из терапевтических агентов (например, леводопы и карбидопы и, необязательно, энтакапона или толкапона, или леводопы и энтакапона или толкапона) в существенной степени одновременно, при этом агенты могут вводиться в одной и той же композиции или, например, вводиться одновременно, но в разных композициях. Введение могут осуществлять любым пригодным путем, включая в качестве неограничивающих примеров пероральные пути, внутривенные пути, внутримышечные пути, внутрикожные пути, подкожное, трансдермальное введение и прямое всасывание через ткани слизистых оболочек.
[0074] В некоторых вариантах воплощения леводопу могут вводить тем же путем или другими путями, по сравнению с введением, например, рассматриваемой лекарственной формы карбидопы. Например, карбидопу могут вводить подкожно, например, в существенной степени непрерывно, тогда как леводопу могут вводить перорально, например, с определенными интервалами. В одном варианте воплощения раскрытую жидкую композицию карбидопы (например, содержащую карбидопу и аргинин) и жидкую композицию энтакапона (например, содержащую энтакапон и аргинин) вводят в существенной степени непрерывно, тогда как пероральную композицию, которая содержит леводопу (и может также включать один или несколько других активных агентов, таких как ингибитор допа-декарбоксилазы и/или ингибитор КОМТ) вводят с определенными интервалами. В соответствии с другим вариантом, например, и леводопу, и карбидопу могут вводить подкожно или трансдермально. Раскрытые композиции могут вводить в существенной степени непрерывно в течение 12 ч, 1 дня, 1 недели или более.
[0075] Болезнь или нарушение, характеризующиеся пониженными уровнями допамина в головном мозге, которые рассматриваются в этом документе, являются неврологическими нарушениями или двигательными расстройствами, включая синдром беспокойных ног, болезнь Паркинсона, вторичный паркинсонизм, болезнь Хантингтона, синдром Шая-Дрейджера и состояния, возникшие в результате травмы головного мозга, включая интоксикацию монооксидом углерода или марганцем. Предложены способы лечения таких нарушений у пациента, которому это необходимо, например, введением (например, подкожно) раскрытой композиции. В одном из вариантов воплощения болезнь, которую необходимо лечить, является болезнью Паркинсона.
[0076] В одном варианте воплощения в существенной степени непрерывное введение с применением, например, жидкой лекарственной формы, может осуществляться через насос для подкожной инфузии (инфузионный насос) со средней скоростью примерно 10-250 мкл/ч или примерно 160±40 мкл/ч непрерывно в течение 24 ч; примерно 200±50 мкл/ч непрерывно в течение 16 ч (в течение часов бодрствования) и ночью (например, в течение 8 ч при скорости примерно от 0 до 80 мкл/ч) или через трансдермальный пластырь. В одном варианте воплощения в существенной степени непрерывное введение внутривенно или интраперитонеально с применением, например, жидкой лекарственной формы может осуществляться со средней скоростью примерно 0,2-2 мл/ч или примерно 1±0,5 мл/ч непрерывно в течение 24 ч; примерно 1,0±0,5 мл/ч непрерывно в течение 16 ч (в течение часов бодрствования) и ночью (например, в течение 8 ч при скорости примерно от 0 до 0,5 мл/ч через насос или трансдермальный пластырь или с применением сочетания устройств для доставки, которые пригодны, например, для подкожного, внутривенного, интратекального введения или введения через двенадцатиперстную кишку).
[0077] Изобретение, которое было описано в общих чертах, станет более понятным из приведенных далее примеров, которые включены только для целей иллюстрации определенных особенностей и вариантов воплощения настоящего изобретения, и не предназначены для ограничения этого изобретения каким-либо образом.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Приготовление растворов / лекарственной формы для подкожного введения
[0078] А. 2% Раствор / лекарственную форму карбидопы приготовили добавлением предварительно нагретого 0,1% раствора Na-бисульфита натрия к карбидопе [ASSIA Ltd.]. Добавили аргинин [MERCK] с получением конечного молярного соотношения 1:1,2 CD (карбидопа): Arg (аргинин). Смесь перемешивали при 60°С до достижения полного растворения. Нагревание выключили и дали препарату остыть для комнатной температуры, значение рН составило 8,5. Раствор профильтровали с применением стерильной мембраны из ПВДФ 0,22 мкм.
[0079] В. 10% Раствор / лекарственную форму толкапона приготовили следующим образом: раствор, содержащий 10% толкапон, приготовили добавлением соответствующего количества Н2О к толкапону [Synfine Research], медленно добавляя при перемешивании аргинин до получения конечного молярного соотношения 1:1. Смесь перемешивают до достижения полного растворения. После охлаждения значение рН раствора составляло 7,8.
[0080] С. Раствор, содержавший 10% энтакапона, приготовили добавлением соответствующего количества H2O к энтакапону [Suven Life Sciences], при перемешивании и нагревании при 30-35°С медленно добавляя аргинин до получения конечного молярного соотношения 1:1. Смесь перемешивают до достижения полного растворения. После охлаждения значение рН раствора составляло 6,9. Значение рН менее концентрированных растворов (6%) составило 7,8. После приготовления такой раствор энтакапона можно разводить до лекарственной формы с концентрацией 2%, 3% или 4 мас.%.
[0081] Энтакапон не растворялся (при концентрациях >1%) в присутствии других аминокислот, таких как гистидин и глутаминовая кислота, или в буферных растворах с различными значениями рН.
[0082] D. Раствор с 7% леводопы / 2% карбидопы приготовили добавлением предварительно нагретого 0,1% раствора Na-бисульфита натрия к аргинину. Добавили леводопу (LD) с получением конечного молярного соотношения 1:2 LD: Arg. Смесь перемешивали при 75-80°С до достижения полного растворения. После охлаждения до 60°С добавили карбидопу и аргинин с получением конечного молярного соотношения 1:1,2 CD (карбидопа): Arg (аргинин). Смесь перемешивали при 60°С до достижения полного растворения. После охлаждения в раствор добавили еще примерно 12,5% аргинина. Значение рН этого раствора было равно примерно 9,2.
[0083] Е. 7 мас.% раствор леводопы приготовили добавлением предварительно нагретого 0,1% раствора Na-бисульфита натрия к аргинину. Добавили леводопу (LD) с получением конечного молярного соотношения 1:2 LD: Arg. Смесь перемешивали при 75-80°С до достижения полного растворения. После охлаждения значение рН раствора составляло примерно 9,4.
Пример 2: Способ приготовления лекарственной формы
[0084] Лекарственные формы леводопы (LD) и карбидопы (CD) можно приготовить как описано далее. Однако, как видно из таблицы А, способ приготовления оказывает существенное влияние на физическую и химическую стабильность полученной в результате композиции.
[0085] Способ №1 (Раствор L-Arg): L-Arg и Na-Bis (бисульфат натрия) растворили в воде. В раствор добавили порошки LD и CD. Смесь нагревали при перемешивании в течение 13 мин. при 75°С до полного растворения. Раствор LD/CD выдержали при комнатной температуре (КТ) в течение 10 мин. для охлаждения.
[0086] Способ №2 (все порошки вместе): Взяли навески всех порошков (LD, CD и L-Arg) и добавили воду с Na-Bis. Суспензию нагревали при перемешивании в течение 13 мин. при 75°С до полного растворения. Раствор LD/CD выдержали при комнатной температуре в течение 10 мин. для охлаждения.
[0087] Способ №3 (то же. что способ №2, но без предварительно нагретого Na-Bis): Взяли навески всех порошков вместе (LD, CD и L-Arg) и добавили воду. Суспензию нагревали при перемешивании в течение 13 мин. при 75°С до полного растворения. Раствор LD/CD выдержали при комнатной температуре в течение 10 мин. для охлаждения.
[0088] Способ №4 (поэтапное приготовление): Взяли навески LD и соответствующего количества L-Arg; добавили воду и раствор Na-Bis. Суспензию нагревали в течение 7 мин. при 75°С до полного растворения, после чего выдержали в течение 7 мин. при комнатной температуре. Взяли навески CD и соответствующего количества L-Arg, и добавили в раствор LD-Arg при 60°С, доведя до полного растворения. В заключение добавили дополнительное количество L-Arg.
[0089] Способ №5 (то же. что способ №4. но без предварительно нагретого Na-Bis): Взяли навески LD и соответствующего количества L-Arg; добавили воду. Суспензию нагревали в течение 7 мин. при 75°С до полного растворения, после чего выдержали в течение 7 мин. при комнатной температуре. Взяли навески CD и соответствующего количества L-Arg и добавили в раствор LD-Arg при 60°С, доведя до полного растворения. В заключение добавили дополнительное количество L-Arg.
[0090] После охлаждения все лекарственные формы, полученные всеми способами, разделили на 3 флакона и добавили в каждый флакон воду, раствор Na-Bis или Na-Bis-Arg. Провели оценку физической и химической стабильности, результаты которой представлены в таблицах А1 и А2:
[0091] Из лекарственных форм были отобраны пробы для анализа с применением ВЭЖХ сразу после приготовления и через 5 дней испытания стабильности при комнатной температуре. Извлечение через 5 дней при комнатной температуре вычисляли как процент от показателя в точке Т=0.
[0092] Результаты, приведенные в таблицах А1 и А2, однозначно демонстрируют, что способ приготовления лекарственной формы оказывает существенное влияние на ее физическую и химическую стабильность. Лекарственная форма, приготовленная с применением способа №3, демонстрирует значительно более высокую стабильность.
Пример 3: Влияние аргинина на долговременную стабильность композиций леводопы и леводопы / карбидопы
[0093] Жидкие лекарственные формы с леводопой, карбидопой и аргинином приготовили с применением способа, описанного в примере 2, и провели сравнительные исследования лекарственных форм с различными концентрациями аргинина и/или аминосахара (например, меглумина), и/или сахара (например, декстрозы), и/или основания (NaOH) или другой аминокислотой (например, лизином, гистидином). Результаты представлены в таблице В.
[0094] В таблице В показано, что аргинин образует стабильные растворы с высокими концентрациями леводопы и карбидопы (>2,5%) при молярных соотношениях <1:2,5, тогда как в присутствии других основных аминокислот LD в этих условиях даже не растворяется. При молярных соотношениях LD/CD с аргинином 1:<2 растворы не обладают долговременной стабильностью, если не применяется меглумин или другой противоион, и меглумин можно применять для снижения молярного соотношения аргинина и LD/CD.
[0095] Жидкие лекарственные формы приготовили отвешиванием всех порошков (LD, CD и L-Arg) и добавлением воды, предварительно нагретой до 73±3°С. Суспензию поместили в водяную баню при 73±3°С и перемешивали в течение 10 мин. до полного растворения. Раствор LD/CD выдержали при комнатной температуре в течение 10 мин. для охлаждения. Затем добавили аскорбиновую кислоту. Растворы распределили в стеклянные флаконы и хранили при +25°С и при -20°С в течение указанного периода времени. Перед проведением анализа замороженные флаконы помещали в условия комнатной температуры до полного оттаивания. После этого лекарственные формы перемешивали и проводили анализ стабильности.
[0096] В таблицах С показано влияние L-аргинина на физическую и химическую стабильность при длительном хранении при +25°С и при -20°С.
[0097] Жидкие лекарственные формы приготовили отвешиванием всех порошков (LD, CD и L-Arg) и добавлением воды, предварительно нагретой до 73±3°С. Суспензию поместили в водяную баню при 73±3°С и перемешивали в течение 10 мин. до полного растворения. Раствор LD/CD выдержали при комнатной температуре в течение 10 мин. для охлаждения. Затем добавили аскорбиновую кислоту. Растворы распределили в стеклянные флаконы и хранили при +25°С и при -20°С в течение указанного периода времени. Перед проведением анализа замороженные флаконы помещали в условия комнатной температуры до полного оттаивания. После этого лекарственные формы перемешивали и проводили анализ стабильности.
[0098] Из таблиц С1-С6 можно видеть, что имеется корреляция между молярным соотношением аргинина и LD/CD и стабильностью, и в общем случае композиции, содержащие больше аргинина, сохраняют стабильность в течение более длительного периода времени: Растворы LD/CD: аргинин (с молярным соотношением 1:≥2,1) стабильны в течение не менее чем 1 мес. при комнатной температуре и при -20±5°С. Растворы стабильны даже при очень высоких концентрациях сухого вещества (в сумме >45%).
[0099] Лекарственные формы, содержащие 6/1,5% и 5,4/1,5% LD/CD и различные концентрации L-Arg титровали уксусной кислотой (100%) или молочной кислотой (85%) для исследования влияния значения рН и концентрации L-аргинина на физическую стабильность растворов. Результаты представлены в таблице D.
[00100] В таблице Е представлены результаты по физической и химической стабильности спустя 3 нед. после приготовления для лекарственной формы 6/1,5/14,8% LD/CD/Arg, которую применяли для испытаний стабильности, представленных в таблице D.
[00101] Из таблицы D видно, что аскорбиновая кислота снижает значение рН на 0,1-0,15 единицы, по сравнению с Na аскорбатом, и что другие органические кислоты могут дополнительно снижать значение рН лекарственных форм. Однако результаты испытания физической стабильности показывают, что лекарственные формы в общем случае не стабильны при значениях Na-pH менее 9,15±0,5. Как оказалось, лекарственные формы с аскорбатом натрия имеют более высокую стабильность, чем лекарственные формы с аскорбиновой кислотой при данной концентрации L-аргинина. Таким образом, выдвинуто предположение, что избыток кислоты может вызывать осаждение в случае отсутствия достаточного количества L-Arg.
Пример 4: Стабильность лекарственных форм леводопы с карбидопой in vitro и ex vivo
[00102] Было исследовано влияние карбидопы на лекарственные формы леводопы. Лекарственные формы леводопы (LD) были приготовлены с добавлением 0, 0,5, 1, 1,5 и 2 мас.% карбидопы (CD) и постоянной концентрацией аргинина. Физическую и химическую стабильность оценивали, как показано в таблице F:
[00103] Результаты экспериментов, показанные на фиг. 1А (см. раздел фигур), свидетельствуют, что карбидопа предотвращает развитие темно-желтого окрашивания в присутствии воздуха дозозависимым образом. В отсутствие воздуха (с N2 в свободном пространстве над продуктом) 0,5% CD было достаточно для подавления развития этого окрашивания. Это свидетельствует о том, что CD подавляет окисление LD in vitro. Результаты экспериментов, представленные в таблице F, демонстрируют, что карбидопа не оказывает существенного влияния на химическую стабильность леводопы. Они также показывают, что соотношение между аргинином и суммой активных ингредиентов важно для предотвращения преципитации, т.е., физическая стабильность лекарственной формы зависела от относительной концентрации аргинина.
[00104] В дополнительном эксперименте лекарственные формы LD были приготовлены с 0, 0,5, 1 и 2% CD и соответствующими концентрациями аргинина. Провели оценку физической и химической стабильности, и результаты представлены в таблице G:
[00105] В присутствии достаточных концентраций L-аргинина после оттаивания все лекарственные формы были стабильны ex vivo в течение, по меньшей мере, одного месяца при комнатной температуре, что видно из таблицы G.
[00106] Влияние карбидопы на стабильность лекарственных форм леводопы показано на фиг. 1. Раствор 7% LD-аргиниа, с 2% CD или без нее, непрерывно вводили со скоростью 0,08 мл/ч в течение 18 ч, при 37°С в лоскут размером 5×5 см свежеприготовленного препарата кожи свиньи, содержащего все слои. На правой части фиг. 1 показано отсутствие образования черного побочного продукта, что свидетельствует о том, что CD ингибирует окисление LD ex vivo и может также ингибировать образование о-хинонов и меланина.
Пример 5: Стабильность лекарственных форм карбидопы с добавлением леводопы
[00107] Было исследовано влияние леводопы на стабильность карбидопы. Результаты представлены в таблице Н.
[00108] Из таблицы Н видно, что CD была менее чувствительна к окислению и разложению и более стабильна в присутствии LD: Площади пиков примесей при комнатной температуре, соответствующих времени удерживания 4,82, 5,65, 12,7, 13,53 и 14,55, были существенно повышены в аэробных условиях в тех случаях, когда LD отсутствовала, а площади пиков примесей при комнатной температуре, соответствующих времени удерживания 4,82 и 13,53, были повышены даже в отсутствие кислорода. По-видимому, LD способна защищать CD от разложения.
Пример 6: Токсичность и фармакокинетика лекарственных форм леводопы с добавлением карбидопы
[00109] Было исследовано влияние карбидопы на местную токсичность леводопы у свиней. Растворы, содержавшие 6% LD и 0, 0,5 или 1% CD с соответствующим количеством аргинина (13,5, 14,2 или 14,8%, соответственно), непрерывно вводили подкожно свиньям со скоростью 0,16 мл/ч в течение 24 ч. Каждую лекарственную форму вводили 2 свиньям. Пробы кожи брали через 8±1 день после этого. На фиг. 2 показано, что присутствие 1% карбидопы снижает тяжесть и степень зависящей от леводопы токсичности in vivo.
[00110] Было исследовано влияние карбидопы на фармакокинетику леводопы и карбидопы. Растворы, содержавшие 6% LD и 0, 0,5, 1 или 2% CD и соответствующее количество аргинина (13,5, 14,2, 14,8 или 16,5%, соответственно), непрерывно вводили подкожно свиньям со скоростью 0,16 мл/ч в течение 24 ч. На фиг. 3 видно, что CD оказывает существенное влияние на фармакокинетику LD. Это влияние было дозозависимым, с линейной зависимостью в интервале от ±0,3 до ±1,2% CD, как в примере 6.
Пример 7: Влияние ингибиторов тирозиназы
[00111] Влияние ингибиторов тирозиназы, аналогов субстрата, хелаторов Cu++ и акцепторов о-хинона на окисление леводопы (LD) после непрерывного подкожного введения лекарственных форм леводопы / карбидопы при 37°С в подкожную ткань кожи свиньи было исследовано ex vivo.
[00112] Образцы кожи свиньи, содержащие все слои тканей (включая подкожную ткань), помещали сверху на стеклянный флакон вместимостью 100 мл, доверху заполненный теплым буфером PBS, в инкубаторе, установленном на 37°С. Кожа имела прямой контакт с буфером PBS, и после этого кожу и флакон покрывали парафилмом для максимальной защиты внутренней стороны кожи от доступа воздуха. Лекарственные формы вводили подкожно, применяя иглу-бабочку 22G и инфузионный насос при скорости 0,08 мл/ч.
[00113] Список различных возможных стабилизаторов леводопы и ингибиторов ее окисления / разложения / метаболизма представлен в таблице I. Влияние представителей из каждой группы и их сочетаний испытали ex vivo, как показано на фиг. 4.
[00114] Номер каждого образца кожи соответствует пронумерованным лекарственным формам, которые вводили как указано в таблице J ниже:
[00115] На фиг. 4 показано, что концентрации аскорбата со значением ≥0,5%, было достаточно для подавления изменения окрашивания леводопы и карбидопы в образцах кожи свиньи. Другие испытанные соединения были менее эффективны.
Пример 8: Влияние ингибиторов тирозиназы на токсичность in vivo в отношении подкожных тканей
[00116] Влияние ингибиторов тирозиназы на токсичность в отношении подкожных тканей после 24 ч непрерывного подкожного введения LD/CD свиньям изучали в течение 6-11 дней после введения. Результаты представлены в таблице K.
[00117] В примененных условиях эксперимента каптоприл и/или Са-Na2-ЭДТА не оказывали вспомогательного влияния, по сравнению с 1% аскорбатом отдельно, с точки зрения защиты от местной токсичности.
Пример 9: Уровни леводопы в плазме после подкожного введения
[00118] Целью этого эксперимента было определение уровней LD (леводопы) в плазме у свиней после непрерывного подкожного введения карбидопы, леводопы или энтакапона и их сочетаний одновременно с пероральным приемом LD/CD.
[00119] Самкам свиней, полученных от скрещивания породы Ландрес и большой белой, имевшим массу примерно 22 кг, начиная с 1 дня, 15:00, как указано в таблице L, вводили перорально LD/CD 100/25 с соответствующими исследуемыми лекарственными формами, содержащими карбидопу, леводопу или энтакапон и их сочетания, приготовленные в виде лекарственных форм с аргинином, как описано выше, и вводимые непрерывно подкожно через дермальной пластырь (Omnipod®(Омнипод®)) со скоростью 0,08 мл/ч.
[00120] В таблице L указаны протоколы обработки для каждой группы. Лекарственные формы приготавливали как указано в примерах 1 и 2.
[00121] Пробы крови отбирали после третьей пероральной дозы в заранее установленных временных точках и анализировали уровни леводопы, карбидопы и 3-OMD в плазме с применением ВЭЖХ с ECD.
[00122] На фиг. 5 показаны средние концентрации леводопы в плазме после перорального введения Синемета (перорально, 100/25 LD/CD) с непрерывным п/к введением: А) энтакапона (200 мг/24 ч) ±CD (40 мг/24 ч) или В) леводопы (140 мг/24 ч) ±CD (40 мг/24 ч) свиньям (все лекарственные формы для подкожного введения содержали аргинин, как описано выше).
[00123] Результаты свидетельствуют, что имеется синергичное влияние энтакапона (200 мг/24 ч) и CD (40 мг/24 ч) на фармакокинетику леводопы (нг/мл) в плазме при одновременном непрерывном подкожном введении, по сравнению с расчетными параметрами фармакокинетики леводопы в плазме, полученными после суммирования концентраций LD в плазме после непрерывного п/к введения CD и энтакапона каждого по отдельности (фиг. 1А и табл. 2, С относительно B+D). Результаты также демонстрируют, что имеется аддитивное влияние леводопы (140 мг/24 ч) и CD (40 мг/24 ч) на фармакокинетику леводопы (нг/мл) в плазме при одновременном непрерывном подкожном введении, по сравнению с расчетными параметрами фармакокинетики леводопы в плазме, полученными после суммирования концентраций LD в плазме после непрерывного п/к введения CD и LD каждой по отдельности (фиг. 1В и табл. 2, Е относительно D+F). Более того, эти результаты свидетельствуют, что непрерывное п/к введение LD и CD может быть достаточным для поддержания постоянных, стабильно сохраняющихся концентраций леводопы в плазме даже в отсутствие перорального введения LD/CD (фиг. 5В, пунктирная линия, и таблица М, «Е минус А»). В таблице М представлены минимальные концентрации леводопы в плазме через 6,5 и 8 ч после перорального введения LD/CD.
[00124] На фиг. 6 показаны биоптаты ткани, взятые из места введения лекарственной формы с сочетанием леводопы, карбидопы и аргинина и лекарственной формы леводопы с аргинином. Не наблюдалось явного раздражения или повреждения ткани в случае лекарственной формы с сочетанием леводопы, карбидопы и аргинина. В области введения лекарственной формы леводопы с аргинином, по-видимому, наблюдалось некоторое почернение ткани. Не следуя какой-то определенной теории, авторы полагают, что лекарственная форма, в которой карбидопа и аргинин сочетаются с леводопой (аргинином), обеспечивает местную защиту ткани от локального повреждения леводопы, предотвращая окисление леводопы с образованием вызывающих раздражение побочных продуктов, и что карбидопа представляет собой сильный антиоксидант.
ЭКВИВАЛЕНТЫ
[00125] Несмотря на то, что были обсуждены конкретные примеры воплощения рассматриваемого изобретения, приведенное выше описание изобретения является иллюстративным и не ограничивает объем изобретения. При рассмотрении этого описания изобретения специалистам в данной области будет очевидно, что существует множество вариантов воплощения изобретения. Полный объем настоящего изобретения следует определять на основании формулы изобретения, вместе со всем объемом эквивалентов, и на основании описания изобретения, вместе с такими вариантами.
[00126] Если не указано иначе, все числа, выражающие количество ингредиентов, условия реакции и т.п., применяемые в описании изобретения и формуле изобретения, следует понимать во всех случаях как числа, предваряемые термином «примерно». Соответственно, если не указано обратное, числовые параметры, заданные в настоящем описании изобретения и приложенной формуле изобретения, являются приблизительными значениями, которые могут меняться в зависимости от требуемых особенностей, которые намереваются получить, применяя настоящее изобретение.
ВКЛЮЧЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ССЫЛОК
[00127] Содержание всех патентов, опубликованных заявок на патент, веб-сайтов и других ссылок, процитированных в этом документе, тем самым целиком включено сюда в качестве ссылок.
Claims (10)
1. Фармацевтически приемлемая композиция для лечения неврологического двигательного расстройства, содержащая от 2,5% до 7% по массе леводопы, от 0,5% до 2% по массе карбидопы, от 5% до 18% по массе аргинина и от 0,25% до 3% по массе аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, где pH указанной композиции составляет от 9,1 до 9,8 при 25 °C.
2. Фармацевтически приемлемая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что молярное отношение леводопы и карбидопы к аргинину составляет от 1:1,8 до 1:3,5.
3. Фармацевтически приемлемая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанная соль аскорбиновой кислоты выбрана из аскорбата, аскорбата натрия, аскорбата кальция, аскорбата калия, аскорбилпальмитата или аскорбилстеарата.
4. Фармацевтически приемлемая композиция по п. 1, дополнительно содержащая агент, который ингибирует образование продуктов окисления.
5. Фармацевтически приемлемая композиция по п. 4, отличающаяся тем, что указанный агент выбран из L-цистеина, N-ацетилцистеина (NAC), глутатиона (GSH), Na2-EDTA, Na2-EDTA-Ca, бисульфита натрия или их комбинаций.
6. Фармацевтически приемлемая композиция по п. 1, приготовленная для непрерывного подкожного, трансдермального, интрадуоденального или внутривенного введения.
7. Фармацевтически приемлемая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что указанное неврологическое двигательное расстройство представляет собой болезнь Паркинсона.
8. Способ лечения неврологического двигательного расстройства у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту фармацевтически приемлемой композиции по любому из пп. 1-7.
9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанное неврологическое двигательное расстройство представляет собой болезнь Паркинсона.
10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что указанную композицию вводят подкожно, трансдермально, интрадуоденально или внутривенно, при этом предпочтительно композицию вводят непрерывно.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41363710P | 2010-11-15 | 2010-11-15 | |
| US61/413,637 | 2010-11-15 | ||
| US201161524064P | 2011-08-16 | 2011-08-16 | |
| US61/524,064 | 2011-08-16 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013123457A Division RU2607497C2 (ru) | 2010-11-15 | 2011-11-15 | Непрерывное введение l-допа, ингибиторов допа-декарбоксилазы, ингибиторов катехол-о-метилтрансферазы и предназначенные для этого композиции |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016147575A RU2016147575A (ru) | 2018-10-23 |
| RU2016147575A3 RU2016147575A3 (ru) | 2020-03-04 |
| RU2740080C2 true RU2740080C2 (ru) | 2021-01-11 |
Family
ID=45478410
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016147575A RU2740080C2 (ru) | 2010-11-15 | 2011-11-15 | Непрерывное введение l-допа, ингибиторов допа-декарбоксилазы, ингибиторов катехол-о-метилтрансферазы и предназначенные для этого композиции |
| RU2013123457A RU2607497C2 (ru) | 2010-11-15 | 2011-11-15 | Непрерывное введение l-допа, ингибиторов допа-декарбоксилазы, ингибиторов катехол-о-метилтрансферазы и предназначенные для этого композиции |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013123457A RU2607497C2 (ru) | 2010-11-15 | 2011-11-15 | Непрерывное введение l-допа, ингибиторов допа-декарбоксилазы, ингибиторов катехол-о-метилтрансферазы и предназначенные для этого композиции |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US9421267B2 (ru) |
| EP (3) | EP2640358B1 (ru) |
| JP (3) | JP5902705B2 (ru) |
| KR (1) | KR101859242B1 (ru) |
| CN (2) | CN103442693A (ru) |
| AU (1) | AU2011330757B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013011685B1 (ru) |
| CA (1) | CA2817888C (ru) |
| CL (1) | CL2013001368A1 (ru) |
| CY (1) | CY1120005T1 (ru) |
| DK (2) | DK2640358T3 (ru) |
| ES (2) | ES2776734T3 (ru) |
| HR (2) | HRP20180514T1 (ru) |
| HU (2) | HUE047841T2 (ru) |
| IL (1) | IL263954A (ru) |
| LT (1) | LT2640358T (ru) |
| MX (1) | MX348225B (ru) |
| NZ (1) | NZ610911A (ru) |
| PL (2) | PL2640358T3 (ru) |
| PT (2) | PT2640358T (ru) |
| RS (1) | RS57047B1 (ru) |
| RU (2) | RU2740080C2 (ru) |
| SG (2) | SG10201509316SA (ru) |
| SI (1) | SI2640358T1 (ru) |
| WO (1) | WO2012066538A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201303509B (ru) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX364974B (es) | 2009-05-19 | 2019-05-16 | Neuroderm Ltd | Composiciones para la administracion continua de inhibidores de dopa descarboxilasa. |
| PL2640370T3 (pl) | 2010-11-15 | 2018-09-28 | Neuroderm Ltd | Kompozycje do dostarczania przezskórnego substancji czynnych |
| ES2776734T3 (es) | 2010-11-15 | 2020-07-31 | Neuroderm Ltd | Administración continua de L-dopa, inhibidores de dopa descarboxilasa, inhibidores de catecol-o-metil transferasa y composiciones para ello |
| CN104349768B (zh) | 2012-06-05 | 2017-11-07 | 纽罗德姆有限公司 | 包含阿朴吗啡和有机酸的组合物及其用途 |
| CA2904838C (en) * | 2013-03-13 | 2021-03-16 | Neuroderm Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
| WO2015115512A1 (ja) * | 2014-01-29 | 2015-08-06 | 独立行政法人産業技術総合研究所 | シクロデキストリンの利用による抗がん活性が増強されたアシュワガンダ葉の水抽出物の調製方法、及びアシュワガンダ葉を含む医薬組成物 |
| MX2016011837A (es) * | 2014-03-13 | 2017-04-27 | Neuroderm Ltd | Composiciones de inhibidores de la dopa decarboxilasa. |
| US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
| HUE052857T2 (hu) | 2014-09-04 | 2021-05-28 | Lobsor Pharmaceuticals Ab | Levodopat, egy dopamin dekarboxiláz inhibitort és egy COMT inhibitort tartalmazó gyógyászati készítmények, és azok adagolási módszerei |
| KR102537018B1 (ko) | 2014-10-21 | 2023-05-30 | 애브비 인코포레이티드 | 카르비도파 및 l-도파 프로드럭 및 파킨슨병을 치료하기 위한 이들의 용도 |
| MA41377A (fr) * | 2015-01-20 | 2017-11-28 | Abbvie Inc | Gel intestinal de lévodopa et de carbidona et procédés d'utilisation |
| EP3075723B1 (en) | 2015-03-30 | 2017-05-24 | Berlirem GmbH | Highly soluble l-dopa glycerol esters |
| JP2018514516A (ja) | 2015-03-30 | 2018-06-07 | ベルリレム ゲーエムベーハー | 水溶性ｌ‐ドーパエステル |
| CN113197851A (zh) | 2015-05-06 | 2021-08-03 | 辛纳吉勒公司 | 包含药物粒子的药用悬浮液、用于其配给的装置、以及其使用方法 |
| US10555922B2 (en) | 2015-09-04 | 2020-02-11 | Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | Method of treating a dopamine related disorder in a subject by administering levodopa, in combination with a dopamine decarboxylase inhibitor and a catechol-o-methyltransferase inhibitor |
| EP3445346A1 (en) * | 2016-04-20 | 2019-02-27 | AbbVie Inc. | Carbidopa and l-dopa prodrugs and methods of use |
| EP3275433A1 (en) * | 2016-07-29 | 2018-01-31 | Som Innovation Biotech S.L. | Sustained release composition comprising micronized tolcapone |
| CN106619490A (zh) * | 2017-01-19 | 2017-05-10 | 云南白药集团无锡药业有限公司 | 一种左旋多巴透皮贴剂及其制备方法 |
| WO2018224501A1 (en) | 2017-06-05 | 2018-12-13 | Dizlin Pharmaceuticals Ab | Levodopa infusion solution |
| EP3634538A1 (en) | 2017-07-07 | 2020-04-15 | Neuroderm Ltd | Device for subcutaneous delivery of fluid medicament |
| JP7485874B2 (ja) | 2018-03-23 | 2024-05-17 | イントランス・メディカル・システムズ・インコーポレイテッド | 神経変性障害の治療のための医薬組成物の連続的投与 |
| CN111701024B (zh) * | 2020-05-26 | 2022-05-24 | 上海京新生物医药有限公司 | 一种左旋多巴制剂及其制备方法及其应用 |
| CN111643493B (zh) * | 2020-05-26 | 2023-01-10 | 上海京新生物医药有限公司 | 一种高浓度左旋多巴制剂及其制备方法及其应用 |
| US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
| US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
| US11213502B1 (en) * | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
| KR20240131429A (ko) * | 2022-01-03 | 2024-08-30 | 뉴로덤 엘티디 | 파킨슨병을 치료하기 위한 방법 및 조성물 |
| EP4223288B1 (en) | 2022-02-07 | 2024-03-06 | Berlirem GmbH | Novel kit of pharmaceutical preparations for the treatment of parkinson's disease |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3808317A (en) * | 1969-10-29 | 1974-04-30 | Alcon Labor Inc | Stabilized aqueous borate complexes of biologically active catechol amines |
| US4409233A (en) * | 1978-07-04 | 1983-10-11 | Sankyo Company, Limited | Highly concentrated preparations of dopa compounds |
| WO2006006929A1 (en) * | 2004-07-12 | 2006-01-19 | Dizlin Medical Design Ab | Infusion and injection solution of levodopa |
Family Cites Families (61)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3936495A (en) | 1973-11-27 | 1976-02-03 | Merck & Co., Inc. | Purification process |
| US4166452A (en) | 1976-05-03 | 1979-09-04 | Generales Constantine D J Jr | Apparatus for testing human responses to stimuli |
| US4256108A (en) | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
| US4241082A (en) | 1977-09-02 | 1980-12-23 | Sankyo Company Limited | Agents for promoting reproductive ability of domestic animals |
| JPS5450700A (en) | 1977-09-28 | 1979-04-20 | Sankyo Co | Glazing agent of animal leather |
| US4265874A (en) | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
| US4642316A (en) | 1985-05-20 | 1987-02-10 | Warner-Lambert Company | Parenteral phenytoin preparations |
| EP0252290B1 (en) | 1986-06-10 | 1992-06-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Pharmaceutical compositions containing levodopa methyl ester, preparation and therapeutic applications thereof |
| US4684666A (en) | 1986-08-19 | 1987-08-04 | Haas Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized liquid analgesic compositions |
| US4963568A (en) * | 1989-05-31 | 1990-10-16 | Abbott Laboratories | Dopamine agonists |
| US5350769A (en) | 1990-10-30 | 1994-09-27 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Antiinflammatory gel preparation |
| US5877176A (en) | 1991-12-26 | 1999-03-02 | Cornell Research Foundation, Inc. | Blocking induction of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis |
| GB9523833D0 (en) * | 1995-11-22 | 1996-01-24 | Boots Co Plc | Medical treatment |
| IL119417A (en) * | 1996-10-13 | 2003-02-12 | Moshe Kushnir | Pharmaceutical composition for transdermal administration of levodopa for parkinson's disease |
| US5861423A (en) | 1997-02-21 | 1999-01-19 | Caldwell; William Scott | Pharmaceutical compositions incorporating aryl substituted olefinic amine compounds |
| AU1917899A (en) | 1998-03-20 | 1999-10-18 | Warner-Lambert Company | Crystalline sodium phenytoin monohydrate |
| US7201923B1 (en) | 1998-03-23 | 2007-04-10 | General Mills, Inc. | Encapsulation of sensitive liquid components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles |
| EP1077692B1 (en) | 1998-05-15 | 2004-07-28 | Warner-Lambert Company LLC | Amino acid stabilized gabapentin and pregabalin preparations and process for preparing the same |
| US6274168B1 (en) | 1999-02-23 | 2001-08-14 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Phenytoin sodium pharmaceutical compositions |
| US6716452B1 (en) | 2000-08-22 | 2004-04-06 | New River Pharmaceuticals Inc. | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| WO2000054773A1 (en) | 1999-03-12 | 2000-09-21 | Nitromed, Inc. | Dopamine agonists in combination with nitric oxide donors, compositions and methods of use |
| FI109453B (fi) * | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
| US7479498B2 (en) | 1999-08-23 | 2009-01-20 | Phoenix Biosciences, Inc. | Treatments for viral infections |
| US6348965B1 (en) | 1999-09-24 | 2002-02-19 | Henry Palladino | Solid state fluorescence and absorption spectroscopy |
| SE0001151D0 (sv) | 2000-03-31 | 2000-03-31 | Amarin Dev Ab | Method for producing a controlled-release composition |
| US20020028799A1 (en) | 2000-07-06 | 2002-03-07 | Naylor Alasdair Mark | Treatment of male sexual dysfunction |
| GB0017387D0 (en) | 2000-07-14 | 2000-08-30 | Pfizer Ltd | Novel enzyme |
| US20020099013A1 (en) | 2000-11-14 | 2002-07-25 | Thomas Piccariello | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US20030119714A1 (en) | 2000-12-15 | 2003-06-26 | Naylor Alasdair Mark | Treatment of male sexual dysfunction |
| IL155775A0 (en) * | 2000-12-15 | 2003-12-23 | Pfizer | Treatment of male sexual dysfunction |
| US20050233945A1 (en) | 2003-07-18 | 2005-10-20 | Larry Brown | Methods for fabrication, uses and compositions of small spherical particles of insulin prepared by controlled phase separation |
| EP1450901A4 (en) | 2001-12-10 | 2005-05-25 | Bristol Myers Squibb Co | (1-PHENYL-2-HETEROARYL) ETHYL-GUANIDINE COMPOUNDS AS AN INHIBITORS OF MITOCHONDRIAL F1F0 ATP HYDROLASE |
| EP1496868A1 (en) | 2002-04-11 | 2005-01-19 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Controlled release pharmaceutical compositions of carbidopa and levodopa |
| US7985422B2 (en) | 2002-08-05 | 2011-07-26 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Dosage form |
| WO2004035569A2 (de) * | 2002-10-10 | 2004-04-29 | Morphochem Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Neue verbindungen mit antibakterieller aktivität |
| DE10247233A1 (de) * | 2002-10-10 | 2004-06-17 | Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie | Neue Verbindungen, die Topoisomerase IV inhibieren |
| US8173840B2 (en) | 2003-07-29 | 2012-05-08 | Signature R&D Holdings, Llc | Compounds with high therapeutic index |
| US7589233B2 (en) | 2003-07-29 | 2009-09-15 | Signature R&D Holdings, Llc | L-Threonine derivatives of high therapeutic index |
| GB0319935D0 (en) | 2003-08-26 | 2003-09-24 | Cipla Ltd | Polymorphs |
| US20050053669A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Administration form for the oral application of poorly soluble acidic and amphorteric drugs |
| JP2007509971A (ja) | 2003-10-31 | 2007-04-19 | アルザ・コーポレーシヨン | メトホルミンの増加された吸収のための組成物及び投与形態物 |
| WO2005099678A1 (en) | 2004-04-06 | 2005-10-27 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa |
| HUE028833T2 (en) | 2004-09-09 | 2017-01-30 | Yeda Res & Dev | Polypeptide mixtures, compositions containing them, process for their preparation, and applications |
| US20060241183A1 (en) | 2004-09-28 | 2006-10-26 | Farouk Karoum | Compositions and methods of using D-DOPA to treat Parkinson's disease |
| JP2008515801A (ja) * | 2004-10-01 | 2008-05-15 | ザ リサーチ ファウンデーション オブ ステイト ユニヴァーシティ オブ ニューヨーク | モルヒネおよびモルヒネ前駆体 |
| DE102006021872B4 (de) * | 2006-05-11 | 2008-04-17 | Sanofi-Aventis | 4,5-Diphenyl-pyrimidinyl-oxy oder -mercapto substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| UA95954C2 (ru) * | 2006-05-31 | 2011-09-26 | Солвей Фармасьютикалс Гмбх | Продолжительное 24-часовое введение в кишечник леводопа/карбидопа |
| CA2606658A1 (en) | 2006-10-13 | 2008-04-13 | Mike Tyers | Compositions and methods for treating neurological disorders or damage |
| EP2144663A4 (en) | 2007-04-06 | 2011-06-22 | Transform Pharmaceuticals Inc | SYSTEMS AND METHODS FOR DISTRIBUTING A FLUID MEDICINE |
| CN101669925B (zh) | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 天津药物研究院 | 干粉吸入剂、其制备方法和用途 |
| US20130253056A1 (en) | 2009-05-19 | 2013-09-26 | Neuroderm, Ltd. | Continuous Administration of Levodopa and/or Dopa Decarboxylase Inhibitors and Compositions for Same |
| MX364974B (es) | 2009-05-19 | 2019-05-16 | Neuroderm Ltd | Composiciones para la administracion continua de inhibidores de dopa descarboxilasa. |
| CN101987081B (zh) | 2010-07-16 | 2012-08-08 | 钟术光 | 一种控释制剂 |
| KR101187064B1 (ko) | 2010-07-18 | 2012-09-28 | 주식회사 바이오폴리메드 | 양이온성 지질, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 세포내 이행성을 갖는 전달체 |
| US10150792B2 (en) | 2010-11-08 | 2018-12-11 | Synthonics, Inc. | Bismuth-containing compounds, coordination polymers, methods for modulating pharmacokinetic properties of biologically active agents, and methods for treating patients |
| ES2776734T3 (es) | 2010-11-15 | 2020-07-31 | Neuroderm Ltd | Administración continua de L-dopa, inhibidores de dopa descarboxilasa, inhibidores de catecol-o-metil transferasa y composiciones para ello |
| PL2640370T3 (pl) | 2010-11-15 | 2018-09-28 | Neuroderm Ltd | Kompozycje do dostarczania przezskórnego substancji czynnych |
| AU2011341316A1 (en) | 2010-12-10 | 2013-07-04 | Synagile Corporation | Subcutaneously infusible levodopa prodrug compositions and methods of infusion |
| WO2013061161A2 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Green Bcn Consulting Services Sl | New combination therapies for treating neurological disorders |
| CA2904838C (en) | 2013-03-13 | 2021-03-16 | Neuroderm Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
| MX2016011837A (es) | 2014-03-13 | 2017-04-27 | Neuroderm Ltd | Composiciones de inhibidores de la dopa decarboxilasa. |
-
2011
- 2011-11-15 ES ES17207731T patent/ES2776734T3/es active Active
- 2011-11-15 EP EP11808359.1A patent/EP2640358B1/en active Active
- 2011-11-15 SG SG10201509316SA patent/SG10201509316SA/en unknown
- 2011-11-15 RU RU2016147575A patent/RU2740080C2/ru active
- 2011-11-15 HU HUE17207731A patent/HUE047841T2/hu unknown
- 2011-11-15 PT PT118083591T patent/PT2640358T/pt unknown
- 2011-11-15 AU AU2011330757A patent/AU2011330757B2/en active Active
- 2011-11-15 CN CN2011800648945A patent/CN103442693A/zh active Pending
- 2011-11-15 MX MX2013005493A patent/MX348225B/es active IP Right Grant
- 2011-11-15 BR BR112013011685-4A patent/BR112013011685B1/pt active IP Right Grant
- 2011-11-15 US US13/885,518 patent/US9421267B2/en active Active
- 2011-11-15 ES ES11808359.1T patent/ES2660772T3/es active Active
- 2011-11-15 SG SG2013036678A patent/SG190258A1/en unknown
- 2011-11-15 KR KR1020137015306A patent/KR101859242B1/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-11-15 WO PCT/IL2011/000881 patent/WO2012066538A1/en active Application Filing
- 2011-11-15 EP EP17207731.5A patent/EP3326615B1/en active Active
- 2011-11-15 PL PL11808359T patent/PL2640358T3/pl unknown
- 2011-11-15 HU HUE11808359A patent/HUE037005T2/hu unknown
- 2011-11-15 PL PL17207731T patent/PL3326615T3/pl unknown
- 2011-11-15 SI SI201131440T patent/SI2640358T1/en unknown
- 2011-11-15 CA CA2817888A patent/CA2817888C/en active Active
- 2011-11-15 DK DK11808359.1T patent/DK2640358T3/en active
- 2011-11-15 JP JP2013538326A patent/JP5902705B2/ja active Active
- 2011-11-15 RS RS20180386A patent/RS57047B1/sr unknown
- 2011-11-15 RU RU2013123457A patent/RU2607497C2/ru active
- 2011-11-15 DK DK17207731.5T patent/DK3326615T3/da active
- 2011-11-15 LT LTEP11808359.1T patent/LT2640358T/lt unknown
- 2011-11-15 PT PT172077315T patent/PT3326615T/pt unknown
- 2011-11-15 CN CN201910369050.XA patent/CN110123743A/zh active Pending
- 2011-11-15 NZ NZ610911A patent/NZ610911A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-11-15 EP EP20150020.4A patent/EP3692982A1/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-05-15 CL CL2013001368A patent/CL2013001368A1/es unknown
- 2013-05-30 ZA ZA2013/03509A patent/ZA201303509B/en unknown
-
2014
- 2014-04-02 US US14/243,625 patent/US9040577B2/en active Active
- 2014-04-02 US US14/243,638 patent/US9040578B2/en active Active
-
2016
- 2016-03-10 JP JP2016047187A patent/JP6231145B2/ja active Active
- 2016-07-13 US US15/209,423 patent/US20170157077A1/en not_active Abandoned
-
2017
- 2017-10-18 JP JP2017201780A patent/JP6387171B2/ja active Active
-
2018
- 2018-03-06 CY CY20181100276T patent/CY1120005T1/el unknown
- 2018-03-28 HR HRP20180514TT patent/HRP20180514T1/hr unknown
- 2018-12-24 IL IL263954A patent/IL263954A/en unknown
-
2020
- 2020-01-22 US US16/749,435 patent/US20200397730A1/en not_active Abandoned
- 2020-03-04 HR HRP20200366TT patent/HRP20200366T1/hr unknown
-
2022
- 2022-03-16 US US17/696,243 patent/US20230047523A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3808317A (en) * | 1969-10-29 | 1974-04-30 | Alcon Labor Inc | Stabilized aqueous borate complexes of biologically active catechol amines |
| US4409233A (en) * | 1978-07-04 | 1983-10-11 | Sankyo Company, Limited | Highly concentrated preparations of dopa compounds |
| WO2006006929A1 (en) * | 2004-07-12 | 2006-01-19 | Dizlin Medical Design Ab | Infusion and injection solution of levodopa |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| PARDO et al. Ascorbic acid protects against levodopa-induced neurotoxicity on a catecholamine-rich human neuroblastoma cell line. // Mov Disord. 1993;8(3):278-284. * |
| PARDO et al. Ascorbic acid protects against levodopa-induced neurotoxicity on a catecholamine-rich human neuroblastoma cell line. // Mov Disord. 1993;8(3):278-284. STOCCHI et al. Intermittent vs Continuous Levodopa Administration in Patients With Advanced Parkinson Disease: A Clinical and Pharmacokinetic Study. // Arch Neurol. 2005;62(6):905-910. * |
| STOCCHI et al. Intermittent vs Continuous Levodopa Administration in Patients With Advanced Parkinson Disease: A Clinical and Pharmacokinetic Study. // Arch Neurol. 2005;62(6):905-910. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230047523A1 (en) | Continuous Administration of L-Dopa, Dopa Decarboxylase Inhibitors, Catechol-O-Methyl Transferase Inhibitors and Compositions for Same | |
| US20230240980A1 (en) | Dopa decarboxylase inhibitor compositions | |
| US20210000777A1 (en) | Dopa decarboxylase inhibitor compositions |