JP2018514516A - 水溶性l‐ドーパエステル - Google Patents
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Abstract
本発明は、式Iの新規な化合物、その調製方法、及び疾患を治療するためのその使用に関する。本発明は、ポリヒドロキシ化合物又はその誘導体をL‐ドーパカルボキシ基にカップリングすることによるレボドパ(L‐ドーパ)エステルの合成を開示する。当該合成により、水ならびに水性かつ生体適合性の液体に高可溶性であり、数日間の投与における水又は水性かつ生体適合性の媒体中での加水分解安定性が改善されているL‐ドーパ誘導体を生成することが可能になる。本発明は、医学、生物学及び医用工学の分野ならびに製薬産業において応用するためのL‐ドーパ物質の製造を支援する。
Description
本明細書に記載の発明は、先行の欧州特許出願第15000922.3号(2015年3月30日出願)及び第15001276.3号(2015年4月18日出願)の利益を主張する。
本発明は、ポリヒドロキシのような可溶化基ならびに造塩基又はその誘導体をL−ドーパカルボキシ基にカップリングすることによるレボドパ(L‐ドーパ;L‐3,4‐ジヒドロキシフェニルアラニン)エステルの合成を記載する。この合成により、水ならびに水性かつ生体適合性の液体に可溶性の高いL‐ドーパ物質を生成することが可能になる。本発明は、医学、生物学及び医用工学の分野ならびに製薬産業において応用するためのL‐ドーパ物質の製造を支援する。
パーキンソン病(PD)は、神経障害の中でも緩徐に進行する神経変性疾患であり、中枢神経系(CNS)の最も高頻度に起こる疾患に属する[非特許文献1]。この疾患は、L‐ドーパからのカルボキシ基の除去によってL‐ドーパから神経伝達物質ドーパミンを生成する中脳内の構造体である黒質においてドーパミン作動性ニューロンが変性することにより誘発される。ドーパミンの不足により最終的に、運動技能ならびに心理的、感覚的及び栄養学的な領域の症状が大幅に制限されることになる。
最も有効な治療法は、L‐ドーパを錠剤の形態で投与するレボドパ(L‐ドーパ)の経口投与であることが判明している[非特許文献2]。L‐ドーパは、活性アミノ酸輸送体により血液脳関門を通過できる神経伝達物質ドーパミンのプロドラッグである。酵素であるドーパ脱炭酸酵素は、脳内のL‐ドーパをドーパミンの活性型に変換する。パーキンソン病患者の平均余命は経口L‐ドーパ療法で大幅に延長することが可能であり、疾患による合併症が回避されるか、又は患者の生活の質を改善することが可能になる。しかし、治療効果は最大5年後に失われ、一方、長期間にわたる経口L‐ドーパ療法は意図しない過剰な動作を引き起こす場合があり、これは数時間しか持続しないL‐ドーパの短い作用時間に起因している可能性が高く、非生理学的な拍動性の受容体刺激と併発する[非特許文献3;非特許文献4]。
他方、パーキンソン病治療のための追加的な治療法として、ドーパミン受容体を刺激するためにドーパミンアゴニストを使用し(例えば、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール)、これはまた、カテコール‐O‐メチル‐トランスフェラーゼ及びモノアミノオキシダーゼの阻害剤でもあり、無効な代謝物になってしまうL‐ドーパのメチル化又は酸化を、これらの酵素を阻害することにより防止する。ドーパミンアゴニスト及び酵素阻害剤は通常、L‐ドーパと組み合わせて使用する。
L‐ドーパ及びそれに由来する生物起源アミンであるドーパミンによる治療が最善の治療ではあるが、疾患の後期に生じる有効性の変動は、関係患者に影響を及ぼし、良好な運動性と重度の不動性との間で突発的な変化をもたらす(「オン/オフ現象」)。この医学的リスクを軽く見てはならない。現在理解されていることとして、この重度の合併症の原因は、経口拍動性L‐ドーパ投与に起因している可能性が高い。
そのため、L‐ドーパ療法を適用するための新規なアプローチが探求されている。例えば、レボドパとカルビドーパ(ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤として働くカルビドーパ)との組み合わせである医薬品Sinemet(登録商標)が導入されている[非特許文献5]。他の例は、以前から市販されている製品であるDuoDopa(登録商標)であり、これはL‐ドーパの連続的投与を初めて可能にしたものである。DuoDopa(登録商標)は、レボドパのゲル製剤(100ml)であり、経皮腸‐胃瘻造設術(PEG)により連続的に十二指腸に投与するものである[非特許文献6;非特許文献7;非特許文献8]。その治療は運動性合併症に関して患者に大幅な改善をもたらす。しかし、レボドパの水溶性はわずか20mg/mlと低いので、比較的多量の液体を投与する必要がある(非特許文献6)。この治療は手術、すなわち、経皮的腹腔ポートを介した人工的な腸内通路の造成も必要であり、機械的に閉塞してしまうために時折このポートを交換する必要もある。これは非常に面倒なため、DuoDopa(登録商標)は限られた数の患者にのみ使用している。
L‐ドーパ治療に関する更なる未解決の問題があるために、主要な必須条件を満たす好適なL‐ドーパ誘導体を用いて治療法を改善することが緊急に必要であり、特にこれらの誘導体からのL‐ドーパの溶解性及び生物学的利用性を鑑みて改善することが必要である。L‐ドーパのプロドラッグがいくつか既に報告されているが[非特許文献9]、上記併用での経口剤形に関して示されているのみである。生物学的利用性が向上したL‐ドーパのプロドラッグを使用するための連続的なアプローチが、直腸投与に関して示されている[非特許文献10]。
特許文献1は、L‐ドーパプロドラッグが使用される直腸吸収型のL‐ドーパを報告している。これらの使用されるプロドラッグは、L‐ドーパエステルであり、そのエステル成分は置換又は非置換のモノ、ジ又はポリヒドロキシアルキル残基である。報告された物質を合成するプロセスは、特許文献2及び特許文献3に報告されている。
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これらの合成はL‐ドーパの全ての官能基での反応に特異的という訳ではなく、また遊離フェノール性ヒドロキシ基を有さず、かつアミノ基に不定数の置換基を有する置換L‐ドーパ誘導体を形成する。好ましくは、L‐ドーパ誘導体のポリマーが生成される。これらのポリマー/置換基は、高い水溶性、酵素的エステルの高速な切断、及び選択した溶媒中の化合物の十分な安定性といった意図した物理化学的特性にとってあまり好適ではない。この出願で請求した特定のL‐ドーパ‐エステルは、上記の米国特許に記載された方法を利用して合成することは不可能である。従って本発明は、上記の好適かつ望ましい特性を有するL‐ドーパ誘導体を定義し、新規かつ進歩性があり上記米国特許で利用した合成を凌ぐ程の特定の合成工程によりその誘導体を製造することを目的とする。
提示された合成には、未置換のままである必要がある官能基の保護、及びL‐ドーパのカルボキシ基の選択的エステル化が含まれる。更にこの合成により、必要に応じてL‐ドーパエステルの立体選択性化合物を生成することが可能になる。
新規な誘導体は、例えば、大部分の患者でパーキンソン病に対してL‐ドーパを継続的に皮下投与して長期治療を大幅に改善するためのパッチポンプ ― 糖尿病患者のためのインシュリン送達装置としても知られている ― のような革新的な投与システムで使用できる可能性がある。
本発明は、ポリヒドロキシ化合物又はその誘導体ならびにカチオン性又はアニオン性残基を含むアルコールをL‐ドーパカルボキシ基にカップリングすることによるレボドパ(L‐ドーパ;L‐3,4‐ジヒドロキシフェニルアラニン)の合成を説明するものであり、この合成により、水ならびに水性かつ生体適合性液体に溶解性が高く、数日間に渡って投与するために水又は水性液体中での加水分解安定性が改善されたL‐ドーパ物質を生成することが可能になる。
従って、本発明は、水及び水性かつ生体適合性の液体に可溶なL‐ドーパ誘導体を容易かつ適切な方法で生成する課題に基づいている。これらの物質は水又は水性かつ生体適合性の媒体中での加水分解安定性が改善されており、更にL‐ドーパは、生物に投与された後に加水分解又は酵素切断によりエステル誘導体から生物活性成分として放出されなければならない。
この課題は、ポリヒドロキシ化合物、カチオン性又はアニオン性残基を含有するアルコール又はそれらの誘導体でL‐ドーパをエステルに変換することにより、本発明に従って好適な方法で達成される。新規なL‐ドーパ誘導体は、これまで使用されていた投与物質や形態(表1及び2参照)と比較して利点が多い。溶解性が高いことから、その剤形の体積は大幅に削減可能であり、その結果、投与期間が延長され、患者コンプライアンスが高まる。更に、その安定性が高いことから、これらの新規な誘導体の有効期間は3年まで延びる。
本発明の記載の特長は、例示的な実施形態の以下の説明により実証されるものであり、これは本発明を支援するために提示し、それを限定することを意図するものではない。
本発明の対象物は一般式Iを有する化合物であり:
式中、[X]−は生理学的適合性のアニオンであり、
式中、nは0又は1であり、
式中、R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、もしくは硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、安息香酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ブタン酸塩、吉草酸塩、シリルから成る群より選択され、又は
R1、R2は両方ともリン酸水素塩、硫酸塩、メチレン、イソプロピリデンであり、
式中、R3は2〜12個の炭素原子及び2〜6個のOH基(好ましくは3〜5個の炭素原子及び2〜4個のOH基)を有する非分岐、分岐又は環状ポリヒドロキシ残基であり、これらは更に、不飽和基、ハロゲン、又はカルボキシ基のような有機及び無機官能基、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、及びこれらの誘導体で置換することが可能である。別の実施形態では、R3の1つのヒドロキシ残基はアンモニウムカチオンで置換することが可能である。R3がアンモニウム原子を含む場合、ヒドロキシ基の有無は任意である。
式中、nは0又は1であり、
式中、R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、もしくは硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、安息香酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ブタン酸塩、吉草酸塩、シリルから成る群より選択され、又は
R1、R2は両方ともリン酸水素塩、硫酸塩、メチレン、イソプロピリデンであり、
式中、R3は2〜12個の炭素原子及び2〜6個のOH基(好ましくは3〜5個の炭素原子及び2〜4個のOH基)を有する非分岐、分岐又は環状ポリヒドロキシ残基であり、これらは更に、不飽和基、ハロゲン、又はカルボキシ基のような有機及び無機官能基、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、及びこれらの誘導体で置換することが可能である。別の実施形態では、R3の1つのヒドロキシ残基はアンモニウムカチオンで置換することが可能である。R3がアンモニウム原子を含む場合、ヒドロキシ基の有無は任意である。
生理学的適合性のアニオン[X]−は好ましくは、ハロゲン化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、安息香酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ブタン酸塩、吉草酸塩、ミリスチン酸塩、オクタン酸塩、ステアリン酸塩のようなカルボン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ホスホン酸塩、リン酸エステル、スルホン酸塩(例えばトシル化物)又は硫酸エステル(例えば硫酸エチル)から成る群より選択される。当業者であれば、2つの負電荷を有するアニオンもあり(例えば硫酸塩)、従ってアニオンの量はカチオン1モル当たり半分の量になることを理解している。アニオンが3つの負電荷を有する場合(例えばリン酸塩)、カチオン1モル当たり3分の1モルしか必要としない。
好ましい実施形態では、本発明の対象物は式Iの化合物であり、式中、R3の非分岐、分岐又は環状のポリヒドロキシ残基はグリセリル、3〜4個のOH基を有するC4‐アルキル、3〜6個のOH基を有するC6‐アルキル、単糖類、二糖類及び多糖類(環状、鎖状)、ならびにアセトニド(例えばソルケタール残基)、メチラール(例えばグリセリンメチラール残基)、炭酸塩(例えば炭酸グリセリン残基)などのポリヒドロキシ化合物の誘導体、ならびに近接OH基のオルトエステル及び酢酸エチリデンから成る群より選択され、ポリヒドロキシ化合物は更に、ケト、ケタール、アミノ、アンモニウム、アルキルアンモニウム、チオ、硫酸塩、置換アルキル硫酸塩、置換アルキルスルホン酸塩及びリン酸塩、置換アルキルリン酸塩、置換アルキルホスホン酸塩残基で置換してもよい。
より好ましい実施形態では、本発明の対象物は式Iの化合物であり、式中、R3はグリセリル、エリスリル、トリヒドロキシメチルメタン、ペンタエリスリル、グルコシル、フルクトシル、グリセリンメチラール、コリン、リン酸グリセリン、硫酸グリセリン、2,3‐ジヒドロキシプロピル2’‐トリメチル‐アザニウムイルエチルリン酸塩及びソルケチルから成る群より選択される。
式Iの好ましい化合物の群は図1a、1b、1c及び1dに説明される。
本発明の更なる対象物は式Iの化合物であり、式中、[X]−はCl−であり、R1及びR2は水素であり、R3はグリセロール残基である。
本発明の更なる対象物は式Iの化合物であり、式中、[X]−はCl−であり、R1及びR2は水素であり、R3は塩化コレニル残基である。本発明の更なる対象物は式の化合物であり、式中、[X]−はCl−であり、R1及びR2は水素であり、R3は2,3‐ジヒドロキシプロピル2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩残基である。
本発明の更なる対象物は式Iの化合物であり、式中、[X]−はCl−であり、R1及びR2は水素であり、R3は塩化コレニル残基である。本発明の更なる対象物は式の化合物であり、式中、[X]−はCl−であり、R1及びR2は水素であり、R3は2,3‐ジヒドロキシプロピル2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩残基である。
別の実施形態では、本発明の対象物は一般式Iを有する化合物を調製する方法であり、当該方法には、酸‐触媒反応において、アミノ基及びフェノール性L‐ドーパ官能基の保護基を有するL‐ドーパアルキルエステルと、保護された(又は保護されていない)ポリヒドロキシ化合物とをエステル交換する工程、ならびにその後に保護基を選択的に除去する工程が含まれる。
別の特定の実施形態では、本発明の対象物は一般式Iを有する化合物を調製する方法であり、当該方法には、アミノ基及びフェノール性L‐ドーパ官能基の保護基を有するL‐ドーパ誘導体と、保護された(又は保護されていない)ポリヒドロキシ化合物とをエステル化する工程、ならびにその後に保護基を選択的に除去する工程が含まれる。
本発明の別の特定の実施形態における対象物は一般式Iを有する化合物を調製する方法であり、当該方法には、アミノ基及びフェノール性L‐ドーパ官能基の保護基を有するL‐ドーパ誘導体と、エポキシドとをカップリングする工程、ならびにその後に保護基を選択的に除去する工程が含まれる。
好ましい実施形態では、本発明の対象物は一般式Iを有する化合物を調製する方法であり、当該方法では、L‐ドーパエステルは以下の工程により得られる。
(a)L‐ドーパのアミノを保護する好適な保護基及びフェノール性官能基の導入。
(b)アミノ基及びフェノール性L‐ドーパ官能基の保護基を含むL‐ドーパ誘導体のカルボキシ基のエステル化、ならびに必要に応じてグリセロール部分へのエステル基の変換。
(c)その後に行う工程(a)からの保護基の切断。
(a)L‐ドーパのアミノを保護する好適な保護基及びフェノール性官能基の導入。
(b)アミノ基及びフェノール性L‐ドーパ官能基の保護基を含むL‐ドーパ誘導体のカルボキシ基のエステル化、ならびに必要に応じてグリセロール部分へのエステル基の変換。
(c)その後に行う工程(a)からの保護基の切断。
本発明を実施する好ましい方法として、L‐ドーパをメチルエステルに変換する。好適な保護基(例えばboc、シリル、Cbz、ベンジル等)を導入し、メチルエステルを切断した後、確立したエステル化反応によりポリヒドロキシ化合物をカップリングし、必要に応じて、エステル基をグリセロール部分へ変換し、例えば好適なエポキシドの開環によりジヒドロキシ化合物へアルケニルエステルを酸化する。その後、保護基を切断し、それにより関連のL‐ドーパポリヒドロキシエステルが得られる。本発明の別の変形例では、L‐ドーパ又は保護L‐ドーパ誘導体は、酸‐触媒反応においてポリヒドロキシ化合物又は好適な誘導体により関連するエステルに変換する。保護基を切断した後、L‐ドーパポリヒドロキシエステル又は誘導体が得られる。当該物質は、必要に応じて再結晶又はカラムクロマトグラフィにより精製可能である。更なる誘導体化のプロセスでは、専門家に公知の方法に基づき、好適なL‐ドーパポリヒドロキシエステルを塩、硫酸塩及びリン酸塩に変換する。
更に特定の実施形態では、本発明の対象物は一般式Iを有する化合物を調製する方法であり、当該方法では、L‐ドーパ誘導体はL‐ドーパ‐ジ‐又はポリ‐ヒドロキシアルキルエステルである。
本発明の更なる対象物は一般式Iを有する化合物を調製する方法であり、当該方法ではエポキシドは、1,2‐、2,3‐、3,4‐又は4,5‐エポキシドに関する3つの環原子及び少なくとも1つの付加OH‐官能基を有する環状エーテルを含む分子である。
好ましい実施形態では、本発明の対象物は一般式Iを有する化合物を調製する方法であり、当該方法では、保護された(又は保護されていない)ポリヒドロキシ化合物は2つ以上の保護された(又は保護されていない)OH‐官能基及びL‐ドーパエステルを形成可能な少なくとも1つの遊離OH基から成る群より選択される。
より好ましい実施形態では、本発明の対象物は一般式Iを有する化合物を調製する方法であり、当該方法では、保護基は、tert‐ブトキシカルボニル(Boc)、シリル、カルボキシベンジル(Cbz)、ベンジル、フルオレニルオキシカルボニル(Fmoc)、トリチル、アセトニド等から成る群より選択される。
別の好ましい実施形態では、本発明の対象物は一般式Iを有する化合物を調製する方法であり、当該方法では、上記化合物は上記調製後に結晶化又は分取クロマトグラフィ法により精製可能である。
別の特定の実施形態では、本発明の対象物は一般式Iを有する化合物を調製する方法であり、当該方法では、上記化合物は位置選択的に生成される。
1つ以上のキラル中心が本発明の対象の式(I)の化合物に存在すれば、エナンチオマー及び全ての可能性あるジアステレオマーを含むこれらの異性体の形態全てが本発明の文脈に含まれるべきである。最低限1つのキラル中心を含む化合物はラセミ混合体として、この場合はジアステレオマー又はジアステレオマーが豊富な混合体又はエナンチオマーが豊富な混合体として使用してもよい。エナンチオマーが豊富な混合体又はジアステレオマーの混合体は、エナンチオマー又はジアステレオマーを別々に使用できるように、この分野の専門家に公知の方法を用いて必要に応じて分離できる。その場合、炭素‐炭素二重結合が存在すれば、「シス」及び「トランス」異性体の両方が本発明の一部となる。例えばケト‐エノール互変異性など、互変異性形態が存在する可能性がある場合には、全ての互変異性形態が本発明に包含され、これらの形態は平衡状態で、又は主に1つの形態として存在し得る。
更に特定の実施形態では、本発明の対象物は一般式Iを有する化合物を調製する方法であり、当該方法では、上記化合物は立体選択的に生成される。
本発明の更なる対象物は一般式Iを有する化合物であり、上記化合物の溶解度は水中又は他の水性かつ生体適合性液体中で750mg/mlを超える。
本出願の化合物は、化合物が使用されるべき生理学的範囲に対応する4〜8のpH値である溶液において溶解度が高い。
特定の実施形態では、本発明の対象物は一般式Iを有する化合物であり、当該化合物は酸性及びアルカリ性環境(pH=1〜8.5)で加水分解安定性が高い。
本出願の化合物の安定性は実施例12に従った加水分解により決まる。
別の実施形態では、本発明の対象物は一般式Iを有する化合物であり、当該化合物は実施例13に従ったエステラーゼに切断される。本発明の文脈では、エステラーゼは例えば、カルボキシエステラーゼ、好ましくはヒトカルボキシエステラーゼ、より好ましくは組換えヒトカルボキシエステラーゼ、より好ましくは組換えヒトカルボキシエステラーゼ1、より好ましくは実施例14に従った組換えヒトカルボキシエステラーゼ1イソ型cである。
別の好ましい実施形態では、本発明の対象物は、神経障害の治療方法で使用するための一般式Iを有する化合物である。
別の好ましい実施形態では、本発明の対象物は、神経変性障害の治療方法で使用するための一般式Iを有する化合物である。
別の特定の実施形態では、本発明の対象物は、ドーパ受容体関連障害の治療方法で使用するための一般式Iを有する化合物である。
本発明の更なる対象物は、パーキンソン病の治療方法において使用するための一般式Iを有する化合物である。
別の実施形態では、本発明の対象物は、神経変性疾患の治療方法で使用するための一般式Iを有する化合物であり、前記化合物は、医薬技術において一般に知られている適切な剤形として、特に医薬用途の賦形剤、処理剤、及び緩衝液又は溶媒を使用して投与する前に溶解させる即時使用可能な滅菌溶液又は滅菌粉末の形態で処方及び投与する。
別の特定の実施形態では、本発明の対象物は、神経変性疾患の治療方法で使用するための一般式Iを有する化合物であり、当該化合物は、最も好適な連続投与として1日当たり100mg〜700mgの用量で3〜5日間投与する。
別の実施形態では、本発明の対象物は、神経変性疾患の治療方法で使用するための式Iの化合物であり、当該化合物は、実質的に連続投与、好ましくは非経口投与の1日当たり100mg〜700mgの用量で3〜5日間投与する。
別の更に特定の実施形態では、本発明の対象物は、一般式Iを有する化合物及び医薬用途の1つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物である。
別の好ましい実施形態では、本発明の対象物は、一般式Iを有する化合物及び治療用途の抗酸化剤、安定剤、抗菌剤などの1種以上の機能的医薬賦形剤を含む組成物である。
本明細書で使用しているように、用語「エステル交換」は、保護基を有するL‐ドーパアルキルエステルの反応を意味し、これにより、アミノ及びフェノール性L‐ドーパ官能基は酸‐触媒反応において保護された(又は保護されていない)ポリヒドロキシ化合物と反応し、その後、保護基が選択的に除去される。
本発明では、用語「ポリヒドロキシ化合物」は、不飽和基、ハロゲン、又はカルボキシ基やアルデヒドなどの有機官能基により更に置換可能な非分岐、分岐又は環状ポリヒドロキシ残基を意味する。好ましくは、これらの非分枝、分岐又は環状ポリヒドロキシ残基は、グリセリル、3〜4個のOH基を有するC4‐アルキル、3〜6個のOH基を有するC6‐アルキル、単糖類、二糖類及び多糖類(環状、鎖状)、ならびにアセトニド(例えばソルケタール残基)、メチラール(例えばグリセリンメチラール残基)、炭酸塩(例えば炭酸グリセリン残基)などのポリヒドロキシ化合物の誘導体、ならびに近接OH基のオルトエステル及び酢酸エチリデンから成る群より選択され、ポリヒドロキシ化合物は更に、ケト、ケタール、アミノ、チオ、硫酸塩及びリン酸塩残基で置換してもよい。
神経障害は、何らかの中枢神経系の障害である。ドーパミン(受容体)関連疾患は、例えばパーキンソン病、統合失調症又は鬱病である可能性がある。
本発明の文脈において、保護基は、別段の記載がない限り、tert‐ブトキシカルボニル(Boc)、シリル、カルボキシベンジル(Cbz)、ベンジル、フルオレニルオキシカルボニル(Fmoc)、トリチル、アセトニド等から成る群より選択される。
本明細書において、ハロ又はハロゲン基はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指し; 好ましくは塩素である。
本明細書に記載されているように任意で置換されている構成要素は、特に明記しない限り、化学的に可能な位置であればどのような位置で置換してもよい。
特に明記しない限り、本明細書で述べられている原子価が不十分な複素環のヘテロ原子は全て、原子価を満たす水素原子(単数又は複数)を有するものとする。
いずれかの構成要素に2回以上、不確定要素が発生する場合、各定義は独立している。
本発明は又、式(I)の化合物を含む医薬組成物を、遊離形態又は薬学的に許容される塩及び生理学的に機能的な誘導体の形態で、その薬学的に許容される希釈剤又は担体と共に提供する。
医薬組成物は、非経口的に、例えば、注射又は点滴の形態で投与可能である。
式(I)の活性化合物に加えて、当該医薬組成物は更に、習慣的な通常の不活性担体物質又は賦形剤を含有することが可能である。従って、医薬製剤は、例えば充填剤、増量剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、防腐剤、甘味剤、着色剤、香味料又は芳香剤、緩衝物質、更に溶媒又は可溶化剤又はデポ効果を達成するための薬剤、ならびに浸透圧を変化させるための塩、コーティング剤又は抗酸化剤などの添加剤を含有することも可能である。それらは2種以上の式(I)の化合物、又はそれらの薬理学的に許容される塩、及び他の治療活性物質を含有することも可能である。
従って、本発明の化合物は、単独で1種の物質の形態で、又は他の活性化合物と組み合わせて ― 例えば上述した疾患の治療のために既に知られている薬剤と組み合わせて ― 使用することが可能であり、これにより後者の場合、望ましい添加剤が効果を増幅していることが認められる。
医薬製剤を調製するために、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤を使用することが可能である。注射溶液の製造に適した賦形剤は、例えば水、アルコール、グリセロール、ポリオール又は植物油である。
本発明に従った式(I)の化合物の好適な塩は ― 置換に応じて ― 全ての酸付加塩、又は塩基との全ての塩である。薬学において慣習的に使用されている薬学的に許容される無機及び有機酸ならびに塩基が特に挙げられる。好適なものとしては一方では、水不溶性の酸付加塩、及び特に例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、D‐グルコン酸、安息香酸、2‐(4‐ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、メタンスルホン酸、又は3‐ヒドロキシ‐2‐ナフトエ酸などの酸との水溶性酸付加塩であり、これらの酸は塩の調製において ― 一塩基酸又は多塩基酸のどちらが関連しているか、そしてどのような塩を目的としているかに応じて ― 等モル量比で、又は異なる量比で、使用する。
専門家の知識によれば、本発明に従った式(I)の化合物及びその塩は、例えば結晶形態で単離された場合、多様な量の溶媒を含む。従って、本発明の範囲内に含まれるものは、本発明に従った式(I)の化合物の全ての溶媒和物及び特に全ての水和物、ならびに本発明に従った式(I)の化合物の塩の全ての溶媒和物及び特に全ての水和物である。例えば、式(I)の1、2、3及び4水和物が包含される。
本発明に従った化合物及びこれを用いて調製した医薬製品及び組成物は一般に、神経障害に起因する疾患の治療に適している。
化合物又は対応する医薬製品及び組成物は特に、神経変性障害に起因する疾患の治療、特にドーパ受容体関連障害の治療に適していることが好ましい。
本発明の化合物又は対応する医薬製品及び組成物はパーキンソン病の治療にも有用である。
本発明は、医薬製品及び組成物を製造するための本発明に従った組成物の使用に関する。
確立した保護基及びカップリング戦略が適用されている好適な溶媒中のL‐ドーパ及び関連するタイプのアルコールに基づくメチル、エチル又は2‐ヒドロキシエチルエステルなどのアルキルエステルの合成は既に認められており;エステルの水への溶解度はエチルエステル塩酸塩(表1参照)では400mg/mlにまで達する。
驚く程に、また予想外に、ポリヒドロキシ基を含むL‐ドーパエステルは位置選択的かつ立体選択的に製造可能であり、それらは酵素的に非常に速く切断できるにも関わらず、酸性及びアルカリ性溶液(pH=1〜8.5)における加水分解安定性をL‐ドーパの単純なアルキルエステルより高くできることが見出された。更に、L‐ドーパポリヒドロキシエステルの水溶性は非常に高く、すなわち2000mg/mlに等しいことも見出された。この優れた溶解性のため、これらの新規なエステルはパーキンソン病の治療用途に非常に適している。
表1は、好適な製剤のための重要なパラメータに関する、L‐ドーパエチルエステル(エチル‐ドーパ・HCl)及びL‐ドーパグリセロールエステル(Gly‐ドーパ・HCl)の塩酸塩の特性の差異を示している。
表1:エチル‐ドーパ・HCl及びGly‐ドーパ・HClの特性の比較
表1:エチル‐ドーパ・HCl及びGly‐ドーパ・HClの特性の比較
新規なL‐ドーパ誘導体は、これまで使用されていた物質や投与形態と比較して、大幅に利点を示す。表2は、DuoDopa(登録商標)と、高可溶性のL‐ドーパ誘導体及び革新的な投与システムから構成された可能性あるシステムとの比較を示している。
表2:DuoDopa(登録商標)と高可溶性L‐ドーパ誘導体との比較及び評価
表2:DuoDopa(登録商標)と高可溶性L‐ドーパ誘導体との比較及び評価
高溶解性L‐ドーパ誘導体は、例えば、
L‐ドーパグリセロールエステル塩酸塩、
L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステル、
L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステル塩酸塩、
L‐ドーパ3,4‐ジヒドロキシブタン‐1‐オールエステル塩酸塩、
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルトリフルオロ酢酸アンモニウム塩、
L‐ドーパ1,2:3,4‐ジ‐O‐イソプロピリデン‐D‐ガラクトピラノースエステル塩酸塩、又は
L‐ドーパsec.‐グリセロールエステルである。
L‐ドーパグリセロールエステル塩酸塩、
L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステル、
L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステル塩酸塩、
L‐ドーパ3,4‐ジヒドロキシブタン‐1‐オールエステル塩酸塩、
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルトリフルオロ酢酸アンモニウム塩、
L‐ドーパ1,2:3,4‐ジ‐O‐イソプロピリデン‐D‐ガラクトピラノースエステル塩酸塩、又は
L‐ドーパsec.‐グリセロールエステルである。
パッチポンプは、無傷の皮膚に接着パッチのように付着させる電子ミニポンプであり、皮下に針をセッティングした後、1日又は最大5日間の継続的な投与を可能にする。当該薬物は小さい(2〜5ml)リザーバに収容する。
このような革新的な剤形に適したL‐ドーパ誘導体は:
1.L‐ドーパより少なくとも30倍高い溶解度
2.数日に渡る生体適合性媒体の安定性
3.投与後の酵素切断による高速加水分解
を示す可能性が高い。
1.L‐ドーパより少なくとも30倍高い溶解度
2.数日に渡る生体適合性媒体の安定性
3.投与後の酵素切断による高速加水分解
を示す可能性が高い。
L‐ドーパを1日用量500mgを用いて3日間連続して投与するには、そのような投与を可能にするために少なくとも750〜1000mg/mlの溶解度が必要である。L‐ドーパ自体、及びレボドパ、特にL‐ドーパメチル及びエチルエステルの既知のアルカノールエステルは、そのような革新的な投与を支える程に十分な溶解度を持たない。L‐ドーパの溶解度は20mg/mlであると報告されており(H.H.Fernandez,P.Odin,Curr Med Res Opin.,27(2011年))、L‐ドーパアルギニン又はメグルミン塩の溶解度はpH9で100mg/mlであると報告されており(国際公開特許第2012/066538号(サーチレポート付))、革新的なパッチポンプ技術により目的の投与を可能にするには明らかに不十分である。L‐ドーパエチルエステルの溶解度はL‐ドーパ、又はその溶解性増強塩と比較して高く、遊離塩基ではpH8.2で52mg/mlに達し(米国特許第6696600号登録特許、米国公開特許第2003/0162832号)、塩酸塩では400mg/ml水に達すると報告されている(表1を参照)。更に、上記アルカノールエステルは水溶液中での安定性が不十分であり、その加水分解生成物、特にメタノールがあるために目的の革新的投与には適していない。
以下の実施例は、本発明の一般的又は具体的に記載された反応物及び/又は操作条件を置き換えることにより、反復しても同様の成功が得られる。当業者は、本発明の本質的な特徴を容易に確認することが可能であり、例示としての本発明の実施例を理解すると考えられる。従って、以下の実施例は本発明の対象物を限定するものではない。
本明細書で開示された実施例は、本発明を何ら限定することなく、より詳細に説明するように意図している。
実施例1
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩の合成
変法1
工程1
L‐ドーパメチルエステル
80mlのメタノールを0℃に冷却し、1.78ml(24.54mmol)の塩化チオニルを滴下した。室温まで加熱した後、4g(20.29mmol)のL‐ドーパを添加し、混合液を18時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、L‐ドーパメチルエステルを得た。粗生成物を更に精製せずに使用する。
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩の合成
変法1
工程1
L‐ドーパメチルエステル
80mlのメタノールを0℃に冷却し、1.78ml(24.54mmol)の塩化チオニルを滴下した。室温まで加熱した後、4g(20.29mmol)のL‐ドーパを添加し、混合液を18時間撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、L‐ドーパメチルエステルを得た。粗生成物を更に精製せずに使用する。
工程2
N‐Boc‐L‐ドーパメチルエステル
工程1のL‐ドーパメチルエステルを30mlのTHFに溶解し、60mlの飽和NaHCO3溶液を添加し、0℃に冷却した。次いで22.2mlのTHFに溶解した4.85g(22.22mmol)のジ‐tert‐ブチルジカーボネートを滴下し、混合液を室温まで加熱した。1時間後、THFを蒸発させ、水相をエチルエステルで2回抽出した。合わせた有機層を順次、水、5%HClで、水で、更に飽和NaCl溶液で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。その後、溶媒を蒸発させて粗生成物を残し、これをn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐L‐ドーパメチルエステルが得られた。
N‐Boc‐L‐ドーパメチルエステル
工程1のL‐ドーパメチルエステルを30mlのTHFに溶解し、60mlの飽和NaHCO3溶液を添加し、0℃に冷却した。次いで22.2mlのTHFに溶解した4.85g(22.22mmol)のジ‐tert‐ブチルジカーボネートを滴下し、混合液を室温まで加熱した。1時間後、THFを蒸発させ、水相をエチルエステルで2回抽出した。合わせた有機層を順次、水、5%HClで、水で、更に飽和NaCl溶液で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥した。その後、溶媒を蒸発させて粗生成物を残し、これをn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐L‐ドーパメチルエステルが得られた。
工程3
N‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステル
3.12g(10.01mmol)のN‐Boc‐L‐ドーパメチルエステルを50mlのアセトンに溶解した後、3.88g(28.03mmol)のK2CO3、195mg(1.3mmol)のヨウ化カリウム及び3.2ml(27.03mmol)の臭化ベンジルを添加した。反応混合液を還流下で18時間加熱した。その後、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、水、5%HCl溶液で洗浄し、水で1回、更に飽和NaCl溶液で1回洗浄した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(3:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステルが得られた。
N‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステル
3.12g(10.01mmol)のN‐Boc‐L‐ドーパメチルエステルを50mlのアセトンに溶解した後、3.88g(28.03mmol)のK2CO3、195mg(1.3mmol)のヨウ化カリウム及び3.2ml(27.03mmol)の臭化ベンジルを添加した。反応混合液を還流下で18時間加熱した。その後、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、水、5%HCl溶液で洗浄し、水で1回、更に飽和NaCl溶液で1回洗浄した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(3:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステルが得られた。
工程4
N‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパ
2.5g(5.09mmol)のN‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステルを30mlのTHF/メタノール(1:1)に溶解し、続いて7mlの3M NaOHを添加した。反応物を室温で6時間撹拌した。その後、混合液を5%HClで約pH=3まで酸性化し、ジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機層を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで溶媒を蒸発させた。生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパが得られた。
N‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパ
2.5g(5.09mmol)のN‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステルを30mlのTHF/メタノール(1:1)に溶解し、続いて7mlの3M NaOHを添加した。反応物を室温で6時間撹拌した。その後、混合液を5%HClで約pH=3まで酸性化し、ジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機層を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで溶媒を蒸発させた。生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパが得られた。
工程5
N‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル
3g(6.28mmol)のN‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを、150mlのトルエン中に1.62g(6.28mmol)のヨウ化テトラエチルアンモニウムと共に溶解し、110℃で5分間撹拌した。次いで、210μl(3.16mmol)のS‐(−)‐グリシドールを添加し、混合液を110℃で更に20分間撹拌した。各20、40及び60分後に、更に210μl(3.16mmol)のS‐(−)‐グリシドールを添加した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルが得られた。
N‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル
3g(6.28mmol)のN‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを、150mlのトルエン中に1.62g(6.28mmol)のヨウ化テトラエチルアンモニウムと共に溶解し、110℃で5分間撹拌した。次いで、210μl(3.16mmol)のS‐(−)‐グリシドールを添加し、混合液を110℃で更に20分間撹拌した。各20、40及び60分後に、更に210μl(3.16mmol)のS‐(−)‐グリシドールを添加した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルが得られた。
工程6
N‐Boc‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル
1g(1.81mmol)のN‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルを40mlのMeOH/酢酸エチル(1:1)に溶解し、Pd/C(10%)を添加し、オートクレーブ中、3〜25barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。N‐Boc‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルが得られた。
N‐Boc‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル
1g(1.81mmol)のN‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルを40mlのMeOH/酢酸エチル(1:1)に溶解し、Pd/C(10%)を添加し、オートクレーブ中、3〜25barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。N‐Boc‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルが得られた。
工程7
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩
400mgのN‐Boc‐L‐ドーパグリセロールエステルを、30mlの酢酸エチル及び9.96mlのHCl(37%)との混合液中で室温で30分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで3回洗い流し、溶媒を蒸発させた。生成物を真空乾燥した。L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩
400mgのN‐Boc‐L‐ドーパグリセロールエステルを、30mlの酢酸エチル及び9.96mlのHCl(37%)との混合液中で室温で30分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで3回洗い流し、溶媒を蒸発させた。生成物を真空乾燥した。L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
変法2
工程1
3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニン
6.88g(45.64mmol)の塩化TBDMSを90mlのアセトニトリルに溶解した後、3g(15.21mmol)のL‐ドーパを添加した。反応混合液を0℃に冷却した。その後、6.82ml(45.64mmol)のDBU(1,8‐ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ‐7‐エン)を添加し、室温に温め、24時間撹拌した。その後、100mlの氷冷したアセトニトリルを添加し、沈殿物を濾別した。乾燥後、3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニンが得られた。
工程1
3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニン
6.88g(45.64mmol)の塩化TBDMSを90mlのアセトニトリルに溶解した後、3g(15.21mmol)のL‐ドーパを添加した。反応混合液を0℃に冷却した。その後、6.82ml(45.64mmol)のDBU(1,8‐ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ‐7‐エン)を添加し、室温に温め、24時間撹拌した。その後、100mlの氷冷したアセトニトリルを添加し、沈殿物を濾別した。乾燥後、3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニンが得られた。
工程2
N‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニン
4.67g(10.96mmol)の3,4‐ビス(t-ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニン及び1.07g(11.73mmol)のNa‐HCO3を28mlの水に溶解した。次いで28mlのTHFに溶解した2.73g(12.50mmol)のジ‐tert‐ブチルジカーボネートを滴下し、混合液を一晩撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で洗い流し、希HClでpH値を約5にし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をCHCl3/MeOH(19:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニンが得られた。
N‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニン
4.67g(10.96mmol)の3,4‐ビス(t-ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニン及び1.07g(11.73mmol)のNa‐HCO3を28mlの水に溶解した。次いで28mlのTHFに溶解した2.73g(12.50mmol)のジ‐tert‐ブチルジカーボネートを滴下し、混合液を一晩撹拌した。その後、溶媒を蒸発させ、残渣を水で洗い流し、希HClでpH値を約5にし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をCHCl3/MeOH(19:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニンが得られた。
工程3
N‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニングリセロールエステル
1g(1.90mmol)のN‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニンを、50mLのトルエン中に0.49g(1.90mmol)のヨウ化テトラエチルアンモニウムと共に溶解し、110℃で5分間撹拌した。次いで63μl(0.95mmol)のS‐(−)‐グリシドールを添加し、混合液を110℃で更に20分間撹拌した。各20、40及び60分後に、更に63μl(0.95mmol)のS‐(−)‐グリシドールを添加した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニンS‐(−)‐グリセロールエステルが得られた。
N‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニングリセロールエステル
1g(1.90mmol)のN‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニンを、50mLのトルエン中に0.49g(1.90mmol)のヨウ化テトラエチルアンモニウムと共に溶解し、110℃で5分間撹拌した。次いで63μl(0.95mmol)のS‐(−)‐グリシドールを添加し、混合液を110℃で更に20分間撹拌した。各20、40及び60分後に、更に63μl(0.95mmol)のS‐(−)‐グリシドールを添加した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニンS‐(−)‐グリセロールエステルが得られた。
工程4
N‐Boc‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル
500mg(0.95mmol)のN‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニンS‐(−)‐グリセロールエステルを5mlのTHFに溶解した。その後、700μlの1M TBAF水溶液を添加し、室温で5分間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、5mlの0.1N HClを添加し、反応混合液をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。N‐Boc‐L‐ドーパ‐グリセロールエステルが得られた。
N‐Boc‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル
500mg(0.95mmol)のN‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニンS‐(−)‐グリセロールエステルを5mlのTHFに溶解した。その後、700μlの1M TBAF水溶液を添加し、室温で5分間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、5mlの0.1N HClを添加し、反応混合液をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。N‐Boc‐L‐ドーパ‐グリセロールエステルが得られた。
工程5
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩
500mgのN‐Boc‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルを30mlの酢酸エチルと9.96mlのHCl(37%)との混合液中で30分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで3回洗い流し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩
500mgのN‐Boc‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルを30mlの酢酸エチルと9.96mlのHCl(37%)との混合液中で30分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで3回洗い流し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
変法3
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩
実施例4、変法2、工程3に記載したように調製した100mgのL‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルを1mlの水に溶解した。次いで0.5mlの10%HClを添加した。混合液を室温で5分間撹拌した。その後、溶媒を真空蒸発させた。L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩
実施例4、変法2、工程3に記載したように調製した100mgのL‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルを1mlの水に溶解した。次いで0.5mlの10%HClを添加した。混合液を室温で5分間撹拌した。その後、溶媒を真空蒸発させた。L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
変法4
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ塩酸塩
5g(25.36mmol)のL‐ドーパを250mlのアセトンに溶解した後、17.52g(126.78mmol)のK2CO3、195mg(1.3mmol)のヨウ化カリウム及び12.05ml(101.43mmol)の臭化ベンジルを添加した。反応混合液を還流下で96時間加熱し、溶媒を蒸発させた。次いで50mlのジオキサン及び44mlの2N NaOHを添加し、45分間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶液を2NのHClでpHが約2になるまで酸性化し、−18℃で一晩維持した。析出物を濾別し、真空乾燥した。生成物をエタノールからの再結晶により精製した。N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ及び主としてN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパの塩酸塩の混合液が得られた。物質はn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィにより分離精製するか、そうでなければ次の工程で混合液として使用することができた。
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ塩酸塩
5g(25.36mmol)のL‐ドーパを250mlのアセトンに溶解した後、17.52g(126.78mmol)のK2CO3、195mg(1.3mmol)のヨウ化カリウム及び12.05ml(101.43mmol)の臭化ベンジルを添加した。反応混合液を還流下で96時間加熱し、溶媒を蒸発させた。次いで50mlのジオキサン及び44mlの2N NaOHを添加し、45分間加熱還流した。室温まで冷却した後、溶液を2NのHClでpHが約2になるまで酸性化し、−18℃で一晩維持した。析出物を濾別し、真空乾燥した。生成物をエタノールからの再結晶により精製した。N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ及び主としてN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパの塩酸塩の混合液が得られた。物質はn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィにより分離精製するか、そうでなければ次の工程で混合液として使用することができた。
工程2
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩
工程1から得たN‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパの塩酸塩の混合液1gを50mlのトルエン中に0.55g(2.14mmol)のヨウ化テトラエチルアンモニウムと共に溶解し、110℃で5分間撹拌した。次いで72μl(1.08mmol)のS‐(−)‐グリシドールを添加し、混合液を110℃で更に20分間撹拌した。各20、40及び60分後に、更に72μl(1.08mmol)のS‐(−)‐グリシドールを添加した。反応が完了したら(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパグリセロールエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルの塩酸塩の混合液が得られた。
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩
工程1から得たN‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパの塩酸塩の混合液1gを50mlのトルエン中に0.55g(2.14mmol)のヨウ化テトラエチルアンモニウムと共に溶解し、110℃で5分間撹拌した。次いで72μl(1.08mmol)のS‐(−)‐グリシドールを添加し、混合液を110℃で更に20分間撹拌した。各20、40及び60分後に、更に72μl(1.08mmol)のS‐(−)‐グリシドールを添加した。反応が完了したら(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパグリセロールエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルの塩酸塩の混合液が得られた。
工程3
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩
工程2から得たN‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパグリセロールエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパグリセロールエステルの塩酸塩の混合液1gを40mlのMeOH/酢酸エチル(1:1)に溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液をオートクレーブ中、3〜25barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩
工程2から得たN‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパグリセロールエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパグリセロールエステルの塩酸塩の混合液1gを40mlのMeOH/酢酸エチル(1:1)に溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液をオートクレーブ中、3〜25barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
変法5
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステル
5g(16.04mmol)のL‐ドーパメチルエステルを250mlのアセトンに溶解した後、17.52g(126.78mmol)のK2CO3、195mg(1.3mmol)のヨウ化カリウム及び12.05ml(101.43mmol)の臭化ベンジルを添加した。反応混合液を還流下で96時間加熱した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で、5%HClで、水で、更に飽和NaCl溶液で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物を、エタノールからの再結晶により精製した。N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステルの塩酸塩の混合液が得られた。物質はn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィにより分離精製するか、そうでなければ次の工程で混合液として使用することができた。
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステル
5g(16.04mmol)のL‐ドーパメチルエステルを250mlのアセトンに溶解した後、17.52g(126.78mmol)のK2CO3、195mg(1.3mmol)のヨウ化カリウム及び12.05ml(101.43mmol)の臭化ベンジルを添加した。反応混合液を還流下で96時間加熱した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で、5%HClで、水で、更に飽和NaCl溶液で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物を、エタノールからの再結晶により精製した。N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステルの塩酸塩の混合液が得られた。物質はn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィにより分離精製するか、そうでなければ次の工程で混合液として使用することができた。
工程2
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ塩酸塩
N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステルの塩酸塩の混合液3gを40mlのTHF/メタノール(1:1)に溶解した後、9mlの3M NaOHを添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、混合液を4NのHClでpHが約3になるまで酸性化し、ジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機抽出物を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。次いで溶媒を蒸発させた。N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパの塩酸塩の混合液が得られた。生成物はn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製できた。
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ塩酸塩
N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステルの塩酸塩の混合液3gを40mlのTHF/メタノール(1:1)に溶解した後、9mlの3M NaOHを添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、混合液を4NのHClでpHが約3になるまで酸性化し、ジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機抽出物を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。次いで溶媒を蒸発させた。N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパの塩酸塩の混合液が得られた。生成物はn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製できた。
工程3及び4
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩
L‐ドーパグリセロールエステルを得るために、合成は実施例1、変法4、工程2及び3に従う。
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩
L‐ドーパグリセロールエステルを得るために、合成は実施例1、変法4、工程2及び3に従う。
変法6
L‐ドーパグリセロールエステル塩酸塩
1gのL‐ドーパソルケタールエステルを20mlのメタノールに溶解し、DOWEX 50Wを多少添加し、混合液を室温で6時間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
L‐ドーパグリセロールエステル塩酸塩
1gのL‐ドーパソルケタールエステルを20mlのメタノールに溶解し、DOWEX 50Wを多少添加し、混合液を室温で6時間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
変法7
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩
40mlの乾燥グリセロールを0℃に冷却し、3.68ml(50.72mmol)の塩化チオニルを滴下した。室温まで加熱した後、2g(10.14mmol)のL‐ドーパを添加し、混合液を数時間撹拌した。次いで溶媒を高真空下で除去した。L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルは、得られた混合グリセロールエステルであった。粗生成物をクロマトグラフィにより精製し、第一級及び第二級エステルを得た。
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩
40mlの乾燥グリセロールを0℃に冷却し、3.68ml(50.72mmol)の塩化チオニルを滴下した。室温まで加熱した後、2g(10.14mmol)のL‐ドーパを添加し、混合液を数時間撹拌した。次いで溶媒を高真空下で除去した。L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルは、得られた混合グリセロールエステルであった。粗生成物をクロマトグラフィにより精製し、第一級及び第二級エステルを得た。
変法8
工程1
N‐Boc‐L‐ドーパ
4g(20.29mmol)のL‐ドーパをTHFに溶解し、60mlの飽和NaHCO3溶液を添加し、0℃に冷却した。次いで22.2mlのTHFに溶解した4.85g(22.22mmol)のジ‐tert‐ブチルジカーボネートを滴下し、混合液を室温まで加熱した。1時間後、THFを蒸発させ、水相をエチルエステルで2回抽出した。合わせた有機層を、水で、5%HClで洗浄し、水で1回、更に飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐L‐ドーパが得られた。
工程1
N‐Boc‐L‐ドーパ
4g(20.29mmol)のL‐ドーパをTHFに溶解し、60mlの飽和NaHCO3溶液を添加し、0℃に冷却した。次いで22.2mlのTHFに溶解した4.85g(22.22mmol)のジ‐tert‐ブチルジカーボネートを滴下し、混合液を室温まで加熱した。1時間後、THFを蒸発させ、水相をエチルエステルで2回抽出した。合わせた有機層を、水で、5%HClで洗浄し、水で1回、更に飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐L‐ドーパが得られた。
工程2
N‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパ
6g(20.20mmol)のN‐Boc‐L‐ドーパを250mlのアセトンに溶解した後、17.52g(126.78mmol)のK2CO3、390mg(2.6mmol)のヨウ化カリウム及び12.05ml(101.43mmol)の臭化ベンジルを添加した。反応混合液を還流下で96時間加熱し、溶媒を蒸発させた。次いで60mlのジオキサン及び60mlの2N NaOHを添加し、45分間加熱還流した。室温に冷却した後、溶液を2NのHClでpHが約2になるまで酸性化し、−18℃で一晩維持した。析出物を濾過し、乾燥した。生成物をエタノールからの再結晶により精製した。N‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパが得られた。
N‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパ
6g(20.20mmol)のN‐Boc‐L‐ドーパを250mlのアセトンに溶解した後、17.52g(126.78mmol)のK2CO3、390mg(2.6mmol)のヨウ化カリウム及び12.05ml(101.43mmol)の臭化ベンジルを添加した。反応混合液を還流下で96時間加熱し、溶媒を蒸発させた。次いで60mlのジオキサン及び60mlの2N NaOHを添加し、45分間加熱還流した。室温に冷却した後、溶液を2NのHClでpHが約2になるまで酸性化し、−18℃で一晩維持した。析出物を濾過し、乾燥した。生成物をエタノールからの再結晶により精製した。N‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパが得られた。
工程3
N‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル
N‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルを得るために、合成は実施例1、変法1の工程5に従う。
N‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル
N‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルを得るために、合成は実施例1、変法1の工程5に従う。
工程4
O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩
1g(1.81mmol)のN‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパグリセロールエステルを30mlの酢酸エチルと9.96mlのHCl(37%)との混合液中で30分間撹拌した後、溶媒を周囲温度で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで3回洗い流し、溶媒を蒸発させた。O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルが得られた。
O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩
1g(1.81mmol)のN‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパグリセロールエステルを30mlの酢酸エチルと9.96mlのHCl(37%)との混合液中で30分間撹拌した後、溶媒を周囲温度で蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで3回洗い流し、溶媒を蒸発させた。O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルが得られた。
工程5
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩
500mgのO3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパグリセロールエステルを40mlのMeOH/酢酸エチル(1:1)に溶解し、Pd/C(10%)を添加し、オートクレーブ中、3〜25barのH2圧力下で約12時間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩
500mgのO3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパグリセロールエステルを40mlのMeOH/酢酸エチル(1:1)に溶解し、Pd/C(10%)を添加し、オートクレーブ中、3〜25barのH2圧力下で約12時間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
実施例2
L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステルの合成
変法1
L‐ドーパソルケタールエステル
20mlのrac.‐ソルケタール((2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキソラン‐4‐イル)メタノール)を0℃に冷却し、0.98ml(12.27mmol)の塩化チオニルを滴下した。室温まで加熱した後、2g(10.14mmol)のL‐ドーパを添加し、混合液を18時間撹拌した。反応が完了した後、混合液をNa2CO3で中和し、溶媒を真空蒸発させた。L‐ドーパグリセロールエステルを含む生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステルが得られた。
L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステルの合成
変法1
L‐ドーパソルケタールエステル
20mlのrac.‐ソルケタール((2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキソラン‐4‐イル)メタノール)を0℃に冷却し、0.98ml(12.27mmol)の塩化チオニルを滴下した。室温まで加熱した後、2g(10.14mmol)のL‐ドーパを添加し、混合液を18時間撹拌した。反応が完了した後、混合液をNa2CO3で中和し、溶媒を真空蒸発させた。L‐ドーパグリセロールエステルを含む生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステルが得られた。
変法2
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステル
2.936g(6.28mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを50mlの酢酸エチルに溶解し、975μl(7.85mmol)のrac.‐ソルケタール、1.62g(7.85mmol)のDCC及び19mg(0.157mmol)のDMAPを添加し、混合液を一晩撹拌した。次いで反応混合液を濾過し、有機層を5%HCl、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステルが得られた。
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステル
2.936g(6.28mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを50mlの酢酸エチルに溶解し、975μl(7.85mmol)のrac.‐ソルケタール、1.62g(7.85mmol)のDCC及び19mg(0.157mmol)のDMAPを添加し、混合液を一晩撹拌した。次いで反応混合液を濾過し、有機層を5%HCl、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステルが得られた。
工程2
L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステル
L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステルを得るために、合成は実施例1、変法4、工程2及び3に従う。生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステルが得られた。
L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステル
L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステルを得るために、合成は実施例1、変法4、工程2及び3に従う。生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステルが得られた。
実施例3
L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステル塩酸塩の合成
工程1
N‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステル
3g(6.28mmol)のN‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパを50mlの酢酸エチルに溶解し、975μl(7.85mmol)のrac.‐ソルケタール、1.62g(7.85mmol)のDCC及び19mg(0.157mmol)のDMAPを添加し、混合液を一晩撹拌した。その後、反応混合液を濾過し、有機層を5%HCl、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステルが得られた。
L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステル塩酸塩の合成
工程1
N‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステル
3g(6.28mmol)のN‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパを50mlの酢酸エチルに溶解し、975μl(7.85mmol)のrac.‐ソルケタール、1.62g(7.85mmol)のDCC及び19mg(0.157mmol)のDMAPを添加し、混合液を一晩撹拌した。その後、反応混合液を濾過し、有機層を5%HCl、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐O3,O4 - ジベンジル‐L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステルが得られた。
工程2
L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステル塩酸塩
L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステルを得るために、合成は実施例1、変法8、工程4及び5に従う。L‐ドーパグリセロールエステルを含む生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステルが得られた。
L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステル塩酸塩
L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステルを得るために、合成は実施例1、変法8、工程4及び5に従う。L‐ドーパグリセロールエステルを含む生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。L‐ドーパrac.‐ソルケタールエステルが得られた。
実施例4
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルトリフルオロ酢酸アンモニウム塩
200mg(0.334mmol)のN‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニンS‐(−)‐グリセロールエステルを2mlのTFA(95%v/v)と共に室温で4時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで数回洗い流した。溶媒を蒸発させ、L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルトリフルオロ酢酸アンモニウム塩が得られた。
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルトリフルオロ酢酸アンモニウム塩
200mg(0.334mmol)のN‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニンS‐(−)‐グリセロールエステルを2mlのTFA(95%v/v)と共に室温で4時間撹拌した。次いで溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで数回洗い流した。溶媒を蒸発させ、L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルトリフルオロ酢酸アンモニウム塩が得られた。
実施例5
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル
変法1
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル
200mgのL‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩(変法1、工程7)を1mlの水に溶解した。当該溶液に1mlの飽和NaHCO3溶液を添加した。混合液を10分間撹拌した。その後、水を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルが得られた。
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル
変法1
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル
200mgのL‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル塩酸塩(変法1、工程7)を1mlの水に溶解した。当該溶液に1mlの飽和NaHCO3溶液を添加した。混合液を10分間撹拌した。その後、水を除去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させた後、L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルが得られた。
変法2
工程1
N‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニン
2g(10.14mmol)のL‐ドーパを100mlの水/ジオキサン(1:2)に溶解した。12.9g(121.7mmol)のNa2CO3を添加した後、混合液を0℃に冷却し、5.82ml(40.74mmol)のクロロ蟻酸ベンジルを滴下した。次いで、混合液を室温まで温め、48時間撹拌した。次いで、析出物を濾別し、溶液を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。CHCl3/MeOH(9:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより生成物を精製した。N‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニンが得られた。
工程1
N‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニン
2g(10.14mmol)のL‐ドーパを100mlの水/ジオキサン(1:2)に溶解した。12.9g(121.7mmol)のNa2CO3を添加した後、混合液を0℃に冷却し、5.82ml(40.74mmol)のクロロ蟻酸ベンジルを滴下した。次いで、混合液を室温まで温め、48時間撹拌した。次いで、析出物を濾別し、溶液を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。CHCl3/MeOH(9:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより生成物を精製した。N‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニンが得られた。
工程2
N‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニンS‐(−)‐グリセロールエステル
1g(1.66mmol)のN‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニン及び0.43g(2.14mmol)のヨウ化テトラエチルアンモニウムを50mlのトルエンに溶解し、110℃で5分間攪拌した。その後、53μl(0.81mmol)のS‐(−)‐グリシドールを添加し、混合液を110℃で更に20分間攪拌した。各20、40及び60分後に、更に53μl(0.81mmol)のS‐(−)‐グリシドールを添加した。反応が完了したら(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をn‐ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニンS‐(−)‐グリセロールエステルが得られた。
N‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニンS‐(−)‐グリセロールエステル
1g(1.66mmol)のN‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニン及び0.43g(2.14mmol)のヨウ化テトラエチルアンモニウムを50mlのトルエンに溶解し、110℃で5分間攪拌した。その後、53μl(0.81mmol)のS‐(−)‐グリシドールを添加し、混合液を110℃で更に20分間攪拌した。各20、40及び60分後に、更に53μl(0.81mmol)のS‐(−)‐グリシドールを添加した。反応が完了したら(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をn‐ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニンS‐(−)‐グリセロールエステルが得られた。
工程3
L‐ドーパグリセロールエステル
1g(1.48mmol)のN‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニンS‐(−)‐グリセロールエステルを40mlのMeOH/酢酸エチル(1:1)に溶解し、Pd/C(10%)を添加し、オートクレーブ中、3〜25barのH2圧力下で室温で12時間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルが得られた。
L‐ドーパグリセロールエステル
1g(1.48mmol)のN‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニンS‐(−)‐グリセロールエステルを40mlのMeOH/酢酸エチル(1:1)に溶解し、Pd/C(10%)を添加し、オートクレーブ中、3〜25barのH2圧力下で室温で12時間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルが得られた。
変法3
工程1
N‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニンメチルエステル
L‐ドーパメチルエステル(変法1、工程1;2g(10.14mmol)のL‐ドーパから開始)を100mlの水/1,4‐ジオキサン(1:2)に溶解した。8.6g(81.14mmol)のNa2CO3を添加した後、混合液を0℃に冷却し、7.82ml(54.77mmol)のクロロ蟻酸ベンジルを滴下した。次いで、混合液を室温まで加熱し、96時間撹拌した。次いで、析出物を濾別し、溶液を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、その後、溶媒を蒸発させた。生成物をCHCl3/MeOH(9:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニンメチルエステルが得られた。
工程1
N‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニンメチルエステル
L‐ドーパメチルエステル(変法1、工程1;2g(10.14mmol)のL‐ドーパから開始)を100mlの水/1,4‐ジオキサン(1:2)に溶解した。8.6g(81.14mmol)のNa2CO3を添加した後、混合液を0℃に冷却し、7.82ml(54.77mmol)のクロロ蟻酸ベンジルを滴下した。次いで、混合液を室温まで加熱し、96時間撹拌した。次いで、析出物を濾別し、溶液を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、その後、溶媒を蒸発させた。生成物をCHCl3/MeOH(9:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニンメチルエステルが得られた。
工程2
N‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニン
3.067g(5.00mmol)のN‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニンメチルエステルを40mlのTHF/メタノール(1:1)に溶解した後、9mlの3M NaOHを添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。その後、混合液を4NのHClでpHが約3になるまで酸性化し、ジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機抽出物を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。次いで溶媒を蒸発させた。生成物をn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニンが得られた。
N‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニン
3.067g(5.00mmol)のN‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニンメチルエステルを40mlのTHF/メタノール(1:1)に溶解した後、9mlの3M NaOHを添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。その後、混合液を4NのHClでpHが約3になるまで酸性化し、ジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機抽出物を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。次いで溶媒を蒸発させた。生成物をn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐ベンジルオキシカルボニル‐3,4‐ビス(ベンジルオキシカルボニルオキシ)‐L‐フェニルアラニンが得られた。
工程3及び4
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルを得るために、合成は変法2の工程2及び3に従う。
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステル
L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルを得るために、合成は変法2の工程2及び3に従う。
実施例6
L‐ドーパ1,2:3,4‐ジ‐O‐イソプロピリデン‐D‐ガラクトピラノースエステル塩酸塩
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ1,2:3,4‐ジ‐O‐イソプロピリデン‐D‐ガラクトピラノースエステル
2.936g(6.28mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを50mlの酢酸エチルに溶解し、2.043g(7.85mmol)の1,2:3,4‐ジ‐O‐イソプロピリデン‐D‐ガラクトピラノース、1.62g(7.85mmol)のDCC及び19mg(0.157mmol)のDMAPを添加し、混合液を一晩撹拌した。次いで、反応混合液を濾過し、有機層を5%HCl、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ1,2:3,4‐ジ‐O‐イソプロピリデン‐D‐ガラクトピラノースエステルが得られた。
L‐ドーパ1,2:3,4‐ジ‐O‐イソプロピリデン‐D‐ガラクトピラノースエステル塩酸塩
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ1,2:3,4‐ジ‐O‐イソプロピリデン‐D‐ガラクトピラノースエステル
2.936g(6.28mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを50mlの酢酸エチルに溶解し、2.043g(7.85mmol)の1,2:3,4‐ジ‐O‐イソプロピリデン‐D‐ガラクトピラノース、1.62g(7.85mmol)のDCC及び19mg(0.157mmol)のDMAPを添加し、混合液を一晩撹拌した。次いで、反応混合液を濾過し、有機層を5%HCl、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ1,2:3,4‐ジ‐O‐イソプロピリデン‐D‐ガラクトピラノースエステルが得られた。
工程2
L‐ドーパ1,2:3,4‐ジ‐O‐イソプロピリデン‐D‐ガラクトピラノースエステル塩酸塩
L‐ドーパ1,2:3,4‐ジ‐O‐イソプロピリデン‐D‐ガラクトピラノースエステルを得るために、合成は実施例1、変法8、工程4及び5と同様に従う。L‐ドーパD‐ガラクトピラノースエステル塩酸塩を含有する粗生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。L‐ドーパ1,2:3,4‐ジ‐O‐イソプロピリデン‐D‐ガラクトピラノースエステル塩酸塩が得られた。
L‐ドーパ1,2:3,4‐ジ‐O‐イソプロピリデン‐D‐ガラクトピラノースエステル塩酸塩
L‐ドーパ1,2:3,4‐ジ‐O‐イソプロピリデン‐D‐ガラクトピラノースエステルを得るために、合成は実施例1、変法8、工程4及び5と同様に従う。L‐ドーパD‐ガラクトピラノースエステル塩酸塩を含有する粗生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。L‐ドーパ1,2:3,4‐ジ‐O‐イソプロピリデン‐D‐ガラクトピラノースエステル塩酸塩が得られた。
実施例7
L‐ドーパR‐(+)‐グリセロールエステル塩酸塩
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステル
15g(48.1mmol)のL‐ドーパメチルエステルを700mlのアセトンに溶解した後、50g(380.3mmol)のK2CO3、0.6g(4.0mmol)のヨウ化カリウム及び36ml(304mmol)の臭化ベンジルを添加した。反応混合液を還流下で96時間加熱し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で、5%HClで、水で、更に飽和NaCl溶液で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をエタノールからの再結晶により精製した。N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステルの塩酸塩の混合液が得られた。物質はn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィにより分離精製するか、そうでなければ次の工程で混合液として使用することができた。
L‐ドーパR‐(+)‐グリセロールエステル塩酸塩
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステル
15g(48.1mmol)のL‐ドーパメチルエステルを700mlのアセトンに溶解した後、50g(380.3mmol)のK2CO3、0.6g(4.0mmol)のヨウ化カリウム及び36ml(304mmol)の臭化ベンジルを添加した。反応混合液を還流下で96時間加熱し、次いで溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で、5%HClで、水で、更に飽和NaCl溶液で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をエタノールからの再結晶により精製した。N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステルの塩酸塩の混合液が得られた。物質はn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィにより分離精製するか、そうでなければ次の工程で混合液として使用することができた。
工程2
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ塩酸塩
N‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステルの塩酸塩の混合液5gを70mlのTHF/メタノール(1:1)に溶解した後、16mlの3M NaOHを添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、混合液を4NのHClでpHが約3になるまで酸性化し、ジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機抽出物を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。次いで溶媒を蒸発させた。N‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパの塩酸塩の混合液が得られた。生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製できた。
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ塩酸塩
N‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステルの塩酸塩の混合液5gを70mlのTHF/メタノール(1:1)に溶解した後、16mlの3M NaOHを添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。反応が完了した後、混合液を4NのHClでpHが約3になるまで酸性化し、ジクロロメタンで数回抽出する。合わせた有機抽出物を水及び飽和NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。次いで溶媒を蒸発させた。N‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパの塩酸塩の混合液が得られた。生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製できた。
工程3
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパR‐(+)‐グリセロールエステル塩酸塩
工程1から得たN‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパの塩酸塩の混合液1gを50mlのトルエン中に、0.55g(2.14mmol)のヨウ化テトラエチルアンモニウムと共に溶解し、110℃で5分間撹拌した。次いで72μl(1.08mmol)のR‐(+)‐グリシドールを添加し、混合液を110℃で更に20分間攪拌した。各20、40及び60分後に、更に72μl(1.08mmol)のR‐(+)‐グリシドールを添加した。反応が完了したら(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパグリセロールエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパR‐(+)‐グリセロールエステルの塩酸塩の混合液が得られた。
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパR‐(+)‐グリセロールエステル塩酸塩
工程1から得たN‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパの塩酸塩の混合液1gを50mlのトルエン中に、0.55g(2.14mmol)のヨウ化テトラエチルアンモニウムと共に溶解し、110℃で5分間撹拌した。次いで72μl(1.08mmol)のR‐(+)‐グリシドールを添加し、混合液を110℃で更に20分間攪拌した。各20、40及び60分後に、更に72μl(1.08mmol)のR‐(+)‐グリシドールを添加した。反応が完了したら(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパグリセロールエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパR‐(+)‐グリセロールエステルの塩酸塩の混合液が得られた。
工程4
L‐ドーパR‐(+)‐グリセロールエステル塩酸塩
工程3から得たN‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパR‐(+)‐グリセロールエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパR‐(+)‐グリセロールエステルの塩酸塩の混合液1gを40mlのMeOH/酢酸エチル(1:1)に溶解した。Pd/C(10%)を添加し、オートクレーブ中、3〜25barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパR‐(+)‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
L‐ドーパR‐(+)‐グリセロールエステル塩酸塩
工程3から得たN‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパR‐(+)‐グリセロールエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパR‐(+)‐グリセロールエステルの塩酸塩の混合液1gを40mlのMeOH/酢酸エチル(1:1)に溶解した。Pd/C(10%)を添加し、オートクレーブ中、3〜25barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパR‐(+)‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
実施例8
L‐ドーパrac.‐グリセロールエステル塩酸塩
工程1
N‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ/N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ混合液
10gのL‐ドーパ(50.71mmol)を250mlのアセトンに溶解した後、35.04g(253.56mmol)のK2CO3、1.68g(10.14mmol)のヨウ化カリウム及び36.14ml(304.28mmol)の臭化ベンジルを添加した。反応混合液を還流下で96時間加熱し、溶媒を蒸発させた。次いで150mlの1,4‐ジオキサン及び200mlの2N NaOHを添加し、90分間加熱還流した。室温に冷却した後、溶液を2N HClでpH=4〜6まで酸性化し、一晩低温で維持した。析出物を濾過し、乾燥させた。生成物をエタノールからの再結晶により精製した。N‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステルの塩酸塩の混合液が得られた。物質はn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィにより分離精製するか、そうでなければ次の工程で混合液として使用することができた。
L‐ドーパrac.‐グリセロールエステル塩酸塩
工程1
N‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ/N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ混合液
10gのL‐ドーパ(50.71mmol)を250mlのアセトンに溶解した後、35.04g(253.56mmol)のK2CO3、1.68g(10.14mmol)のヨウ化カリウム及び36.14ml(304.28mmol)の臭化ベンジルを添加した。反応混合液を還流下で96時間加熱し、溶媒を蒸発させた。次いで150mlの1,4‐ジオキサン及び200mlの2N NaOHを添加し、90分間加熱還流した。室温に冷却した後、溶液を2N HClでpH=4〜6まで酸性化し、一晩低温で維持した。析出物を濾過し、乾燥させた。生成物をエタノールからの再結晶により精製した。N‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパメチルエステルの塩酸塩の混合液が得られた。物質はn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィにより分離精製するか、そうでなければ次の工程で混合液として使用することができた。
工程2
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパrac.‐グリセロールエステル塩酸塩
工程1から得たN‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパの塩酸塩の混合液1gを50mlのトルエン中に、0.55g(2.14mmol)のヨウ化テトラエチルアンモニウムと共に溶解し、110℃で5分間撹拌した。次いで72μl(1.08mmol)のrac.‐グリシドールを添加し、混合液を110℃で更に20分間撹拌した。各20、40及び60分後に、更に72μl(1.08mmol)のrac.‐グリシドールを添加した。反応が完了したら(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパrac.‐グリセロールエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパrac.‐グリセロールエステルの塩酸塩の混合液が得られた。
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパrac.‐グリセロールエステル塩酸塩
工程1から得たN‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパの塩酸塩の混合液1gを50mlのトルエン中に、0.55g(2.14mmol)のヨウ化テトラエチルアンモニウムと共に溶解し、110℃で5分間撹拌した。次いで72μl(1.08mmol)のrac.‐グリシドールを添加し、混合液を110℃で更に20分間撹拌した。各20、40及び60分後に、更に72μl(1.08mmol)のrac.‐グリシドールを添加した。反応が完了したら(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパrac.‐グリセロールエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパrac.‐グリセロールエステルの塩酸塩の混合液が得られた。
工程3
L‐ドーパrac.‐グリセロールエステル塩酸塩
工程2から得たN‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパrac.‐グリセロールエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパrac.‐グリセロールエステルの塩酸塩の混合液1gを40mlのMeOH/酢酸エチル(1:1)に溶解した。Pd/C(10%)を添加し、オートクレーブ中、3〜25barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパrac.‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
L‐ドーパrac.‐グリセロールエステル塩酸塩
工程2から得たN‐ベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパrac.‐グリセロールエステル及びN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパrac.‐グリセロールエステルの塩酸塩の混合液1gを40mlのMeOH/酢酸エチル(1:1)に溶解した。Pd/C(10%)を添加し、オートクレーブ中、3〜25barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパrac.‐グリセロールエステル塩酸塩が得られた。
実施例9
L‐ドーパsec.‐グリセロールエステル
変法1
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパsec.‐グリセロールエステル
2.936g(6.28mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを50mlの酢酸エチルに溶解し、1.04g(7.85mmol)の4,4‐ジメチル‐3,5‐ジオキサシクロヘキサノール、1.62g(7.85mmol)のDCC及び20mg(0.17mmol)のDMAPを添加し、混合液を一晩撹拌した。次いで、反応混合液を濾過し、有機層をHClで処理し、次いで飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパsec.‐グリセロールエステルが得られた。
L‐ドーパsec.‐グリセロールエステル
変法1
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパsec.‐グリセロールエステル
2.936g(6.28mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを50mlの酢酸エチルに溶解し、1.04g(7.85mmol)の4,4‐ジメチル‐3,5‐ジオキサシクロヘキサノール、1.62g(7.85mmol)のDCC及び20mg(0.17mmol)のDMAPを添加し、混合液を一晩撹拌した。次いで、反応混合液を濾過し、有機層をHClで処理し、次いで飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパsec.‐グリセロールエステルが得られた。
工程2
L‐ドーパsec.‐グリセロールエステル
工程1から得た1gのN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパsec.‐グリセロールを40mlのMeOH/酢酸エチル(1:1)に溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液をオートクレーブ中、3〜25barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパsec.‐グリセロールエステルが得られた。
L‐ドーパsec.‐グリセロールエステル
工程1から得た1gのN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパsec.‐グリセロールを40mlのMeOH/酢酸エチル(1:1)に溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液をオートクレーブ中、3〜25barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパsec.‐グリセロールエステルが得られた。
変法2
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパsec.‐グリセロールエステル
2.936g(6.28mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを50mlの酢酸エチルに溶解し、1.16g(7.85mmol)の2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキサ‐2‐シラシクロヘキサン‐5‐オール、1.62g(7.85mmol)のDCC及び20mg(0.17mmol)のDMAPを添加し、混合液を一晩撹拌した。次いで、反応混合液を濾過し、有機層をHClで処理した後、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパsec.‐グリセロールエステルが得られた。
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパsec.‐グリセロールエステル
2.936g(6.28mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを50mlの酢酸エチルに溶解し、1.16g(7.85mmol)の2,2‐ジメチル‐1,3‐ジオキサ‐2‐シラシクロヘキサン‐5‐オール、1.62g(7.85mmol)のDCC及び20mg(0.17mmol)のDMAPを添加し、混合液を一晩撹拌した。次いで、反応混合液を濾過し、有機層をHClで処理した後、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパsec.‐グリセロールエステルが得られた。
工程2
L‐ドーパsec.‐グリセロールエステル
工程1から得た1gのN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパsec.‐グリセロールエステルを40mlのMeOH/酢酸エチル(1:1)に溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液をオートクレーブ中、3〜25barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパsec.‐グリセロールエステルが得られた。
L‐ドーパsec.‐グリセロールエステル
工程1から得た1gのN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパsec.‐グリセロールエステルを40mlのMeOH/酢酸エチル(1:1)に溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液をオートクレーブ中、3〜25barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパsec.‐グリセロールエステルが得られた。
実施例10
L‐ドーパ3,4‐ジヒドロキシブタン‐1‐オールエステル
工程1
2.0g(4.28mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを30mlの酢酸エチルに溶解し、0.46ml(5.34mmol)の3‐ブテン‐1‐オール、1.1g(5.34mmol)のDCC及び20mg(0.17mmol)のDMAPを添加し、混合液を一晩撹拌した。次いで、反応混合液を濾過し、有機層をHClで処理した後、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパbut‐3‐エン‐1‐オールエステルが得られた。
L‐ドーパ3,4‐ジヒドロキシブタン‐1‐オールエステル
工程1
2.0g(4.28mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを30mlの酢酸エチルに溶解し、0.46ml(5.34mmol)の3‐ブテン‐1‐オール、1.1g(5.34mmol)のDCC及び20mg(0.17mmol)のDMAPを添加し、混合液を一晩撹拌した。次いで、反応混合液を濾過し、有機層をHClで処理した後、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパbut‐3‐エン‐1‐オールエステルが得られた。
工程2
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ3,4‐ジヒドロキシブタン‐1‐オールエステル
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパbut‐3‐エン‐1‐オールエステルを、KMnO4を用いて穏和な塩基性条件下、例えば、トリエチルアミンの存在下で酸化する。濾過し、溶媒を蒸発させた後、物質を50mlの酢酸エチルに溶解した。生成物をn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ3,4‐ジヒドロキシブタン‐1‐オールエステルが得られた。
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ3,4‐ジヒドロキシブタン‐1‐オールエステル
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパbut‐3‐エン‐1‐オールエステルを、KMnO4を用いて穏和な塩基性条件下、例えば、トリエチルアミンの存在下で酸化する。濾過し、溶媒を蒸発させた後、物質を50mlの酢酸エチルに溶解した。生成物をn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:2)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ3,4‐ジヒドロキシブタン‐1‐オールエステルが得られた。
工程3
L‐ドーパ3,4‐ジヒドロキシブタン‐1‐オールエステル
工程2から得た1gのN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ3,4‐ジヒドロキシブタン‐1‐オールエステルを40mlのMeOH/酢酸エチル(1:1)に溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液をオートクレーブ中、3〜25barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、混合液をろ過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパ3,4‐ジヒドロキシbut‐1‐イルエステルが得られた。
L‐ドーパ3,4‐ジヒドロキシブタン‐1‐オールエステル
工程2から得た1gのN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ3,4‐ジヒドロキシブタン‐1‐オールエステルを40mlのMeOH/酢酸エチル(1:1)に溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液をオートクレーブ中、3〜25barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(DC制御)、混合液をろ過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパ3,4‐ジヒドロキシbut‐1‐イルエステルが得られた。
実施例11
L‐ドーパペンタエリスリトールモノエステル
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパペンタエリスリトールモノエステル
3.5g(6.3mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを50mlの酢酸エチルに溶解し、1.1g(8.08mmol)のペンタエリスリトール、1.7g(8.2mmol)のDCC及び20mg(0.165mmol)のDMAPを添加し、混合液を一晩撹拌した。次いで、反応混合液を濾過し、有機層を5%HCl、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をヘキサン/酢酸エチル(1:4)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパペンタエリスリトールモノエステルが得られた。
L‐ドーパペンタエリスリトールモノエステル
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパペンタエリスリトールモノエステル
3.5g(6.3mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを50mlの酢酸エチルに溶解し、1.1g(8.08mmol)のペンタエリスリトール、1.7g(8.2mmol)のDCC及び20mg(0.165mmol)のDMAPを添加し、混合液を一晩撹拌した。次いで、反応混合液を濾過し、有機層を5%HCl、飽和重炭酸ナトリウム、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。生成物をヘキサン/酢酸エチル(1:4)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパペンタエリスリトールモノエステルが得られた。
工程2
L‐ドーパペンタエリスリトールモノエステル
1gのN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパペンタエリスリトールモノエステルを40mlの酢酸エチルに溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液をオートクレーブ中、25barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(TLC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパペンタエリスリトールモノエステルが得られた。
L‐ドーパペンタエリスリトールモノエステル
1gのN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパペンタエリスリトールモノエステルを40mlの酢酸エチルに溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液をオートクレーブ中、25barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(TLC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパペンタエリスリトールモノエステルが得られた。
実施例12
L‐ドーパコリンエステル
変法1
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステル
500mg(0.90mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを10mlのアセトンに溶解した後、22mg(0.18mmol)のDMAPを添加した。250mg(1.79mmol)の塩化コリンを5mlの水に溶解し、溶液に添加した。溶液を0℃に冷却した後、516mg(2.69mmol)のEDC・HClを添加した。溶液を0℃で10分間撹拌し続け、次いでそれを室温まで温め、一晩撹拌し続けた。続いて、溶媒を真空除去した。生成物を、クロロホルム/メタノール(9:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステルが得られた。
L‐ドーパコリンエステル
変法1
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステル
500mg(0.90mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを10mlのアセトンに溶解した後、22mg(0.18mmol)のDMAPを添加した。250mg(1.79mmol)の塩化コリンを5mlの水に溶解し、溶液に添加した。溶液を0℃に冷却した後、516mg(2.69mmol)のEDC・HClを添加した。溶液を0℃で10分間撹拌し続け、次いでそれを室温まで温め、一晩撹拌し続けた。続いて、溶媒を真空除去した。生成物を、クロロホルム/メタノール(9:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステルが得られた。
工程2
L‐ドーパコリンエステル
1gのN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステルを40mlの酢酸エチルに溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液をオートクレーブ中、15barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(TLC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパコリンエステルが得られた。
L‐ドーパコリンエステル
1gのN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステルを40mlの酢酸エチルに溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液をオートクレーブ中、15barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(TLC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパコリンエステルが得られた。
変法2
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパN,N‐ジメチル2‐アミノエチルエステル
1.9g(3.40mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを100mlのジクロロメタンに溶解した後、44mg(0.36mmol)のDMAP及び409μl(4.07mmol)のN,N‐ジメチルエタノールアミン及び841mg(4.07mmol)のDCCを添加した。溶液を24時間撹拌した。次いで、析出物を濾別し、溶液を真空乾燥した。生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパN,N‐ジメチル2‐アミノエチルエステルが得られた。
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパN,N‐ジメチル2‐アミノエチルエステル
1.9g(3.40mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを100mlのジクロロメタンに溶解した後、44mg(0.36mmol)のDMAP及び409μl(4.07mmol)のN,N‐ジメチルエタノールアミン及び841mg(4.07mmol)のDCCを添加した。溶液を24時間撹拌した。次いで、析出物を濾別し、溶液を真空乾燥した。生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパN,N‐ジメチル2‐アミノエチルエステルが得られた。
工程2
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステル
1.0g(1.59mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパN,N‐ジメチル2‐アミノエチルエステルを100mlの乾燥ジクロロメタンに溶解した後、109μ1(1.75mmol)のヨウ化メチルを添加した。溶液を一晩撹拌した。次いで20mlのメタノールを添加し、溶液を10分間攪拌した。次いで、溶液を真空乾燥した。生成物を再結晶により精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステルが得られた。
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステル
1.0g(1.59mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパN,N‐ジメチル2‐アミノエチルエステルを100mlの乾燥ジクロロメタンに溶解した後、109μ1(1.75mmol)のヨウ化メチルを添加した。溶液を一晩撹拌した。次いで20mlのメタノールを添加し、溶液を10分間攪拌した。次いで、溶液を真空乾燥した。生成物を再結晶により精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステルが得られた。
工程3
L‐ドーパコリンエステル
1gのN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステルを40mlの酢酸エチルに溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液をオートクレーブ中、15barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(TLC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパコリンエステルが得られた。
L‐ドーパコリンエステル
1gのN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステルを40mlの酢酸エチルに溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液をオートクレーブ中、15barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(TLC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパコリンエステルが得られた。
変法3
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパN‐BOC2‐アミノエチルエステル
990mg(1.78mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを100mlのジクロロメタンに溶解した後、22mg(0.18mmol)のDMAP、343mg(2.13mmol)のN‐(tert‐ブトキシカルボニル)エタノールアミン及び440mg(2.13mmol)のDCCを添加した。溶液を24時間撹拌した。次いで、析出物を濾別し、溶液を真空乾燥した。生成物をn‐ヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパN‐BOC2‐アミノエチルエステルが得られた。
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパN‐BOC2‐アミノエチルエステル
990mg(1.78mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを100mlのジクロロメタンに溶解した後、22mg(0.18mmol)のDMAP、343mg(2.13mmol)のN‐(tert‐ブトキシカルボニル)エタノールアミン及び440mg(2.13mmol)のDCCを添加した。溶液を24時間撹拌した。次いで、析出物を濾別し、溶液を真空乾燥した。生成物をn‐ヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパN‐BOC2‐アミノエチルエステルが得られた。
工程2.1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2‐アミノエチルエステル
500mg(0.71mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,04‐ジベンジル‐L‐ドーパN‐BOC2‐アミノエチルエステルを30mlの酢酸エチルと9.96mlのHClとの混合液中で室温で30分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで3回洗い流し、溶媒を蒸発させた。生成物を真空乾燥した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2‐アミノエチルエステルが得られた。
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2‐アミノエチルエステル
500mg(0.71mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,04‐ジベンジル‐L‐ドーパN‐BOC2‐アミノエチルエステルを30mlの酢酸エチルと9.96mlのHClとの混合液中で室温で30分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで3回洗い流し、溶媒を蒸発させた。生成物を真空乾燥した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2‐アミノエチルエステルが得られた。
工程2.2
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2‐アミノエチルエステル
500mg(0.71mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,04‐ジベンジル‐L‐ドーパN‐BOC2‐アミノエチルエステルを28.5mlのジクロロメタンと1.5mlのトリフルオロ酢酸との混合液中で撹拌した。反応が完了したら(TLC制御)、
溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで3回洗い流し、溶媒を蒸発させた。生成物を真空乾燥した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2‐アミノエチルエステルが得られた。
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2‐アミノエチルエステル
500mg(0.71mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,04‐ジベンジル‐L‐ドーパN‐BOC2‐アミノエチルエステルを28.5mlのジクロロメタンと1.5mlのトリフルオロ酢酸との混合液中で撹拌した。反応が完了したら(TLC制御)、
溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで3回洗い流し、溶媒を蒸発させた。生成物を真空乾燥した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2‐アミノエチルエステルが得られた。
工程3
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステル
1.14g(1.59mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2‐アミノエチルエステルを100mlの乾燥ジクロロメタンに溶解した後、306μl(4.90mmol)のヨウ化メチル及び20mlのピリジンを添加した。溶液を一晩撹拌した。次いで20mlのメタノールを添加し、溶液を10分間攪拌した。その後、析出物を濾別し、溶液を真空乾燥した。生成物を再結晶により精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステルが得られた。
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステル
1.14g(1.59mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2‐アミノエチルエステルを100mlの乾燥ジクロロメタンに溶解した後、306μl(4.90mmol)のヨウ化メチル及び20mlのピリジンを添加した。溶液を一晩撹拌した。次いで20mlのメタノールを添加し、溶液を10分間攪拌した。その後、析出物を濾別し、溶液を真空乾燥した。生成物を再結晶により精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステルが得られた。
工程4
L‐ドーパコリンエステル
1gのN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステルを40mlの酢酸エチルに溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液をオートクレーブ中、15barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(TLC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパコリンエステルが得られた。
L‐ドーパコリンエステル
1gのN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステルを40mlの酢酸エチルに溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液をオートクレーブ中、15barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(TLC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパコリンエステルが得られた。
変法4
工程1
N‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニンコリンエステル
0.47g(0.90mmol)のN‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニンを10mlのアセトンに溶解した後、22mg(0.18mmol)のDMAPを添加した。250mg(1.79mmol)の塩化コリンを5mlの水に溶解し、溶液に添加した。溶液を0℃に冷却した後、516mg(2.69mmol)のEDC・HClを添加した。溶液を0℃で10分間撹拌し続け、次いでそれを室温まで温め、一晩撹拌し続けた。続いて溶媒を真空除去した。生成物をn‐ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニンコリンエステルが得られた。
工程1
N‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニンコリンエステル
0.47g(0.90mmol)のN‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニンを10mlのアセトンに溶解した後、22mg(0.18mmol)のDMAPを添加した。250mg(1.79mmol)の塩化コリンを5mlの水に溶解し、溶液に添加した。溶液を0℃に冷却した後、516mg(2.69mmol)のEDC・HClを添加した。溶液を0℃で10分間撹拌し続け、次いでそれを室温まで温め、一晩撹拌し続けた。続いて溶媒を真空除去した。生成物をn‐ヘキサン/酢酸エチル(2:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニンコリンエステルが得られた。
工程2
N‐Boc‐L‐ドーパコリンエステル
500mgのN‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニンコリンエステルを5mlのTHFに溶解した。次いで700μlの1M TBAF水溶液を添加し、室温で10分間撹拌した。反応が完了した後(TLC制御)、5mlの0.1N HClを添加し、反応混合液をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。N‐Boc‐L‐ドーパコリンエステルが得られた。
N‐Boc‐L‐ドーパコリンエステル
500mgのN‐Boc‐3,4‐ビス(t‐ブチルジメチルシリルオキシ)‐L‐フェニルアラニンコリンエステルを5mlのTHFに溶解した。次いで700μlの1M TBAF水溶液を添加し、室温で10分間撹拌した。反応が完了した後(TLC制御)、5mlの0.1N HClを添加し、反応混合液をジクロロメタンで数回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。N‐Boc‐L‐ドーパコリンエステルが得られた。
工程5
L‐ドーパコリンエステル
500mgのN‐Boc‐L‐ドーパコリンエステルを30mlの酢酸エチルと10mlのHCl(37%)との混合液中で30分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで3回洗い流し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパコリンエステルが得られた。
L‐ドーパコリンエステル
500mgのN‐Boc‐L‐ドーパコリンエステルを30mlの酢酸エチルと10mlのHCl(37%)との混合液中で30分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで3回洗い流し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパコリンエステルが得られた。
変法5
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2‐クロロエチルエステル
1.0g(1.8mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを100mlのジクロロメタンに溶解した後、25mg(0.20mmol)のDMAP、145μl(2.16mmol)の2‐クロロエタノール及び446mg(2.16mmol)のDCCを添加した。溶液を24時間撹拌した。次いで、析出物を濾別し、溶液を真空乾燥した。生成物をn‐ヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2‐クロロエチルエステルが得られた。
工程1
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2‐クロロエチルエステル
1.0g(1.8mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを100mlのジクロロメタンに溶解した後、25mg(0.20mmol)のDMAP、145μl(2.16mmol)の2‐クロロエタノール及び446mg(2.16mmol)のDCCを添加した。溶液を24時間撹拌した。次いで、析出物を濾別し、溶液を真空乾燥した。生成物をn‐ヘキサン/酢酸エチル(4:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2‐クロロエチルエステルが得られた。
工程2
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステル塩化物
1.0gのN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2‐クロロエチルエステルを50mlのTHFに溶解した。続いて、5mlのトリメチルアミン溶液(エタノール中約33%)を添加した。反応が完了した後(TLC制御)、全ての溶媒を減圧下で除去し、N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステル塩化物を得た。
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステル塩化物
1.0gのN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2‐クロロエチルエステルを50mlのTHFに溶解した。続いて、5mlのトリメチルアミン溶液(エタノール中約33%)を添加した。反応が完了した後(TLC制御)、全ての溶媒を減圧下で除去し、N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステル塩化物を得た。
工程3
L‐ドーパコリンエステル塩化物
1g(1.55mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステル塩化物を40mlの酢酸エチルに溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液をオートクレーブ中、20barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(TLC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパコリンエステル塩化物が得られた。
L‐ドーパコリンエステル塩化物
1g(1.55mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパコリンエステル塩化物を40mlの酢酸エチルに溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液をオートクレーブ中、20barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(TLC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパコリンエステル塩化物が得られた。
実施例13
L‐ドーパレシチン推法
変法1
工程1
N‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステル
1g(1.81mmol)のN‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルを100mlのジクロロメタンに溶解した後、45mg(0.37mmol)のDMAP、410μl(4.08mmol)の2,3‐ジヒドロキシプロピル2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩、及び845mg(4.09mmol)のDCCを添加した。混合液を24時間撹拌した。次いで、析出物を濾別し、溶液を真空乾燥した。生成物をn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステルが得られた。
L‐ドーパレシチン推法
変法1
工程1
N‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステル
1g(1.81mmol)のN‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパS‐(−)‐グリセロールエステルを100mlのジクロロメタンに溶解した後、45mg(0.37mmol)のDMAP、410μl(4.08mmol)の2,3‐ジヒドロキシプロピル2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩、及び845mg(4.09mmol)のDCCを添加した。混合液を24時間撹拌した。次いで、析出物を濾別し、溶液を真空乾燥した。生成物をn‐ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステルが得られた。
工程2
N‐Boc‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステル
0.5gのN‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステルを40mlの酢酸エチルに溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液をオートクレーブ中、3〜25barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(TLC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。N‐Boc‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステルが得られた。
N‐Boc‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステル
0.5gのN‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステルを40mlの酢酸エチルに溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液をオートクレーブ中、3〜25barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(TLC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。N‐Boc‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステルが得られた。
工程3
L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステル
500mgのN‐Boc‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステルを30mlの酢酸エチルと5mlのHCl(37%)との混合液中で30分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで3回洗い流し、溶媒を蒸発させた。生成物をHPLCにより精製した。L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステルが得られた。
L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステル
500mgのN‐Boc‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステルを30mlの酢酸エチルと5mlのHCl(37%)との混合液中で30分間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテルで3回洗い流し、溶媒を蒸発させた。生成物をHPLCにより精製した。L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステルが得られた。
変法2
工程1
コレニルグリシジルリン酸塩
5ml(75mmol)のグリシドールを100mlのクロロホルムに溶解した。 13mlのDIPEAを添加し、混合液を0℃に冷却した。7.0ml(75mmol)のオキシ塩化リンを0℃で滴下した。その後、混合液を室温まで温めた。8時間撹拌した後、g(75mmol)のトシル化コリンを含む25mlのピリジンを添加した。混合液を一晩攪拌した。次いで20mlの水をゆっくり添加し、混合液を更に2時間撹拌した。全ての溶媒をほとんど蒸発させ、残渣を100mlの水と混合する。酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると、コレニルグリシジルリン酸塩が得られる。
工程1
コレニルグリシジルリン酸塩
5ml(75mmol)のグリシドールを100mlのクロロホルムに溶解した。 13mlのDIPEAを添加し、混合液を0℃に冷却した。7.0ml(75mmol)のオキシ塩化リンを0℃で滴下した。その後、混合液を室温まで温めた。8時間撹拌した後、g(75mmol)のトシル化コリンを含む25mlのピリジンを添加した。混合液を一晩攪拌した。次いで20mlの水をゆっくり添加し、混合液を更に2時間撹拌した。全ての溶媒をほとんど蒸発させ、残渣を100mlの水と混合する。酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると、コレニルグリシジルリン酸塩が得られる。
工程2
N‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステル
1g(2.1mmol)のN‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを20mlのジメチルホルムアミドに溶解した。50mgの炭酸セシウムを添加し、混合液を室温で30分間撹拌した。次いで、0.55g(2.3mmol)のコレニルグリシジルリン酸塩を添加した。混合液を数時間かけて80℃に加熱した。反応が完了した後(TLC制御)、75mlの水を室温で添加し、混合液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステルが得られた。
N‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステル
1g(2.1mmol)のN‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを20mlのジメチルホルムアミドに溶解した。50mgの炭酸セシウムを添加し、混合液を室温で30分間撹拌した。次いで、0.55g(2.3mmol)のコレニルグリシジルリン酸塩を添加した。混合液を数時間かけて80℃に加熱した。反応が完了した後(TLC制御)、75mlの水を室温で添加し、混合液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N‐Boc‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステルが得られた。
工程3
L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステル
L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステルを得るために、変法1、工程2及び工程3に従って合成を行った。
L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステル
L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステルを得るために、変法1、工程2及び工程3に従って合成を行った。
変法3
工程1
コレニルグリシジルリン酸塩
5ml(75mmol)のグリシドールを100mlのクロロホルムに溶解した。 13mlのDIPEAを添加し、混合液を0℃に冷却した。16g(75mmol)の2‐ジクロロホスホリルオキシエチル(トリメチル)アザニウムを0℃で滴下した。その後、混合液を室温まで温めた。8時間撹拌した後、15mlのDIPEAを添加し、次いで20mlの水をゆっくり添加し、混合液を更に2時間撹拌した。全ての溶媒をほとんど蒸発させ、残渣を100mlの水と混合する。酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると、コレニルグリシジルリン酸塩が得られる。
工程1
コレニルグリシジルリン酸塩
5ml(75mmol)のグリシドールを100mlのクロロホルムに溶解した。 13mlのDIPEAを添加し、混合液を0℃に冷却した。16g(75mmol)の2‐ジクロロホスホリルオキシエチル(トリメチル)アザニウムを0℃で滴下した。その後、混合液を室温まで温めた。8時間撹拌した後、15mlのDIPEAを添加し、次いで20mlの水をゆっくり添加し、混合液を更に2時間撹拌した。全ての溶媒をほとんど蒸発させ、残渣を100mlの水と混合する。酢酸エチルで抽出した後、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させると、コレニルグリシジルリン酸塩が得られる。
工程2
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステル
1g(1.8mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを20mlのジメチルホルムアミドに溶解した。50mgの炭酸セシウムを添加し、混合液を室温で30分間撹拌した。次いで、0.55g(2.3mmol)のコレニルグリシジルリン酸塩を添加した。混合液を数時間かけて80℃に加熱した。反応が完了した後(TLC制御)、室温で75mlの水を添加し、混合液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステルが得られた。
N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステル
1g(1.8mmol)のN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパを20mlのジメチルホルムアミドに溶解した。50mgの炭酸セシウムを添加し、混合液を室温で30分間撹拌した。次いで、0.55g(2.3mmol)のコレニルグリシジルリン酸塩を添加した。混合液を数時間かけて80℃に加熱した。反応が完了した後(TLC制御)、室温で75mlの水を添加し、混合液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、n‐ヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いてシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィにより精製した。N,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステルが得られた。
工程3
L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステル
0.5gのN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステルを40mlの酢酸エチルに溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液オートクレーブ中、15barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(TLC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステルが得られた。
L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステル
0.5gのN,N‐ジベンジル‐O3,O4‐ジベンジル‐L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステルを40mlの酢酸エチルに溶解した。Pd/C(10%)を添加し、混合液オートクレーブ中、15barのH2圧力下で室温で数時間撹拌した。反応が完了した後(TLC制御)、混合液を濾過し、溶媒を蒸発させた。L‐ドーパ2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩2‐ヒドロキシプロピル3‐エステルが得られた。
実施例14
溶解度
40mgの凍結乾燥したL‐ドーパグリセロールエステル塩酸塩を20μlの水に溶解し、粘性の液体を得た。L‐ドーパグリセロールエステル塩酸塩の水溶解度は>2g/mlである。
溶解度
40mgの凍結乾燥したL‐ドーパグリセロールエステル塩酸塩を20μlの水に溶解し、粘性の液体を得た。L‐ドーパグリセロールエステル塩酸塩の水溶解度は>2g/mlである。
実施例15
加水分解安定性
各20mgの凍結乾燥L‐ドーパグリセロールエステル塩酸塩及びL‐ドーパエチルエステル塩酸塩を250μlの緩衝液に溶解し、これをアルゴン下で5分間脱気した。表3に示すpH値を用いた。
表3:選択したpH値での加水分解安定性
加水分解安定性
各20mgの凍結乾燥L‐ドーパグリセロールエステル塩酸塩及びL‐ドーパエチルエステル塩酸塩を250μlの緩衝液に溶解し、これをアルゴン下で5分間脱気した。表3に示すpH値を用いた。
表3:選択したpH値での加水分解安定性
エステル溶液を32℃で保管した。1、6、8時間後、及び1、2、3、6、7、14日後に、1μlの試料を、シリカゲル及び酢酸エチル/MeOH/水(8:3:1)を用いた薄層クロマトグラフィ(TLC)により調べた。
L‐ドーパグリセロールエステルは14日間に渡って全てのpH値で安定である。対照的に、L‐ドーパエチルエステルは、pH7.4及び8.5で2日以内に、pH=4.5で14日以内に切断されるが、pH=1では測定期間全体に渡って安定である。
実施例16
細胞可溶化物を用いた酵素的エステル切断
遠心分離により、約1.64×106個のSD‐1細胞(ヒトリンパ芽球様B細胞株)を単離した。細胞ペレットをpH値7.4の12.5mM Tris/HCl溶液400μlに再懸濁した。その後、細胞懸濁液をSonopuls HD2200(Bandelin社)を用いて50%の電力で30秒間冷却(氷浴)下で超音波処理した。その後、5mg/mlのL‐ドーパグリセロールエステルを含む水100μlを添加した。混合液を37℃で30分間及び180分間インキュベートした。切断はシリカゲル及び酢酸エチル/MeOH/水(8:3:1)を使用するTLCにより制御した。切断は30分後にほぼ完了する。180分後、L‐ドーパグリセロールエステルはごく微量しか観察できなかった。比較のために、同じ条件下でL‐ドーパエチルエステルを調べた。エチルエステル切断はグリセロールエステルに比べて低度である。
細胞可溶化物を用いた酵素的エステル切断
遠心分離により、約1.64×106個のSD‐1細胞(ヒトリンパ芽球様B細胞株)を単離した。細胞ペレットをpH値7.4の12.5mM Tris/HCl溶液400μlに再懸濁した。その後、細胞懸濁液をSonopuls HD2200(Bandelin社)を用いて50%の電力で30秒間冷却(氷浴)下で超音波処理した。その後、5mg/mlのL‐ドーパグリセロールエステルを含む水100μlを添加した。混合液を37℃で30分間及び180分間インキュベートした。切断はシリカゲル及び酢酸エチル/MeOH/水(8:3:1)を使用するTLCにより制御した。切断は30分後にほぼ完了する。180分後、L‐ドーパグリセロールエステルはごく微量しか観察できなかった。比較のために、同じ条件下でL‐ドーパエチルエステルを調べた。エチルエステル切断はグリセロールエステルに比べて低度である。
実施例17
単離カルボキシエステラーゼを用いた酵素的エステル切断
5mg/mlのL‐ドーパグリセロールエステルを含む水10μlを、pH値7.4の14.3mM Tris/HCl溶液35μlに添加した。その後、≧1000単位/mgタンパク質の活性を有する5μlのカルボキシエステラーゼ1(イソ型c、ヒト、組換え体(Sigma‐Aldrich社、ドイツ、Munich))(濃度:5mgg/ml)を添加した。混合液を37℃で60及び180分間インキュベートした。
切断はシリカゲル及び酢酸エチル/MeOH/水(8:3:1)を使用するTLCにより制御した。比較のために、同じ条件下でL‐ドーパエチルエステルを調べた。エチルエステルの切断は60分後に完了する。180分後、L‐ドーパグリセロールエステルはごく微量しか観察できなかった。
単離カルボキシエステラーゼを用いた酵素的エステル切断
5mg/mlのL‐ドーパグリセロールエステルを含む水10μlを、pH値7.4の14.3mM Tris/HCl溶液35μlに添加した。その後、≧1000単位/mgタンパク質の活性を有する5μlのカルボキシエステラーゼ1(イソ型c、ヒト、組換え体(Sigma‐Aldrich社、ドイツ、Munich))(濃度:5mgg/ml)を添加した。混合液を37℃で60及び180分間インキュベートした。
切断はシリカゲル及び酢酸エチル/MeOH/水(8:3:1)を使用するTLCにより制御した。比較のために、同じ条件下でL‐ドーパエチルエステルを調べた。エチルエステルの切断は60分後に完了する。180分後、L‐ドーパグリセロールエステルはごく微量しか観察できなかった。
Claims (23)
- 一般式Iを有する化合物であって:
式中、nは0又は1であり、
式中、R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、もしくは硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、安息香酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ブタン酸塩、吉草酸塩、シリルから成る群より選択され、又は
R1、R2は共に、リン酸水素塩、硫酸塩、メチレン、イソプロピリデンであり、式中、R3は2〜12個の炭素原子及び2〜6個のOH基を有する非分岐、分岐又は環状ポリヒドロキシ残基であり、これらは更に、不飽和基、ハロゲン、又はカルボキシ基やアルデヒドのような有機官能基で置換することが可能である
ことを特徴とする化合物。 - 前記生理学的適合性のアニオン[X]−は、ハロゲン化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、安息香酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ブタン酸塩、吉草酸塩、ミリスチン酸塩、オクタン酸塩、ステアリン酸塩のようなカルボン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ホスホン酸塩、リン酸エステル、スルホン酸塩(例えばトシル化物)又は硫酸エステル(例えば硫酸エチル)から成る群より選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R3は非分岐、分岐又は環状のポリヒドロキシ残基を表し、該非分岐、分岐又は環状のポリヒドロキシ残基はグリセリル、3〜4個のOH基を有するC4‐アルキル、3〜6個のOH基を有するC6‐アルキル、単糖類、二糖類及び多糖類(環状、鎖状)、ならびにアセトニド(例えばソルケタール残基)、メチラール(例えばグリセリンメチラール残基)、炭酸塩(例えば炭酸グリセリン残基)などのポリヒドロキシ化合物の誘導体、ならびに近接OH基のオルトエステル及び酢酸エチリデンから成り、ポリヒドロキシ化合物は更に、ケト、ケタール、アミノ、チオ、硫酸塩及びリン酸塩残基で置換してもよく、更に不飽和基、ハロゲン、又はカルボキシ基のような有機及び無機官能基、リン酸塩、ホスホン酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、及びこれらの誘導体で置換可能であり、R3の1つのヒドロキシ残基はアンモニウムカチオンで置換可能であることを特徴とする請求項1に記載の式Iの化合物。
- R3はグリセリル、エリスリル、トリヒドロキシメチルメタン、ペンタエリスリル、グルコシル、フルクトシル、グリセリンメチラール、コリン、リン酸グリセリン、硫酸グリセリン、2,3‐ジヒドロキシプロピル2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩及びソルケチルから成る群より選択されることを特徴とする請求項1又は2に記載の式Iの化合物。
- [X]−はCl−であり、R1及びR2は共に水素であり、R3はグリセリルであることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- [X]−はCl−であり、R1及びR2は水素であり、R3は塩化コレニル残基であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- [X]−はCl−であり、R1及びR2は水素であり、R3は2,3‐ジヒドロキシプロピル2’‐トリメチルアザニウムイルエチルリン酸塩残基であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載の式Iの化合物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式Iを有する化合物を調製する方法であって、酸‐触媒反応において、アミノ基及びフェノール性L‐ドーパ官能基の保護基を有するL‐ドーパアルキルエステルと、保護された(又は保護されていない)ポリヒドロキシ化合物とをエステル交換する工程、ならびにその後に前記保護基を選択的に除去する工程が含まれることを特徴とする方法。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式Iを有する化合物を調製する方法であって、アミノ基及びフェノール性L‐ドーパ官能基の保護基を有するL‐ドーパ誘導体と、保護された(又は保護されていない)ポリヒドロキシ化合物とをエステル化する工程、ならびにその後に前記保護基を選択的に除去する工程が含まれることを特徴とする方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の一般式Iを有する化合物を調製する方法であって、アミノ基及びフェノール性L‐ドーパ官能基の保護基を有するL‐ドーパ誘導体と、エポキシドとをカップリングし、それにより前記エポキシドの環を開環する工程、ならびにその後に前記保護基を選択的に除去する工程が含まれることを特徴とする方法。
- 請求項5〜7のいずれか1項に記載の一般式Iを有する化合物を調製する方法であって、前記L‐ドーパエステルは以下の工程:
(a)L‐ドーパのアミノ基及びフェノール性官能基を保護する好適な保護基の導入、
(b)前記アミノ基及び前記フェノール性官能基の保護基を含むL‐ドーパ誘導体のカルボキシ基のエステル化、
(c)その後に行う工程(a)からの前記保護基の切断
により得られることを特徴とする方法。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載の一般式Iを有する化合物を調製する方法であって、前記L‐ドーパ誘導体はL‐ドーパジ‐又はポリヒドロキシアルキルエステルであることを特徴とする方法。
- 請求項7〜9のいずれか1項に記載の一般式Iを有する化合物を調製する方法であって、前記エポキシドは、1,2‐、2,3‐、3,4‐又は4,5‐エポキシドに関する3つの環原子及び少なくとも1つの付加OH‐官能基を有する環状エーテルを含む分子であることを特徴とする方法。
- 請求項5、6、8及び9のいずれか1項に記載の一般式Iを有する化合物を調製する方法であって、前記保護された(又は保護されていない)ポリヒドロキシ化合物は2つ以上の保護された(又は保護されていない)OH‐官能基及びL‐ドーパエステルを形成可能な少なくとも1つの遊離OH基から成る群より選択されることを特徴とする方法。
- 請求項5〜11のいずれか1項に記載の一般式Iを有する化合物を調製する方法であって、前記保護基は、tert‐ブトキシカルボニル(Boc)、シリル、カルボキシベンジル(Cbz)、ベンジル、フルオレニルオキシカルボニル(Fmoc)、トリチル、アセトニド等から成る群より選択されることを特徴とする方法。
- 請求項5〜12のいずれか1項に記載の一般式Iを有する化合物を調製する方法であって、前記化合物は前記調製後に結晶化又は分取クロマトグラフィ法により精製可能であることを特徴とする方法。
- 請求項5〜13のいずれか1項に記載の一般式Iを有する化合物を調製する方法であって、前記化合物は位置選択的及び/又は立体選択的に生成されることを特徴とする方法。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式Iを有する化合物、及び医薬用途の1種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む組成物。
- 前記1種以上の機能的医薬賦形剤は治療用途の抗酸化剤、安定剤、抗菌剤等から選択されることを特徴とする請求項16に記載の組成物。
- 神経障害、好ましくはドーパ受容体関連障害などの神経変性障害、特にパーキンソン病の治療方法で使用するための請求項16又は17に記載の組成物。
- 請求項18に記載の神経障害の治療方法で使用するための請求項16又は17に記載の組成物であって、前記組成物は1日当たり100mg〜700mgの用量で3〜5日間、ほぼ連続的な様式で投与することを特徴とする組成物。
- 請求項18に記載の神経障害の治療方法で使用するための請求項16又は17に記載の組成物であって、非経口的に投与することを特徴とする組成物。
- 請求項18に記載の神経障害の治療方法で使用するための請求項16又は17に記載の組成物であって、パッチポンプを介して非経口的に投与することを特徴とする組成物。
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