CN110917388A - 可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料、其水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料,该水凝胶材料选择壳聚糖作为基材,通过先碱性活化壳聚糖上的羟甲基从而接枝上1,2‑环氧丁烷,得到具有温敏可注射性的羟丁基壳聚糖,再用EDC/NHS复合活化剂活化羟丁基壳聚糖上的氨基,从而与3,4‑二羟基苯乙酸上的羧基发生反应,得到具有组织黏附性的邻苯二酚‑羟丁基壳聚糖材料,从而最终实现材料的温敏成胶性和组织黏附性,最后通过与去离子水混合而得到一种可注射型组织黏附性止血壳聚糖水凝胶。可通过调节反应物的投料配比和水凝胶的固化量来控制、改变该水凝胶材料的成胶温敏点和组织黏附性。同时本发明提供的水凝胶材料具有较好的可注射性、生物相容性和伤口止血功能,适用于生物医用领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料、其水凝胶及其制备方法。
背景技术
在突发性事故和急救治疗中,伤口出血是最常见的现象,而利用止血材料不仅可以快速、有效地控制伤口出血量,还能促进伤口愈合,甚至减少死亡率。因此,止血材料的研究和开发逐渐成为了热点。其中,水凝胶止血材料由于较好的性能和止血效果,且拥有良好的发展前景,而受到广泛的关注。水凝胶止血材料是由亲水性聚合物通过分子间作用力而形成的一类具有三维网络或互穿网络结构的、以水为分散介质的高分子止血材料。该材料能够提供伤口愈合的湿态环境,还有透氧性、吸收性,适合于少到中等渗液量的出血伤口。
壳聚糖(Chitosan)水凝胶,由于拥有良好的生物相容性,生物可降解性,抗菌性和止血性能,已被美国FDA认证,广泛应用于伤口止血及处理。但是,对于人体体内伤口,大多数现有壳聚糖水凝胶止血材料需要进行植入手术,而这会对人体造成二次创伤,引起一定的危害。温敏原位成型水凝胶可以通过微创注射手术注入体内,从而避免植入手术创伤的危害,还能填满不规则形状的伤口,更好地达到止血效果。如可注射型温敏性壳聚糖/甲基纤维素凝胶(CN 101066457 A)、可注射羟丁基壳聚糖水凝胶(CN 101284884 B)、β-甘油磷酸/壳聚糖温敏水凝胶(CN 102399378 B)。
值得注意的是,人体体内的湿态环境以及水凝胶自身所含有的水分,会让注射入体内的水凝胶难以粘附在组织上,从而影响伤口止血效果。现有的大多数壳聚糖水凝胶止血材料在使用时需要二级黏附材料固定,若要用于体内伤口,可能会引起细胞和血液不相容反应(如炎症),还会制造较大的创伤。目前,研究人员通过引入黏附物质或基团,使壳聚糖水凝胶粘附在伤口上,从而达到伤口止血效果,如淀粉/壳聚糖粘韧水凝胶(CN109134761 A)、粘附壳聚糖水凝胶(CN 108912352 A)。
可见,开发通过微创手术递送具有黏附性的止血水凝胶具有重要的临床意义,而温敏水凝胶可以通过微创注射手术注入体内。目前拥有温敏成胶性和组织黏附性的壳聚糖水凝胶止血材料还鲜有报道。因此,开发可注射型组织黏附性水凝胶止血材料成为敷料领域重要课题。
发明内容
本发明目的之一在于保证材料的生物相容性和止血性能情况下,克服壳聚糖水凝胶止血材料组织黏附性差的缺点,并利用水凝胶的温敏成胶性减小在注入体内止血材料时造成的创伤问题,以提供一种可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料。
本发明的目的之二在于提供由该改性壳聚糖材料制成的水凝胶。
本发明的目的之二在于提供该可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料的制备方法。
本发明选择壳聚糖作为基材,通过先碱性活化壳聚糖上的羟甲基从而接枝上1,2-环氧丁烷,得到具有温敏性的羟丁基壳聚糖,再用交联活化剂活化壳聚糖上的氨基与3,4-二羟基苯乙酸上的羧基发生反应,得到具有组织黏附性的邻苯二酚-羟丁基壳聚糖材料,从而最终实现材料的温敏性和组织黏附性,最后通过与去离子水混合而得到一种温敏型组织黏附性止血水凝胶材料。可通过调节反应物的配比和水凝胶的固化量来控制、改变该水凝胶材料的成胶温敏点和组织黏附性。同时本发明提供的水凝胶材料具有较好的生物相容性和止血功能,产品实现了本发明的目的。
为达到上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料,其特征在于该改性壳聚糖材料是以壳聚糖作为基材,通过先碱性活化壳聚糖上的羟甲基从而接枝上1,2-环氧丁烷,得到具有温敏可注射性的羟丁基壳聚糖,再用EDC/NHS复合活化剂活化羟丁基壳聚糖上的氨基,从而与3,4-二羟基苯乙酸上的羧基发生反应,得到邻苯二酚-羟丁基改性壳聚糖材料,其中羟丁基壳聚糖与3,4-二羟基苯乙酸的摩尔比为1:1-1:3,得到邻苯二酚-羟丁基改性壳聚糖。
一种制备上述的可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料的方法,其特征在于该方法的具体步骤为:
a.在惰性气氛保护下,将壳聚糖粉末加入到氢氧化钠水溶液(w/w = 1:1)中进行碱化处理,在室温下碱化反应24-48 h,过滤得到经碱化处理的壳聚糖粉末;
b.将1.0 g步骤a所得经碱化处理的壳聚糖粉末溶于异丙醇和去离子水的混合液体中,室温下搅拌混合均匀;再加入1,2-环氧丁烷,60℃,搅拌反应12-36 h;冷却至室温,将溶液pH值调至pH值为7;经去离子水透析,冷冻干燥,得到羟丁基壳聚糖产物;所述的壳聚糖粉末与1,2-环氧丁烷的摩尔比为:1:10-1:40。
c.将0.38 g步骤b所得羟丁基壳聚糖溶解于pH = 5.0的盐酸溶液,搅拌混合均匀;将0.2-0.9 g的3,4-二羟基苯乙酸粉末溶于去离子水中;将该3,4-二羟基苯乙酸溶液迅速倒入所述羟丁基壳聚糖的盐酸溶液中,得到混合溶液;再将等摩尔量的EDC/NHS复合活化剂溶于乙醇和水的混合溶剂中,然后逐滴加入上述的混合溶液中;在惰性气氛保护下,避光下,在室温下反应12-24 h;然后在pH = 5.0的盐酸水溶液中避光透析,冷冻干燥,得到可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料。
一种水凝胶,采用上述的可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料为主体材料,其特征在于该水凝胶是将所述的可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料与去离子水按1:100-1:10的质量比均匀混合而得到的温敏型组织黏附性止血水凝胶材料。
上述的温敏型组织黏附性止血水凝胶材料成胶温度点(LCST):25℃-37℃;组织黏附性(剪切粘接性)为:1.5-5.0 kPa。
本发明在壳聚糖大分子主链上接枝羟丁基和邻苯二酚结构,通过引入羟丁基的亲疏水、氢键作用以及模仿海洋贻贝湿态黏附机理,从而赋予该水凝胶材料温敏成胶性和组织黏附性。同时,水凝胶组分较为为简单,仅以改性壳聚糖为水凝胶主要组分;合成方法简单,操作步骤安全、便捷,三步反应即可完成样品的合成,且无需大量使用有毒有害物质,适合于大批次生产;且由于反应操作简单、便捷,壳聚糖等原料价格较为常见、便宜,该发明的制作成本较为低廉,有较好的应用发展前景。
附图说明
图1为本发明的邻苯二酚-羟丁基壳聚糖的核磁氢谱图。
图2为本发明的一种可注射型组织黏附性止血壳聚糖水凝胶的温敏成胶示意图。
图3为本发明的一种可注射型组织黏附性止血壳聚糖水凝胶的流变性质变化图。
图4为本发明的一种可注射型组织黏附性止血壳聚糖水凝胶的伤口止血示意图。
具体实施方式
下面结合本发明的实施例和附图对本发明的实施作详细说明,以下实施例是在以本发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程是为了便于对本发明的理解和应用,但本发明的保护范围不限于下述的实施例,对本发明做出相应的改进都应该纳入本发明的保护范围之内。
实施例一:
称取1.0 g壳聚糖粉末加入三口瓶中,加入氢氧化钠水溶液中进行碱化处理,通入N2气体保护,在常温下碱化反应24 h。后用滤纸过滤,除去多余的氢氧化钠碱液。加入异丙醇和去离子水的混合液体,在常温下搅拌30 min使壳聚糖粉末完全分散开。将25 mL的1,2-环氧丁烷逐滴加入三口瓶中,升温至60℃,反应24 h。反应完毕后,冷却至室温,滴加少量盐酸将溶液pH值调至中性。将溶液倒入透析袋中,在去离子水中透析7天。冷冻干燥,得到邻苯二酚-羟丁基壳聚糖产物,真空密闭保存在4℃冰箱中。再将0.38 g前面制备得到的羟丁基壳聚糖磨碎后加入烧瓶中,溶解于20 mL的pH = 5.0的盐酸溶液,常温下搅拌。将0.550 g的3,4-二羟基苯乙酸粉末溶于5 mL去离子水中,常温下搅拌,完全溶解后迅速倒入烧瓶。将0.63g的EDC和0.38 g的NHS溶于乙醇和水的混合溶液,常温下搅拌,完全溶解后逐滴加入烧瓶中。N2气体保护,避光,在常温下反应24 h。反应完毕后,将反应溶液倒入透析袋中,在pH =5.0的盐酸水溶液中避光透析4天。冷冻干燥,得到邻苯二酚-羟丁基壳聚糖产物,真空密闭保存在4℃冰箱中。再称取0.05 g前一步得到的邻苯二酚-羟丁基壳聚糖产物,溶解,振荡搅拌,得到质量为1.0 g的溶液,一种可注射型组织黏附性止血壳聚糖水凝胶,真空密闭保存在4℃冰箱中。经过测试,温敏成胶点为32℃,最大剪切粘接性为4.0 kPa(见图3),以动物肝脏实验来验证该水凝胶的伤口止血性能,在将其注射在伤口上后,最终出血量为仅为空白组(不使用产品止血的小鼠)的31%,并且伤口在2分钟后停止出血(见图4)。
实施例二:
称取1.0 g壳聚糖粉末加入三口瓶中,加入氢氧化钠水溶液中进行碱化处理,通入N2气体保护,在常温下碱化反应24 h。后用滤纸过滤,除去多余的氢氧化钠碱液。加入异丙醇和去离子水的混合液体,在常温下搅拌30 min使壳聚糖粉末完全分散开。将25 mL的1,2-环氧丁烷逐滴加入三口瓶中,升温至60℃,反应24 h。反应完毕后,冷却至室温,滴加少量盐酸将溶液pH值调至中性。将溶液倒入透析袋中,在去离子水中透析7天。冷冻干燥,得到邻苯二酚-羟丁基壳聚糖产物,真空密闭保存在4℃冰箱中。再将0.38 g前面制备得到的羟丁基壳聚糖磨碎后加入烧瓶中,溶解于20 mL的pH = 5.0的盐酸溶液,常温下搅拌。将0.275 g的3,4-二羟基苯乙酸粉末溶于5 mL去离子水中,常温下搅拌,完全溶解后迅速倒入烧瓶。将0.32g的EDC和0.19 g的NHS溶于乙醇和水的混合溶液,常温下搅拌,完全溶解后逐滴加入烧瓶中。N2气体保护,避光,在常温下反应24 h。反应完毕后,将反应溶液倒入透析袋中,在pH =5.0的盐酸水溶液中避光透析4天。冷冻干燥,得到邻苯二酚-羟丁基壳聚糖产物,真空密闭保存在4℃冰箱中。再称取0.05 g前一步得到的邻苯二酚-羟丁基壳聚糖产物,溶解,振荡搅拌,得到质量为1.0 g的溶液,一种可注射型组织黏附性止血壳聚糖水凝胶,真空密闭保存在4℃冰箱中。经过测试,温敏成胶点为29℃,最大剪切粘接为2.1 kPa。
实施例三:
称取1.0 g壳聚糖粉末加入三口瓶中,加入氢氧化钠水溶液中进行碱化处理,通入N2气体保护,在常温下碱化反应24 h。后用滤纸过滤,除去多余的氢氧化钠碱液。加入异丙醇和去离子水的混合液体,在常温下搅拌30 min使壳聚糖粉末完全分散开。将25 mL的1,2-环氧丁烷逐滴加入三口瓶中,升温至60℃,反应24 h。反应完毕后,冷却至室温,滴加少量盐酸将溶液pH值调至中性。将溶液倒入透析袋中,在去离子水中透析7天。冷冻干燥,得到邻苯二酚-羟丁基壳聚糖产物,真空密闭保存在4℃冰箱中。再将0.38 g前面制备得到的羟丁基壳聚糖磨碎后加入烧瓶中,溶解于20 mL的pH = 5.0的盐酸溶液,常温下搅拌。将0.550 g的3,4-二羟基苯乙酸粉末溶于5 mL去离子水中,常温下搅拌,完全溶解后迅速倒入烧瓶。将0.63g的EDC和0.38 g的NHS溶于乙醇和水的混合溶液,常温下搅拌,完全溶解后逐滴加入烧瓶中。N2气体保护,避光,在常温下反应24 h。反应完毕后,将反应溶液倒入透析袋中,在pH =5.0的盐酸水溶液中避光透析4天。冷冻干燥,得到邻苯二酚-羟丁基壳聚糖产物,真空密闭保存在4℃冰箱中。再称取0.03 g前一步得到的邻苯二酚-羟丁基壳聚糖产物,溶解,振荡搅拌,得到质量为1.0 g的溶液,一种可注射型组织黏附性止血壳聚糖水凝胶,真空密闭保存在4℃冰箱中。经过测试,温敏成胶点为36℃,最大剪切粘接为1.8 kPa。
表1. 各实例样品和羟丁基壳聚糖及原料壳聚糖主要性能对比表
Claims (3)
1.一种可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料,其特征在于该改性壳聚糖材料是以壳聚糖作为基材,通过先碱性活化壳聚糖上的羟甲基从而接枝上1,2-环氧丁烷,得到具有温敏可注射性的羟丁基壳聚糖,再用EDC/NHS复合活化剂活化羟丁基壳聚糖上的氨基,从而与3,4-二羟基苯乙酸上的羧基发生反应,得到邻苯二酚-羟丁基改性壳聚糖材料,其中羟丁基壳聚糖与3,4-二羟基苯乙酸的摩尔比为1:1-1:3,得到邻苯二酚-羟丁基改性壳聚糖。
2.一种制备根据权利要求1所述的可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料的方法,其特征在于该方法的具体步骤为:
a.在惰性气氛保护下,将壳聚糖粉末加入到氢氧化钠水溶液(w/w = 1:1)中进行碱化处理,在室温下碱化反应24-48 h,过滤得到经碱化处理的壳聚糖粉末;
b.将1.0 g步骤a所得经碱化处理的壳聚糖粉末溶于异丙醇和去离子水的混合液体中,室温下搅拌混合均匀;再加入1,2-环氧丁烷,60℃,搅拌反应12-36 h;冷却至室温,将溶液pH值调至pH值为7;经去离子水透析,冷冻干燥,得到羟丁基壳聚糖产物;所述的壳聚糖粉末与1,2-环氧丁烷的摩尔比为:1:10-1:40;
c.将0.38 g步骤b所得羟丁基壳聚糖溶解于pH = 5.0的盐酸溶液,搅拌混合均匀;将0.2-0.9 g的3,4-二羟基苯乙酸粉末溶于去离子水中;将该3,4-二羟基苯乙酸溶液迅速倒入所述羟丁基壳聚糖的盐酸溶液中,得到混合溶液;再将等摩尔量的EDC/NHS复合活化剂溶于乙醇和水的混合溶剂中,然后逐滴加入上述的混合溶液中;在惰性气氛保护下,避光下,在室温下反应12-24 h;然后在pH = 5.0的盐酸水溶液中避光透析,冷冻干燥,得到可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料。
3.一种水凝胶,采用根据权利要求1所述的可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料为主体材料,其特征在于该水凝胶是将所述的可注射型组织黏附性止血改性壳聚糖材料与去离子水按1:100-1:10的质量比均匀混合而得到的温敏型组织黏附性止血水凝胶材料。
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