CN113999135A - 粘附分子以及含粘附分子的仿生型水凝胶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有式Ⅰ所示结构的化合物，式I中，R1、R2、R3和a如文中所述。本发明的化合物可作为粘附分子，用于制备粘附性强、生物相容性好且可生物降解的水凝胶粘附剂。本发明还提供含有被式Ⅰ化合物共价修饰的海藻酸盐的水凝胶。本发明的水凝胶具有很好的生物相容性、韧性、粘附性和降解能力，可用作伤口愈合材料和医用粘合剂。

Description

粘附分子以及含粘附分子的仿生型水凝胶
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及粘附分子以及含粘附分子的仿生型水凝胶。
背景技术
水凝胶是一种重要的生物功能材料，可以用于生物医学应用的各种方面，包括伤口修复、组织工程、细胞包封和药物释放。水凝胶具备可调节的机械性能、生物相容性、无毒性以及与天然软组织相似等性质。三维网络结构使其具备机械支撑和亲水性，有利于进一步开发其在生物医学领域的应用。
受伤组织的修复是一个动态和复杂的过程。在组织皮瓣恢复的早期阶段，组织遭受由炎症、缺血和缺氧引起的体内组织平衡受损和组织细胞凋亡，随后在细胞增殖期间，细胞上层内皮细胞生成足够的血管后迅速增殖，而成纤维细胞和间充质干细胞有助于愈合和再生，随后在细胞重塑期间，受损组织经历结构和血管网络的重塑和再次成熟，同时需要数月或数年才能使组织最终恢复其正常功能。
简单伤口的护理通常使用缝线来闭合伤口并确保密封环境以使伤口获得足够的愈合，但缝合线可引起皮肤神经损伤，导致瘢痕疼痛、炎症反应、瘢痕疙瘩或其他异常瘢痕组织的形成，并且需要及时拆线，因为过早拆线可能引起伤口开裂并导致感染，过晚拆线则会导致皮肤过度生长而引起受伤部位拆线难度增加，此外，缝线放置需耗费一定的时间甚至是需要麻醉，所以急需开发替代缝线的良好生物相容性医用粘合剂。
水凝胶由于具有一定的生物相容性和可调结构性，并且可以模拟细胞外基质的物理结构，促进细胞的增殖和组织再生，因此可以用于制备具有多种独特愈合能力的高生物相容性材料，以用于伤口愈合的整个过程，例如具备可注射、抗菌、抗缺氧以及促进伤口愈合的多功能水凝胶。
目前研究常见的伤口粘附水凝胶主要存在粘附不牢固、生物相容性有待提升、无法生物降解等问题。因此，本领域对于粘附性强、生物相容性好、可降解的伤口粘附水凝胶的需求十分迫切。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种可作为粘附分子的化合物，所述化合物可用于制备粘附性强、生物相容性好且可生物降解的水凝胶粘附剂。本发明还提供被式Ⅰ化合物共价修饰的改性海藻酸盐以及所述改性海藻酸盐的水凝胶。本发明的改性海藻酸盐和水凝胶具有很好的生物相容性、韧性、粘附性和降解能力，可用作伤口愈合材料和医用粘合剂。
具体而言，本发明提供具有式Ⅰ所示结构的化合物：
Figure BDA0003332539250000021
式I中，R1为取代或未取代的C1-C10亚烷基；a为0或1；R2选自-COO-、-CONH-、-NH-、-O-、-S-、-NHCOO-和-NHCONH-；R3为取代的C1-C10烷基，R3上的取代基包括至少一个选自-NH2、-OH、-SH、-CONH2、-COOH和卤素的基团。
在一个或多个实施方案中，R1为未取代的C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基，R2选自-NH、-CONH-和-COO-，R3为取代的C1-C6烷基，R3上的取代基包括至少一个-NH2。
在一个或多个实施方案中，a为0，R2为-CONH-，R3为取代的C1-C6烷基，R3上的取代基包括至少一个-NH2和至少一个COOH；优选地，R3为被一个-NH2和一个COOH取代的C1-C6烷基。
本发明还提供具有式2-6所示结构的化合物：
Figure BDA0003332539250000022
本发明还提供一种改性海藻酸盐，所述改性海藻酸盐为被本发明任一实施方案所述的化合物共价修饰的海藻酸盐。
本发明还提供一种水凝胶组合物，其含有水和本发明任一实施方案所述的改性海藻酸盐。
在一个或多个实施方案中，所述水凝胶组合物中，改性海藻酸盐的质量分数≥4％。
在一个或多个实施方案中，所述水凝胶组合物还含有丙烯酰胺和/或聚丙烯酰胺。
在一个或多个实施方案中，所述水凝胶组合物还含有共价交联剂、催化剂、引发剂和离子交联剂中的一种或多种。
在一个或多个实施方案中，所述水凝胶组合物中，丙烯酰胺和/或聚丙烯酰胺的质量分数≤15％。
本发明还提供一种水凝胶，其由本文任一实施方案所述的水凝胶组合物经过交联而形成。
本发明还提供一种组合物，其含有本文任一实施方案所述的海藻酸盐、水凝胶组合物或水凝胶；优选地，所述组合物为粘合剂或促进伤口愈合的制剂或材料。
附图说明
图1为本发明的一个实施方案的化合物的合成路线示意图。
图2为海藻酸钠与改性海藻酸钠的紫外光谱图。
图3为实施例4中A组水凝胶的光学照片。
图4为实施例4中B组水凝胶的光学照片。
图5为实施例4中C组水凝胶的光学照片。
图6为水凝胶D-3冻干样品的扫描电镜图片。图7中，(a)放大倍数为500倍，(b)放大倍数为1000倍，(c)的放大倍数为2000倍。
图7为展示水凝胶D-3拉伸能力的光学照片。图8中，(a)显示拉伸前水凝胶的形状，(b)显示拉伸中水凝胶的形状，(c)显示收缩后水凝胶的形状。
图8为不同海藻酸钠和粘附分子的配比下水凝胶的搭接剪切强度。
图9为水凝胶D-3对于玻璃、聚乙烯、橡胶、猪皮、纸纤维的搭接剪切强度。
图10为水凝胶D-3的溶胀曲线。
图11为水凝胶D-3的降解度曲线。
图12为不同浓度水凝胶D-3的细胞毒性。
具体实施方式
为使本领域技术人员可了解本发明的特点及效果，以下谨就说明书及权利要求书中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，均为本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。
本文描述和公开的理论或机制，无论是对或错，均不应以任何方式限制本发明的范围，即本发明内容可以在不为任何特定的理论或机制所限制的情况下实施。
本文所描述的数值范围应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的任何单独的数值。例如，“含有1至20个碳原子”将包括含有1至10个碳原子、含有2至10个碳原子、含有5个碳原子等。
本文中，当描述实施方案、实施例或实例时，应理解，其并非用来将本发明限定于这些实施方案、实施例或实例。相反地，本发明所描述的方法及材料的所有的替代物、改良物及均等物，均可涵盖于权利要求书所限定的范围内。本领域技术人员将可确认许多可用于实施本发明的类似于或相当于本文中所描述的方法及材料。
本文中，为使描述简洁，未对各个实施方案、实施例或实例中的各个技术特征的所有可能的组合都进行描述。因此，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，各个实施方案、实施例或实例中的各个技术特征可以进行任意的组合，所有可能的组合都应当认为是本说明书记载的范围。
本文中，卤素(记为X)包括F、Cl、Br和I。
术语“烷基”是指直链或支链单价饱和烃基，通常含有1-10个碳原子(C1-C10烷基)，优选含有1-6个碳原子(C1-C6烷基)。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-戊基和1-己基。
术语“亚烷基”是指直连或支链二价饱和烃基，通常含有1-10个碳原子(C1-C10亚烷基)，优选含有1-6个碳原子(C1-C6亚烷基)。亚烷基的例子包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基、异亚丙基、1,4-亚丁基、4,4’-亚丁基、1,6-亚戊基和1,6-亚己基。
本发明所述的各基团可任选地被取代。取代基的数量可以是一个或多个，例如1-3个。除非另有说明，否则当本文提及某个基团是可被“取代”时，该取代基可以是一价取代基，例如可选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基(-OH)、硝基(-NO2)、氰基(-CN)、巯基(-SH)、氨基(-NR’R”，其中，R’和R”各自独立选自H和C1-C4烷基，例如-NH2)、羧基(-COOH)、酰胺基(-CONR’R”，其中，R’和R”各自独立选自H和C1-C4烷基，例如-CONH2)、酰卤基(-COX)、醛基(-CHO)、异氰酸根(-NCO)、氰酸根(-OCN)等，也可以是二价取代基，例如可选自＝O、＝NH、＝NR等。在优选的实施方案中，所述取代基选自卤素、羟基、氨基、巯基、羧基、酰胺基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基中的一个或多个。
本发明提供一种化合物，其对于无机材料、天然高分子材料、合成高分子材料、生物组织等多种材质均具有很强的粘附作用，且其具备较好的生物相容性和可降解性，可用于制备具有高粘附性的水凝胶，也可用于改善其他生物相容性材料的粘附性能。本发明的化合物具有式I所示的结构：
Figure BDA0003332539250000051
式I中，R1为取代或未取代的C1-C10亚烷基，a为0或1，R2选自-COO-、-CONH-、-NH-、-O-、-S-、-NHCOO-和-NHCONH-，R3为取代的C1-C10烷基，R3上的取代基包括一个或多个选自-NH2、-OH、-SH、-CONH2、-COOH和卤素的基团。
本发明中，对于非对称的R2，其与R1或式I中邻苯二酚结构的苯环以及R3的连接方式不受特别限制。例如，当R2为-CONH-时，可以是R2的C原子与R1或式I中邻苯二酚结构的苯环相连、R2的N原子与R3相连，也可以是R2的N原子与R1或式I中邻苯二酚结构的苯环相连、R2的C原子与R3相连。
在一些实施方案中，a为1，R1为取代或未取代的C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基。
当R1为取代的C1-C10亚烷基、C1-C6亚烷基或C1-C4亚烷基时，R1上的取代基优选为一个或多个选自-NH2、-OH、-SH、-CONH2、-COOH和卤素的基团，更优选为一个或多个选自-OH、-SH、-COOH和卤素的基团。
在一些实施方案中，a为0。
在一些实施方案中，R2选自-NH-、-CONH-和-COO-，优选为-CONH-或-COO-，更优选为-CONH-。
在一些实施方案中，a为1，且R1连接于式I中酚羟基的邻位，或a为0，且R2连接于式I中酚羟基的邻位。
在一些实施方案中，R3为取代的C1-C6烷基或C4-C6烷基。
在一些实施方案中，R3上的取代基包括一个或多个、例如一个-NH2，优选包括一个或多个、例如一个-NH2和一个或多个、例如一个COOH。在一些实施方案中，R3为被一个-NH2和一个COOH取代的C1-C6烷基或C4-C6烷基。
在一些实施方案中，a为0，R2为-CONH-，且R2连接于式I中酚羟基的邻位，R3为取代的C1-C6烷基或C4-C6烷基，R3上的取代基包括一个或多个、例如一个-NH2，优选包括一个或多个、例如一个-NH2和一个或多个、例如一个COOH；优选地，R3为被一个-NH2和一个COOH取代的C1-C6烷基或C4-C6烷基；优选地，R2的C原子连接于式I中酚羟基的邻位，R2的N原子与R3相连。
在一些实施方案中，本发明的式I化合物具有下式2-6所示的结构：
Figure BDA0003332539250000061
本发明的式I化合物具有邻苯二酚结构和含有能够与羧基反应的官能团(如-NH2、-OH、-SH、-CONH2、-COOH和卤素)的R3结构，可以由具有式Ⅱ所示结构的化合物和具有式Ⅲ所示结构的化合物经反应制得：
Figure BDA0003332539250000062
R5-R3 (式Ⅲ)，
式II和式III中，R1、R3和a如本文任一实施方案所述，R4和R5各自独立选自-NH2、-OH、-SH、-COOH、-COX、卤素和-NCO，且R4和R5能够反应生成共价键。
在一些实施方案中，R4选自-NH2、-OH和-SH，R5选自卤素、-COOH和-COX；或R4选自卤素、-COOH和-COX，R5选自-NH2、-OH和-SH。
在一些实施方案中，R4为-NH2，R5为-COOH；或R4为-COOH，R5为-NH2。
在一些实施方案中，R3为-R6NH2，其中，R6为未取代或取代的C1-C10亚烷基，优选为未取代或取代的C1-C6亚烷基或C4-C6亚烷基，更优选为未取代或被一个或多个选自-NH2、-OH、-SH、-CONH2、-COOH和卤素的基团、例如被一个-COOH取代的C1-C6亚烷基或C4-C6亚烷基。
本发明还提供制备式I化合物的方法。以R2为-CONH-且R3为-R6NH2的式I化合物为例，其制备方法包括：
(1)使式Ⅱ-1化合物与苄卤(如苄溴)反应，得到式Ⅱ-2化合物：
Figure BDA0003332539250000071
其中，R1和a如本文任一实施方案所述；
(2)将式Ⅱ-2化合物在碱性条件下水解，得到式Ⅱ-3化合物：
Figure BDA0003332539250000072
(3)使式Ⅱ-3化合物与N-羟基丁二酰亚胺(NHS)反应，得到式Ⅱ-4化合物：
Figure BDA0003332539250000081
(4)使式Ⅱ-4化合物与式Ⅲ-1化合物反应，得到式Ⅱ-5化合物：
Figure BDA0003332539250000082
式III-1和时II-5中，R6如本文任一实施方案所述；
(5)将式Ⅱ-5化合物在钯催化下经H2还原，得到式Ⅱ-6化合物(即R2为-CONH-且R3为-R6NH2的式I化合物)：
Figure BDA0003332539250000083
所述方法的步骤(1)中，溶剂可以是N,N-二甲基甲酰胺，可以使用碳酸钾作为催化剂，反应可以在室温下进行。步骤(2)中，溶剂可以是氢氧化钠水溶液和甲醇，反应可以在回流温度下进行。步骤(3)中，可以使用环己基碳二亚胺作为催化剂，反应可以在室温下进行。步骤(4)中，溶剂可以为四氢呋喃和水，可以使用三乙胺作为催化剂，反应可以在室温下进行。步骤(5)中，溶剂可以是甲醇，催化剂可以是钯碳，反应可以在室温下进行。
本发明的化合物含有能够与羧基反应的官能团，而海藻酸盐含有羧基，因此，本发明的化合物可以被用来对海藻酸盐进行共价修饰。因此，本发明还提供一种改性海藻酸盐，其为被本发明任一实施方案所述的化合物共价修饰的海藻酸盐。
本文中，“海藻酸盐”是指海藻酸的盐类，包括但不限于海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸钙或其混合物。“海藻酸”是指由(1→4)-β-交联的D-甘露糖醛酸和(1→4)-α-交联的古洛糖醛酸组成的长链聚合物，相对分子质量通常约为106，主要存在于褐藻的细胞壁和细胞间黏胶质中，也存在于一些产黏质荚膜的假单胞菌和固氮菌等细菌中。
本发明的改性海藻酸盐可以由摩尔比为2:1到1:5的海藻酸盐和本发明的化合物反应而成。在一些实施方案中，改性海藻酸盐由摩尔比为1:1到1:5、例如1:1、1:2、1:4的海藻酸盐和本发明的化合物反应而成。
在一些实施方案中，本发明的化合物的R3含有-NH2，通过该-NH2与海藻酸盐上的-COOH的反应，本发明的化合物被共价修饰到海藻酸盐上。
海藻酸盐和本发明的化合物的制备方法可以为：使海藻酸盐在碳化二亚胺的作用下先与N-羟基丁二酰亚胺反应，然后加入本发明的化合物反应，反应溶剂可以为吗啉乙磺酸缓冲液，反应温度可以为室温。
本发明还提供一种水凝胶组合物，其含有水和本发明任一实施方案所述的改性海藻酸盐。
本发明的水凝胶组合物中，改性海藻酸盐的质量分数优选≥2％，例如≥4％、≥6％、≥8％、≥10％、15％、≥20％、20％、25％、30％。
在优选的实施方案中，本发明的水凝胶组合物还含有丙烯酰胺和/或聚丙烯酰胺。本发明的水凝胶组合物中的聚丙烯酰胺，或者本发明的水凝胶组合物中的丙烯酰胺经聚合后，可以与海藻酸盐形成双网络结构，使得水凝胶具有很好的强度和韧性。
本发明的水凝胶组合物中，丙烯酰胺和/或聚丙烯酰胺的质量分数优选≤15％，例如≤13％、≤12％、12％、10％、8％、5％。
在一些实施方案中，本发明的水凝胶组合物含有水、本发明的改性海藻酸盐和丙烯酰胺和/或聚丙烯酰胺，其中，改性海藻酸盐的质量分数≥10％、优选10％～30％、例如10％～20％、15％～25％、20％，丙烯酰胺和/或聚丙烯酰胺的质量分数≤15％、优选5％～15％、例如8％～13％、12％。
在一些实施方案中，本发明的水凝胶组合物还含有共价交联剂、催化剂、引发剂和离子交联剂中的一种或多种。适用于本发明的共价交联剂包括N,N-亚甲基双丙烯酰胺。适用于本发明的催化剂包括四甲基乙二胺。适用于本发明的引发剂包括过硫酸铵。适用于本发明的离子交联剂包括氯化钙。水凝胶组合物中共价交联剂、催化剂、引发剂和离子交联剂的含量可以根据改性海藻酸盐的浓度以及丙烯酰胺和/或聚丙烯酰胺的浓度确定。在一些实施方案中，本发明的水凝胶组合物含有：2～10μL/mL、例如3.6～6.3μL/mL 2wt％的N,N-亚甲基双丙烯酰胺，0.5～2μL/mL、例如0.8～1.4μL/mL的四甲基乙二胺，20～50μL/mL、例如22.6～39.5μL/mL 0.27M的过硫酸铵，和10～200μL/mL、例如19.1～171μL/mL 0.75M的氯化钙。
本发明还提供本发明的水凝胶组合物经过交联(即凝胶成型)得到的水凝胶。本发明的水凝胶具有很好的粘附性、生物相容性和降解性。在一些实施方案中，本发明的水凝胶是含有水、改性海藻酸盐、丙烯酰胺、共价交联剂、催化剂、引发剂和离子交联剂的水凝胶组合物经交联得到的水凝胶。
本发明的改性海藻酸盐和水凝胶具有很好的生物相容性、韧性、粘附性和降解能力，可用作伤口愈合材料和医用粘合剂。因此，本发明也提供粘合剂或促进伤口愈合的制剂或材料，其含有本文任一实施方案所述的改性海藻酸盐、水凝胶组合物或水凝胶。
下面结合实施例对本发明进行详细的说明。本发明说明书中的实施方式仅用于对本发明进行说明，其并不对本发明的保护范围起到限定作用。本发明的保护范围仅由权利要求限定，本领域技术人员在本发明公开的实施方式的基础上所做的任何省略、替换或修改都将落入本发明的保护范围。
下列实施例中未注明具体型号、厂家的仪器设备，为本领域常规的仪器设备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。下列实施例中使用各种原料，除非另作说明，都使用常规市售产品。在本发明的说明书以及下述实施例中，如没有特别说明，“％”都表示重量百分比，“份”都表示重量份，比例都表示重量比。
实施例中所用试剂的来源和规格：实验所用的化学药品全部从安耐吉、百灵威、毕得、阿拉丁、泰坦等试剂公司购买，均为分析纯级别。所有无水试剂均经过重蒸除水获得。化合物分离纯化选用200-300目的硅胶进行反相柱层析分离，购买自泰坦科技有限公司。实验所用溶剂(石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇等)均为优级纯试剂，用于柱层析，购买自上海处泰化工有限公司。
实施例中所用仪器如表1所示。
表1：实施例中所用的仪器
Figure BDA0003332539250000111
实施例1：化合物2-6的合成
化合物2-6可按照图1所示的合成路线，通过以下步骤制备得到：
(1)化合物2-2的合成
称取2,3-二羟基苯甲酸(4.818g，31.2mmol)于250mL的单口烧瓶中，加入32mL的无水N,N-二甲基甲酰胺进行溶解，加入碳酸钾(14.214g，103mmol)和苄溴(12mL，101.6mmol)，氩气保护下室温搅拌，溶液呈浑浊乳白色，室温搅拌24小时，TLC点板发现原料反应完全，之后用水和饱和食盐水分别淬灭反应，乙酸乙酯萃取三次(3×70mL)，有机相用饱和氯化铵溶液和饱和食盐水溶液分别进行洗涤，洗涤三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，之后粗产物进行柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至纯二氯甲烷)，得到棕黄色油状物(clearoil)约7g，产率为53％。
Figure BDA0003332539250000112
化合物2-2的化学结构表征：1HNMR(400MHz，CDCl3):δ(ppm)7.43-7.05(m,18H),5.292(s,2H),5.116(s,2H),5.041(s,2H)；ESI-MS m/z calcd for(M+H)+425.1753,found425.1750。
(2)化合物2-3的合成
称取化合物2-2(7g，16.5mmol)，用50mL的2M的氢氧化钠水溶液和50mL的甲醇溶液进行溶解，90℃条件下加热回流，氩气保护，20小时之后点板发现原料反应完全，将甲醇旋干，之后用水溶解，用乙酸乙酯萃取三次，合并水相，一边搅拌水相同时用2M盐酸水溶液调节至有大量白色固体析出，滤饼抽滤，称重得6g的白色固体产物，产率为90％。
Figure BDA0003332539250000121
化合物2-3的化学结构表征：1HNMR(400MHz，CDCl3):δ11.30(br,1H),7.72(d,1H),7.50-7.17(m,12H),5.25(s,2H),5.18,(s,2H)；ESI-MS m/z calcd for(M+Na)+357.1103,found 357.1099。
(3)化合物2-4的合成
称取化合物2-3(835mg，2.5mmol)加入100mL的两口瓶中(瓶子提前在烘箱烘1小时)溶于30mL的无水四氢呋喃中，加入N-羟基丁二酰亚胺(NHS)(345mg，3mmol)和环己基碳二亚胺(DCC)(615mg，3mmol)，于0℃冰浴搅拌一小时后，放置于室温下搅拌同时氩气保护。室温搅拌20小时之后点板发现原料反应完全，将溶剂四氢呋喃旋干，之后用乙酸乙酯溶解，静置待白色固体析出，铺硅藻土抽滤，用乙酸乙酯洗涤，将滤液旋干，进行柱层析分离(二氯甲烷:乙酸乙酯＝1：1)，得到淡黄色液体产物0.9g，产率为83％。
Figure BDA0003332539250000122
化合物2-4的化学结构表征：1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.47–7.24(m,5H),5.25(s,1H),5.04(s,1H),2.85(s,2H)；HRMS calcdfor(M+H)+432.1245,found 432.1246。
(4)化合物2-5的合成
称取化合物2-4(940mg，2.18mmol)和原料N6-Cbz-L-赖氨酸(550mg，1.96mmol)溶于40mL的四氢呋喃溶液中，加入三乙胺(220mg，2.18mmol)，边搅拌边滴加水直至原料完全溶解变为澄清淡黄色透明溶液，氩气保护，室温搅拌18小时，TLC跟踪原料2-4直至反应完全，将溶剂四氢呋喃和水都旋干，得到淡黄色固体，柱层析分离纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1：1)，得到淡黄色油状液体产物550mg，产率为42％。
Figure BDA0003332539250000131
化合物2-5的化学结构表征：1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.39(s),8.49(d,J＝7.5Hz),7.51(d,J＝7.1Hz),7.42(s),7.41(s),7.34(ddd,J＝35.0,20.0,8.0Hz),7.21(t,J＝5.5Hz),7.17(t,J＝8.0Hz),5.21(s),5.06(dd,J＝32.5,10.5Hz),4.98(s),4.41–4.33(m),2.91(dd,J＝12.7,6.6Hz),1.73–1.68(m),1.54(dd,J＝13.9,6.1Hz),1.35(dd,J＝10.7,6.8Hz),1.29–1.19(m)；HRMS(ES+)Cacld for(M+Na)+619.1522,found 619.1351。
(5)化合物2-6的合成
称取化合物2-5(100mg，0.16mol)，用15mL的甲醇溶解，加入5％醋酸1mL，再加入催化剂钯碳30mg，氩气保护，室温搅拌过夜，TLC监测发现原料反应完全，将未反应掉的钯碳抽滤去除，将滤液中的甲醇溶液旋干，得到深红色固体40mg，产率为88％。
Figure BDA0003332539250000132
化合物2-6的化学结构表征：1H NMR(400MHz,D2O)δ7.13(d,J＝5.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.69(s,1H),4.27(s,1H),2.87(s,2H),1.76(d,J＝40.1Hz,2H),1.58(s,2H),1.34(s,2H)；HRMS(ES+)Cacld for(M+H)+283.1216,found283.1381。
实施例2：改性海藻酸钠的通用制备方法
以海藻酸钠与粘附分子的摩尔比为1:1的改性海藻酸钠为例，称取海藻酸钠溶于pH＝4.5的吗啉乙磺酸(MES)缓冲液中，室温下搅拌一小时后置换气体半小时，在冰浴条件下加入等摩尔量的N-羟基丁二酰亚胺(NHS)和碳化二亚胺(EDCI)，氩气保护，室温下搅拌过夜，随后加入等摩尔量的黏附分子(化合物2-6)，氩气保护下，室温下搅拌过夜，第二天将反应液进行透析，以除去未反应的NHS和EDCI，透析袋分子量为3500kd，透析液为Hank’s缓冲液，每天换三次水，透析三天之后冻干。
Figure BDA0003332539250000141
冻干后的样品通过紫外分光光度计确认粘附分子共价修饰到海藻酸钠上，海藻酸钠与粘附分子的摩尔比为1:1的改性海藻酸钠的紫外光谱图如图2所示。
实施例3：改性海藻酸钠-丙烯酰胺双网络水凝胶的通用制备方法
以含2wt％改性海藻酸钠和12wt％丙烯酰胺的水凝胶为例，将改性海藻酸钠与丙烯酰胺以1:6的质量比进行混合，用Hank’s缓冲液对混合物进行溶解，使溶液中海藻酸钠的质量分数为2wt％、丙烯酰胺的质量分数为12wt％，室温搅拌过夜直至完全溶解为澄清溶液。之后取上述溶液10mL，在冰浴条件下，氩气保护下迅速加入36μL 2wt％的共价交联剂N,N-亚甲基双丙烯酰胺(MBAA)、8μL催化剂四甲基乙二胺(TEMED)、226μL浓度为0.27M的引发剂过硫酸铵(APS)和191μL浓度为0.75M的离子交联剂氯化钙溶液(CaCl2)，在溶液状态时迅速倒入四氟乙烯的模具中，静置过夜，等待凝胶成型。
实施例4
为了研究水凝胶成分对水凝胶形态的影响，本实施例制备了A、B、C、D四组水凝胶。
(1)A组水凝胶的制备
按照实施例2和实施例3的通用制备方法，通过改变丙烯酰胺在水凝胶中的浓度，制备了A组水凝胶，A组各水凝胶的配方和形态如表2和图3所示。
表2：A组水凝胶的配方(每1mL溶液)和形态
Figure BDA0003332539250000151
从表2和图3中可以看出，随着丙烯酰胺的浓度提高，水凝胶逐渐呈现胶体状态，并且经过测试发现粘性程度逐渐降低。
(2)B组水凝胶的制备
按照实施例2和实施例3的通用制备方法，通过改变改性海藻酸钠在水凝胶中的浓度，制备了B组水凝胶，B组各水凝胶的配方和形态如表3和图4所示。
表3：B组水凝胶的配方(每1mL溶液)和形态
Figure BDA0003332539250000161
从表3和图4可以看出，随着改性海藻酸钠的浓度提高，水凝胶均呈现胶体状态，并且经过测试发现粘附性依次升高。
(3)C组水凝胶的制备
按照实施例2和实施例3的通用制备方法，通过改变改性海藻酸钠中海藻酸钠和粘附分子的比例，以及改性海藻酸钠在水凝胶中的浓度，制备了C组水凝胶，C组各水凝胶的配方和形态如表4和图5所示。
表4：C组水凝胶的配方(每1mL溶液)和形态
Figure BDA0003332539250000162
经过测试发现，改性海藻酸钠的浓度提高以及改性海藻酸钠中粘附分子的比例提高都会使水凝胶的粘附性有所增加。
(4)D组水凝胶的制备
为了比较海藻酸钠-丙烯酰胺水凝胶、多巴胺共价修饰的海藻酸钠-丙烯酰胺水凝胶、粘附分子共价修饰的海藻酸钠-丙烯酰胺水凝胶的粘性，按照实施例2和实施例3的通用制备方法，通过改变水凝胶的成分，制得了D组水凝胶，D组各水凝胶的配方和形态如表5所示。
表5：D组水凝胶的配方(每1mL溶液)和形态
Figure BDA0003332539250000171
经过测试发现，海藻酸钠-丙烯酰胺水凝胶(D-1)几乎没有粘附性，而多巴胺共价修饰的海藻酸钠-丙烯酰胺水凝胶(D-2)和粘附分子共价修饰的海藻酸钠-丙烯酰胺水凝胶(D-3)则都具备粘附性。
实施例5：水凝胶的扫描电镜观察
将溶胀平衡的水凝胶D-3冻干之后切成小块，称取1毫克样品，用导电胶粘于拍摄的圆柱形云母片上，用洗耳球将其它杂质吹干，进行喷金处理，最后置于显微镜下观察水凝胶的尺寸、形貌和均匀度，拍摄得到的扫描电镜照片如图6所示。
由图6可以看出，水凝胶样品在500倍、1000倍、2000倍的放大倍数下均呈现出密致均匀的网络结构。
实施例6：水凝胶的拉伸性能实验
为了判断水凝胶的拉伸性能，将水凝胶D-3制作成长方形状，对制作完成的水凝胶进行了简单的拉伸，水凝胶初始测量长度约为0.8厘米，经过拉伸可达到5.0厘米，再收缩回原来的长度约为0.8厘米，实验结果如图7所示。可以看出，该水凝胶的具有较好的拉伸和收缩能力，具备很好的应用前景。
实施例7：水凝胶的粘附能力测试
(1)海藻酸钠与粘附分子之间的配比对水凝胶对于猪皮的搭接剪切强度的影响
按照水凝胶D-3相同的配方和制法制备水凝胶D-4和D-5，不同之处在于，水凝胶D-4所用的改性海藻酸钠中海藻酸钠与粘附分子的摩尔比为1:2，水凝胶D-5所用的改性海藻酸钠中海藻酸钠与粘附分子的摩尔比为1:4。
将新鲜的猪皮裁剪成2.5cm乘以2.5cm的长方形，先放置于PBS(pH＝7.4)缓冲液中浸泡一小时，之后将两块猪皮分别贴在玻璃板(作为基质)上，在两块玻璃板上猪皮重叠的部分均匀涂抹所制备的水凝胶(D-3、D-4或D-5)，固定放置2小时，用电子万能材料试验机测量拉开粘结的猪皮过程中的最大力值(F)，移动速度设置为5.0mm/min。本文中，材料搭接剪切强度(L)是拉伸过程中的最大力(F)与粘接面积(S)的比值：L＝F/S，测定结果如图8所示。
从图8中可以看出，随着粘附分子与海藻酸钠摩尔比的增加，水凝胶对于猪皮的搭接剪切强度在增加。
(2)水凝胶对玻璃、聚乙烯、橡胶、纸纤维、猪皮五种基质的搭接剪切强度测试
A.测量水凝胶D-3对于玻璃的搭接剪切强度：将玻璃制成2.5cm乘以2.5cm的正方形块状，在PBS缓冲液(pH＝7.4)中浸泡两个小时，在两块玻璃片重叠的部分均匀涂抹所制备的水凝胶，固定放置2小时，用万能电子拉力试验机，测量拉开粘结的玻璃片过程中的最大力值(F)，移动速度为5.0mm/min。
B.测量水凝胶D-3对于聚乙烯的搭接剪切强度：将聚乙烯塑料裁剪成2.5cm乘以2.5cm的正方形块状，在PBS(pH＝7.4)缓冲液中浸泡一小时，之后将两块塑料分别贴在玻璃板(作为基质)上，将两块玻璃板上塑料重叠的部分均匀涂抹所制备的水凝胶，固定放置2小时，用万能电子拉力试验机，测量拉开粘结的塑料过程中的最大力值(F)，移动速度为5.0mm/min。
C.测量水凝胶D-3对于橡胶的搭接剪切强度：将橡胶剪成2.5cm乘以2.5cm的正方形状，在PBS(pH＝7.4)缓冲液中浸泡一小时，之后将两块橡胶分别贴在玻璃板上，将两块玻璃板橡胶重叠的部分均匀涂抹所制备的水凝胶，固定放置2小时，用万能电子拉力试验机，测量拉开粘结的橡胶过程中的最大力值(F)，移动速度为5.0mm/min。
D.测量水凝胶D-3对于猪皮的搭接剪切强度：将新鲜猪皮裁剪成2.5cm乘以2.5cm的正方形状，在PBS(pH＝7.4)缓冲液中浸泡一小时，之后将两块猪皮分别贴在玻璃板上，将两块玻璃板猪皮重叠的部分均匀涂抹所制备的水凝胶，固定放置2小时，用万能电子拉力试验机，测量拉开粘结的猪皮过程中的最大力值(F)，移动速度为5.0mm/min。
E.测量水凝胶胶D-3对于纸纤维的搭接剪切强度：将纸剪成2.5cm乘以2.5cm的正方形状，在PBS(pH＝7.4)缓冲液中浸泡一小时，之后将两张纸分别贴在玻璃板上，将两块玻璃板纸重叠的部分均匀涂抹所制备的水凝胶，固定放置2小时，用万能电子拉力试验机，测量拉开粘结的纸过程中的最大力值(F)，移动速度为5.0mm/min。
搭接剪切强度测试A-E的测定结果如图9所示。
实施例8：水凝胶的平衡溶胀率测定
将水凝胶D-3放置于冷冻干燥机冻干称重,得到初始重量(W0)之后置于PBS缓冲液中(pH＝7.4)，温度设为37℃，放置于恒温震荡器中，每隔24小时取出样品，用滤纸将表面水分吸干之后称重(Wm)，计算平衡溶胀率(Swelling Ratio)，每个样品平行测试三组，计算标准偏差，计算公式如下：
Swelling Ratio＝[(Wm-W0)/W0]×100％
图10为水凝胶D-3的溶胀曲线，可以看出，随着时间的增加，水凝胶在前24小时内重量增加最快，溶胀比率达到950％，之后的时间内，水凝胶的重量增加缓慢，并且缓慢增加到1350％。
实施例9：水凝胶的降解度测定
将水凝胶D-3放置于冷冻干燥机冻干称重，得到初始重量(W0)之后置于PBS缓冲液中(pH＝7.4)，温度设为37℃，放置于恒温震荡器中，每隔24小时取出样品，用超纯水洗净后冷冻干燥之后称重(Wt)，计算降解率(Degradation Ratio)，每个样品平行测试三组，计算公式如下：
Degradation Ratio＝[(W0-Wt)/W0]×100％
图11为水凝胶D-3的降解度曲线，可以看出，随着时间的增加，水凝胶在前24小时内降解速率最快，降解比率达到50％，之后的时间内，水凝胶的重量降解缓慢，直至108小时质量几乎不再变化。
实施例10：水凝胶的细胞毒性测定
将水凝胶D-3冻干，辐照灭菌24小时，配置成0.05mg/ml、0.1mg/ml、0.2mg/ml、1mg/ml四种不同的浓度。选用小鼠成纤维细胞L-929进行细胞实验，取出CO2培养箱中的细胞培养瓶，将培养基吸除，加入胰蛋白酶1mL，放入CO2培养箱中进行孵育，3分钟后拿出并拍打培养瓶，使细胞从培养瓶底部掉下来，在显微镜下观察细胞分散情况，在培养瓶里加入DMEM培养基2mL，取适量细胞培养液加入培养皿，之后加入DMEM培养基4mL，搅拌均匀，在96孔板中每孔加入上述培养基200μL，之后放入CO2培养箱中24小时至细胞贴壁，显微镜下观察到细胞成纺锤形，将培养基吸除，配制含有样品的新的不同浓度培养基，每个孔中加入含样品培养基100μL，分别均匀加入上述配置好的水凝胶溶液，放到CO2培养箱中24小时，之后取出孔板，加入MTT溶液(5mg/ml)20μL，之后放在培养箱中继续孵育4小时，取出孔板，吸除培养基，每个孔中加入DMSO溶液100μL。用酶标仪测定492nm和630nm波长下每个孔的吸光值(A)，将得出的数据代入下列公式中求出细胞存活率：
细胞存活率＝[(A样品-A空白)/(A对照-A空白)]×100％
图12为不同浓度水凝胶D-3的细胞毒性。可以看出，该水凝胶在这四种浓度下均无细胞毒性，且对小鼠成纤维细胞(L-929)具有促进增殖作用。

Claims (10)

1.具有式Ⅰ所示结构的化合物：
Figure FDA0003332539240000011
式I中，R1为取代或未取代的C1-C10亚烷基；
a为0或1；
R2选自-COO-、-CONH-、-NH-、-O-、-S-、-NHCOO-和-NHCONH-；
R3为取代的C1-C10烷基，R3上的取代基包括至少一个选自-NH2、-OH、-SH、-CONH2、-COOH和卤素的基团。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R1为未取代的C1-C6亚烷基；
R2选自-NH、-CONH-和-COO-；
R3为取代的C1-C6烷基，R3上的取代基包括至少一个-NH2。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
a为0；
R2为-CONH-；
R3为取代的C1-C6烷基，R3上的取代基包括至少一个-NH2和至少一个COOH。
4.具有式2-6所示结构的化合物：
Figure FDA0003332539240000012
5.一种改性海藻酸盐，其特征在于，所述改性海藻酸盐为被权利要求1-4中任一项所述的化合物共价修饰的海藻酸盐。
6.一种水凝胶组合物，其含有水和权利要求5所述的改性海藻酸盐。
7.如权利要求6所述的水凝胶组合物，其特征在于，所述水凝胶组合物还含有丙烯酰胺和/或聚丙烯酰胺。
8.如权利要求7所述的水凝胶组合物，其特征在于，所述水凝胶组合物还含有选自共价交联剂、催化剂、引发剂和离子交联剂中的一种或多种。
9.一种水凝胶，其由权利要求6-8中任一项所述的水凝胶组合物经过交联而形成。
10.一种粘合剂或促进伤口愈合的制剂或材料，其含有权利要求5所述的改性海藻酸盐、权利要求6-8中任一项所述的水凝胶组合物或权利要求9所述的水凝胶。
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CN115160599A (zh) * 2022-08-03 2022-10-11 苏州大学 一种按需降解的聚多巴胺交联聚乙二醇水凝胶材料及其制备方法与应用

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