CN112843325A - 一种医用水凝胶粘合剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医用材料技术领域，特别涉及一种医用水凝胶粘合剂及其制备方法和用途。本发明的固体组合物可以混合并一起溶于介质中，注射、挤压或涂抹于所需部位后成胶，方便使用。成胶时间可以通过制备改性的多聚糖时加入N‑羟基琥珀酰亚胺的投料比例调节，也可以在使用时加入不同体积的液体溶剂进行调节，N‑羟基琥珀酰亚胺的投料比越大，或者加入的溶剂越少，成胶越快。成胶时间可以实现从十几秒到几十分钟不等，方便不同的应用场合。本发明的水凝胶粘合剂中使用了含N‑羟基琥珀酰亚胺基酯的多聚糖作为组分之一，多聚糖价格低廉，可以大大降低生产成本，而且多聚糖的粘度较大，可以制备成胶时间相对较长的粘合剂。

Description

一种医用水凝胶粘合剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，特别涉及一种黏附性强、生物相容性好、可体内降解吸收，兼具组织粘合、填充、密封、止血功能的医用水凝胶粘合剂及其制备方法和用途。
背景技术
随着国内工业化水平逐年提升，意外伤害事故也日趋增多。除了战争、自然灾害会造成大量伤员，在日常工作中，交通事故伤、坠落伤、机械伤、锐器伤、跌伤、扭伤等等各种因素造成的创伤极为常见。创伤一般是指外界的机械作用对人体任何组织(例如皮肤、肌肉)造成的伤害，会导致器官结构、细胞、血管、生物膜等破裂并损坏。然而，所有伤口(包括外科手术造成的伤口)都需要立即闭合和修复，以防止感染、促进愈合。
缝合是实现伤口闭合和修复的最常用技术，但缝合的普遍问题是不可避免的周围组织渗透，神经损伤和可能发生的术后粘连，以及毛细血管损伤引起的局部组织缺血和坏死。出于临床上的迫切需求，出现了医用水凝胶粘合剂来取代传统的缝合技术或作为缝合的补充手段。
医用水凝胶粘合剂，主要包括组织粘合剂、止血剂、组织密封剂，在临床手术中得到了广泛的应用。组织粘合剂可以广义地定义为任何具有原位聚合特性的物质，它可以使组织与组织或组织与非组织表面产生粘附，控制出血(止血剂)，以及作为气体和液体渗漏的屏障(密封剂)。理想的生物医用水凝胶粘合剂需要满足生物相容性、生物降解性、与下层组织的机械顺应性、可接受的溶胀指数和保存稳定等要求。
黏附能力是生物粘合剂的核心性能。聚合物水凝胶要实现与组织表面的稳定黏附，一般通过两种方式：一是与周围组织形成相互渗透的网络，机械地将材料锁定在适当的位置。比如临床上常见的氰基丙烯酸酯衍生物，在光照和光引发剂的作用下可迅速原位聚合形成三维网络结构，成膜快、粘合性强，但其降解产物会引起组织毒性反应，只能在表皮使用。另一种方式是在高分子骨架上引入特定的功能化基团，这些基团能和组织表面的氨基、巯基通过酰胺化、酯化、迈克尔加成、希夫碱、点击化学等方式交联。研究的较为广泛的主要有三类基团：醛基(-CHO)、以多巴胺为代表的多酚类基团和琥珀酰亚胺酯基团(-NHS)。醛基通常与组织蛋白上的氨基发生可逆反应，生成席夫碱。然而席夫碱中的碳氮双键在生理条件下稳定性较差，容易断裂，影响功效。多巴胺的儿茶酚片段黏附性好，但其安全性存在风险，只见动物体内研究，未有产品上市。相比之下，琥珀酰亚胺酯基团则是一种较为理想的组织粘附基团，已有基于此基团的粘合剂在国内外上市。
已上市的粘合剂中，琥珀酰亚胺酯基团通常需要通过化学改性的方法接枝到多臂聚乙二醇上，并作为多臂聚乙二醇的端基，如DuraSealTM、
Figure BDA0002908217420000021
和SprayGel。这类粘合剂的组织黏附性好、生物相容性好、可生物降解；但是价格昂贵。多臂聚乙二醇末端接枝琥珀酰亚胺酯基团的酯化反应通常需要在严格除水的有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿等有毒溶剂)中进行，不仅条件苛刻，成本高昂，还有有机溶剂残留的风险，不利于人体安全。此外，聚乙二醇粘合剂在使用时，需要将含琥珀酰亚胺酯基团和氨基的两种组分分别溶于液体溶媒，再将两种溶液分别置于通过Y型接口连接的两个注射针筒中，双组分溶液经由Y型接口混合压出至所需位置。由于成胶时间很短，凝胶经常堵塞Y型接口，造成使用不便。
发明内容
为了改善现有技术的不足，本发明的目的是提供一种医用水凝胶粘合剂及其制备方法和用途；所述医用水凝胶粘合剂是通过固体组合物制备得到的，具体地，所述固体组合物包括含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖和含氨基的高分子材料，所述固体组合物在与水或缓冲液接触时，固体组合物中的含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖和含氨基的高分子材料反应生成酰胺键，实现医用水凝胶粘合剂的原位成胶。所述固体组合物具有制备简单，成本低，性能可调，使用方便等特点，且制备得到的医用水凝胶粘合剂具有良好的黏附性和生物相容性，可体内降解吸收，兼具组织粘合、填充、密封、止血功能，具备广阔的应用前景。
本发明提供如下技术方案：
一种用于制备医用水凝胶粘合剂的固体组合物，所述固体组合物包括含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖和含氨基的高分子材料。
根据本发明，所述含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖和含氨基的高分子材料的质量比为1:5-5:1，如5:1、4:1、3:1、2:1、1:1、1:2、1:3、1:4或1:5。
根据本发明，所述含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖是通过对多聚糖改性获得的。例如，将多聚糖与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)进行反应而获得。所述多聚糖可为羧甲基淀粉(又称羧甲基淀粉钠)、海藻酸钠、羧甲基纤维素、果胶、阿拉伯胶中的一种或两种以上的混合物。所述多聚糖具有来源广、成本低，生物相容性好、安全无毒等优势。
根据本发明，所述含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖的粘度为20-1500mPa·s，例如为20-50mPa·s，50-100mPa·s，100-200mPa·s，200-400mPa·s，400-700mPa·s，700-1000mPa·s，1000-1200mPa·s，1200-1500mPa·s。
根据本发明，所述含有琥珀酰亚胺脂基团的多聚糖中，含有琥珀酰亚胺脂基团的取代度为0.1-40％，如5-40％。
根据本发明，所述含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖是通过如下方法制备得到的：
(a)将多聚糖溶于缓冲液中，再加入N-羟基琥珀酰亚胺和脱水剂进行酯化反应，得到含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖。
根据本发明，所述方法还包括如下步骤：
(b)酯化反应后，向溶液中加入沉淀剂，分离出白色固体，即获得含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖。
根据本发明，所述方法还包括如下步骤：
(c)将上述白色固体溶于水中，再加入沉淀剂，离心或抽滤分离出白色固体；
(d)重复步骤(c)3-4次，将最后一次分离出的白色固体真空干燥，得到所述含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖。
根据本发明，步骤(a)中，所述多聚糖选自羧甲基淀粉(又称羧甲基淀粉钠)、海藻酸钠、羧甲基纤维素、果胶、阿拉伯胶中的一种或两种以上的混合物。
根据本发明，步骤(a)中，所述缓冲液为本领域已知的缓冲溶液，如Mes缓冲液，所述缓冲液的pH为4～7。
根据本发明，步骤(a)中，所述多聚糖的加入量占混合体系(多聚糖和缓冲液)总质量的0.5％～10％。
根据本发明，步骤(a)中，所述脱水剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
根据本发明，步骤(a)中，所述N-羟基琥珀酰亚胺与多聚糖中羧基的摩尔比为1:10～3:1，例如1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1或3:1；所述脱水剂与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1～5:1，例如为1:1、2:1、3:1、4:1或5:1。
根据本发明，步骤(a)中，所述酯化反应的温度为室温，所述酯化反应的时间为2～24h。
根据本发明，步骤(b)和步骤(c)中，所述沉淀剂与含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖溶液的体积比为1:1～5:1，例如为1:1、2:1、3:1、4:1或5:1。
根据本发明，步骤(b)和步骤(c)中，所述沉淀剂选自甲醇、无水乙醇、异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的至少一种。
根据本发明，步骤(d)中，所述真空干燥温度为40-70℃，时间为4～24h。
根据本发明，所述含氨基的高分子材料选自明胶、胶原、丝胶、壳聚糖、血清白蛋白、溶菌酶、二氨基聚乙二醇、四臂氨基化聚乙二醇中的至少一种。
当所述用于制备医用水凝胶粘合剂的固体组合物在被需要制备得到医用水凝胶粘合剂时，其与水或缓冲液接触混合后成为溶液或“浆糊”状态，注射、挤压或涂抹于所需部位后十几分钟之内即可成胶，方便使用。
本发明还提供上述用于制备医用水凝胶粘合剂的固体组合物的制备方法，所述方法包括；
将含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖和含氨基的高分子材料混合，即制备得到所述用于制备医用水凝胶粘合剂的固体组合物。
根据本发明，所述混合没有特别的定义，可以根据所需固体组合物的用量选择合适的混合方法，例如可以是将含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖和含氨基的高分子材料在高速混合机中进行物理混合；也可以是将含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖和含氨基的高分子材料加入到不良溶剂(如无水乙醇)中，室温下混合搅拌，抽滤，得固体粉末，真空干燥，实现所述用于制备医用水凝胶粘合剂的固体组合物的制备。
本发明还提供上述用于制备医用水凝胶粘合剂的固体组合物的用途，其用于制备医用水凝胶粘合剂。
本发明还提供一种医用水凝胶粘合剂，所述医用水凝胶粘合剂是通过上述的用作医用水凝胶粘合剂的固体组合物制备得到的。
根据本发明，所述医用水凝胶粘合剂是通过将水或缓冲液与上述的用于制备医用水凝胶粘合剂的固体组合物混合的方法制备得到的。
根据本发明，所述水选自纯化水、去离子水、注射用水；所述缓冲溶液的pH为5～10。
根据本发明，所述混合过程中，含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖和含氨基的高分子材料在水或缓冲液的介质环境中反应交联形成水凝胶型医用水凝胶粘合剂。
根据本发明，所述混合过程中，可以通过调整固体组合物与水或缓冲液的比例关系，实现成胶时间的可控，其中，当水或缓冲液的加入量较少时，成胶时间会缩短，当水或缓冲液的加入量较多时，成胶时间会延长；医护人员可以根据实际操作情况调整固体组合物与水或缓冲液的比例关系。
根据本发明，所述水或缓冲液和含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖的质量比为2:1～200:1。
本发明还提供上述医用水凝胶粘合剂在组织黏合、填充、密封和止血方面的应用。
有益效果：
本发明的医用水凝胶粘合剂使用方便，成胶性能可调。现有的基于聚乙二醇的粘合剂需要将两种组分分别溶解，在Y型双膛注射器混合并涂抹于创口处，由于成胶太快(约为几秒或几十秒)，往往会堵塞出口。本发明的固体组合物可以混合并一起溶于介质中，注射、挤压或涂抹于所需部位后成胶，方便使用。成胶时间可以通过制备改性的多聚糖时加入N-羟基琥珀酰亚胺的投料比例调节，也可以在使用时加入不同体积的液体溶剂进行调节，N-羟基琥珀酰亚胺的投料比越大，或者加入的溶剂越少，成胶越快。成胶时间可以实现从十几秒到几十分钟不等，方便不同的应用场合。
本发明的水凝胶粘合剂中使用了含N-羟基琥珀酰亚胺基酯的多聚糖作为组分之一，多聚糖价格低廉，可以大大降低生产成本，而且多聚糖的粘度较大，可以制备成胶时间相对较长的粘合剂。
本发明的医用水凝胶粘合剂的制备方法简单，成本低廉，环境友好。现有的制备含-NHS的聚乙二醇反应需要在有机溶剂中进行，如毒性较大的二氯甲烷。本发明采用水溶性的多聚糖为原料，反应在水相进行，提纯时仅用到无毒的无水乙醇，不仅有效降低成本，且生物安全性好，环境友好，为产品的商业化推广奠定基础。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的制备方法做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
(1)将2g海藻酸钠溶于80mL pH 5.5的Mes缓冲液中，再加入1.2g N-羟基琥珀酰亚胺和2.3g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，室温搅拌下进行酯化反应，反应12h后停止反应。
(2)向反应混合液中加入120mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(3)将白色固体溶于80mL水中，再加入120mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(4)重复(3)步骤3次，将最后一次分离出的白色固体在60℃下真空干燥10h，得到含有琥珀酰亚胺酯基团的海藻酸钠。测得琥珀酰亚胺酯基团的取代度为34％。
(5)将上述0.1g含有琥珀酰亚胺酯基团的海藻酸钠和0.15g明胶加入到3mL pH7.4的PBS缓冲液中，搅拌均匀，室温静置，5分钟内即可成胶。
实施例2
(1)将2g海藻酸钠溶于80mL pH 5.5的Mes缓冲液中，再加入0.7g N-羟基琥珀酰亚胺和1.2g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，室温搅拌下进行酯化反应，反应12h后停止反应。
(2)向反应混合液中加入120mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(3)将白色固体溶于80mL水中，再加入120mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(4)重复(3)步骤3次，将最后一次分离出的白色固体在60℃下真空干燥10h，得到含有琥珀酰亚胺酯基团的海藻酸钠。测得琥珀酰亚胺酯基团的取代度为12％。
(5)将上述0.1g含有琥珀酰亚胺酯基团的海藻酸钠和0.15g明胶加入到3mL pH7.4的PBS缓冲液中，搅拌均匀，室温静置，约8分钟成胶。
实施例3
(1)将2g羧甲基纤维素溶于100mL pH 5.0的PBS缓冲液中，再加入1.5g N-羟基琥珀酰亚胺和3g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，室温搅拌下进行酯化反应，反应8h后停止反应。
(2)向反应混合液中加入250mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(3)将白色固体溶于80mL水中，再加入200mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(4)重复(3)步骤3次，将最后一次分离出的白色固体在60℃下真空干燥24h，得到含有琥珀酰亚胺酯基团的羧甲基纤维素。测得琥珀酰亚胺酯基团的取代度为8％。
(5)将上述0.1g含有琥珀酰亚胺酯基团的羧甲基纤维素和0.2g壳聚糖加入到3mL去离子水中，搅拌均匀，室温静置，约16分钟成胶。
实施例4
将2g羧甲基纤维素溶于100mL pH 5.0的PBS缓冲液中，再加入2.3g N-羟基琥珀酰亚胺和4.6g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，室温搅拌下进行酯化反应，反应12h后停止反应。
(2)向反应混合液中加入250mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(3)将白色固体溶于80mL水中，再加入200mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(4)重复(3)步骤3次，将最后一次分离出的白色固体在60℃下真空干燥24h，得到含有琥珀酰亚胺酯基团的羧甲基纤维素。测得琥珀酰亚胺酯基团的取代度为11％。
(5)将上述0.1g含有琥珀酰亚胺酯基团的羧甲基纤维素和0.2g壳聚糖加入到3mL去离子水中，搅拌均匀，室温静置，约13分钟成胶。
实施例5
将2g果胶溶于200mL pH 5.5的Mes缓冲液中，再加入1.2g N-羟基琥珀酰亚胺和2.3g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，室温搅拌下进行酯化反应，反应20h后停止反应。
(2)向反应混合液中加入400mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(3)将白色固体溶于150mL水中，再加入300mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(4)重复(3)步骤3次，将最后一次分离出的白色固体在60℃下真空干燥24h，得到含有琥珀酰亚胺酯基团的果胶。测得琥珀酰亚胺酯基团的取代度为5％。
(5)将上述0.1g含有琥珀酰亚胺酯基团的果胶和0.3g溶菌酶加入到3mL去离子水中，搅拌均匀，室温静置，约26分钟成胶。
实施例6
将2g果胶溶于200mL pH 5.5的Mes缓冲液中，再加入2.4g N-羟基琥珀酰亚胺和4.6g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，室温搅拌下进行酯化反应，反应24h后停止反应。
(2)向反应混合液中加入400mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(3)将白色固体溶于150mL水中，再加入300mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(4)重复(3)步骤3次，将最后一次分离出的白色固体在60℃下真空干燥24h，得到含有琥珀酰亚胺酯基团的果胶。测得琥珀酰亚胺酯基团的取代度为8％。
(5)将上述0.1g含有琥珀酰亚胺酯基团的果胶和0.3g溶菌酶加入到3mL去离子水中，搅拌均匀，室温静置，约32分钟成胶。
测试例1
采用猪皮进行粘接能力的测试。
将猪皮切成2条长×宽为30mm×10mm的条状。测试前，向1.5g上述制备的用于制备医用粘合剂的固体组合物中加入纯化水，搅拌均匀后分别涂抹于猪皮一端约10mm×10mm的面积上。最后，将2条猪皮的涂覆区域对接到一起，置于湿润的环境中，在20N压力作用下放置2小时。采用万能拉力机测试医用粘接剂对猪皮的粘接强度，测试结果如下表所示。
Figure BDA0002908217420000101
可以看到实施例1-4的粘合能力与市售聚乙二醇凝胶相当，优于市售纤维蛋白胶。本发明的医用水凝胶粘合剂具有良好的应用潜力。
测试例2
采用万能拉力机进行凝胶机械性能的测试。
在柱状模具中制备直径15mm，长度7.5mm的圆柱状水凝胶，精确测量每个样品的尺寸，使用万能拉力机进行压缩强度的测试。压缩测试的速度为1mm/min，一直压到样品断裂。测试结果如下表所示。
Figure BDA0002908217420000111
实施例1-6的水凝胶压缩强度均优于市售聚乙二醇凝胶和纤维蛋白胶。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于制备医用水凝胶粘合剂的固体组合物，所述固体组合物包括含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖和含氨基的高分子材料。
2.根据权利要求1所述的固体组合物，其中，所述含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖和含氨基的高分子材料的质量比为1:5-5:1。
3.根据权利要求1或2所述的固体组合物，其中，所述含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖是通过对多聚糖改性获得的；例如，将多聚糖与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)进行反应而获得。所述多聚糖可为羧甲基淀粉、海藻酸钠、羧甲基纤维素、果胶、阿拉伯胶中的一种或两种以上的混合物。
优选地，所述含氨基的高分子材料选自明胶、胶原、丝胶、壳聚糖、血清白蛋白、溶菌酶、二氨基聚乙二醇、四臂氨基化聚乙二醇中的至少一种。
优选地，所述含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖的粘度为20-1500mPa·s。
优选地，所述含有琥珀酰亚胺脂基团的多聚糖中，含有琥珀酰亚胺脂基团的取代度为0.1-40％。
4.根据权利要求1-3任一项所述的固体组合物，其中，所述含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖是通过如下方法制备得到的：
(a)将多聚糖溶于缓冲液中，再加入N-羟基琥珀酰亚胺和脱水剂进行酯化反应，得到含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖。
5.根据权利要求4所述的固体组合物，其中，所述方法还包括如下步骤：
(b)酯化反应后，向溶液中加入沉淀剂，分离出白色固体，即获得含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖。
优选地，所述方法还包括如下步骤：
(c)将上述白色固体溶于水中，再加入沉淀剂，离心或抽滤分离出白色固体；
(d)重复步骤(c)3-4次，将最后一次分离出的白色固体真空干燥，得到所述含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖。
6.根据权利要求4或5所述的固体组合物，其中，所述多聚糖的加入量占混合体系总质量的0.5％～10％。
优选地，步骤(a)中，所述脱水剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
优选地，步骤(a)中，所述N-羟基琥珀酰亚胺与多聚糖中羧基的摩尔比为1:10～3:1；所述脱水剂与N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1～5:1。
优选地，步骤(b)和步骤(c)中，所述沉淀剂选自甲醇、无水乙醇、异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的至少一种。
7.权利要求1-6任一项所述的用于制备医用水凝胶粘合剂的固体组合物的用途，其用作医用水凝胶粘合剂。
8.一种医用水凝胶粘合剂，所述医用水凝胶粘合剂是通过权利要求1-6任一项所述的用于制备医用水凝胶粘合剂的固体组合物制备得到的。
9.根据权利要求8所述的医用水凝胶粘合剂，其中，所述医用水凝胶粘合剂是通过将水或缓冲液与上述的用于制备医用水凝胶粘合剂的固体组合物混合的方法制备得到的。
优选地，所述水或缓冲液和含有琥珀酰亚胺酯基团的多聚糖的质量比为2:1～200:1。
10.权利要求8或9所述的医用水凝胶粘合剂在组织黏合、填充、密封和止血方面的应用。
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