CN114209874A - 一种医用水凝胶粘合剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种医用粘合剂及其制备方法和用途。所述组合物包括含有邻苯二酚基团的多聚糖和氧化剂。所述含有邻苯二酚基团的多聚糖是通过对多聚糖改性获得的。本发明中水凝胶的原料种类、工艺过程、纯化步骤等均比双组分水凝胶简便，更利于形成商业化产品。

Description

一种医用水凝胶粘合剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，特别涉及一种医用粘合剂及其制备方法和用途。
背景技术
随着国内工业化水平逐年提升，意外伤害事故也日趋增多。除了战争、自然灾害造成大量伤员，在日常工作中，交通事故伤、坠落伤、机械伤、锐器伤、跌伤、扭伤等等各种因素造成的创伤极为常见。创伤一般是指外界的机械作用对人体组织或器官(例如皮肤，肌肉)造成的伤害，会导致器官结构、细胞、血管、生物膜等破裂并损坏，所有伤口，包括外科手术造成的伤口，都需要立即闭合和修复，以防止感染、促进愈合。
缝合是实现伤口闭合和修复最常用的技术，但缝合存在周围组织渗透、神经损伤、可能发生的术后粘连和毛细血管损伤引起的局部组织缺血和坏死等问题，临床上迫切需求改善缝合中存在的问题，而医用粘合剂能够用来取代传统的缝合技术实现伤口闭合和修复，也可以作为缝合的补充手段。
医用粘合剂主要包括组织粘合剂、止血剂、组织密封剂，在临床手术中得到了广泛的应用。组织粘合剂可以广义地定义为任何具有原位聚合特性的物质，它可以使组织与组织或组织与非组织表面产生粘附，控制出血(止血剂)，还可以作为气体和液体渗漏的屏障(密封剂)。理想的医用粘合剂需要满足生物相容性、生物降解性、与下层组织的机械顺应性、可接受的溶胀指数和保存稳定等要求。
黏附能力是医用粘合剂的核心性能，目前通常使用聚合物水凝胶作为组织粘合剂，聚合物水凝胶要实现与组织表面的稳定黏附，一般通过以下两种方式：一是与周围组织形成相互渗透的网络，机械地将材料锁定在适当的位置。比如临床上常见的氰基丙烯酸酯衍生物，在光照和光引发剂的作用下可迅速原位聚合形成三维网络结构，成膜快、粘合性强，但其降解产物会引起组织毒性反应，只能在表皮使用；另一种方式是在高分子骨架上引入特定的功能化基团，这些基团能和组织表面的氨基、巯基通过酰胺化，酯化，迈克尔加成，希夫碱，点击化学等方式交联。
研究的较为广泛的功能化基团包括：醛基(-CHO)、琥珀酰亚胺(又称丁二酰亚胺)活性酯(-NHS)和以多巴胺(Dopa)为代表的多酚类。带有-CHO和-NHS基团的化合物想要形成水凝胶，通常需要与带有胺基的第二组分反应。-CHO与胺基发生可逆反应，生成席夫碱，然而席夫碱中的碳氮双键在生理条件下稳定性较差，容易断裂，影响功效；-NHS片段的活性高，稳定性差，容易水解，通常需要冷链运输和储存，若开发成为市售产品会极大的提升成本。相比之下，多巴胺的邻苯二酚片段黏附性好，且单一组分在微碱性环境、少量氧化剂和酶的作用下就可自聚成胶，是近几年来的研究热点。
发明内容
为改善上述技术问题，本发明将多巴胺的邻苯二酚片段引入植物源性的多糖化合物，如羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、海藻酸钠等，制备得到可原位聚合的医用粘合剂。
本发明提供如下技术方案：
一种用作医用粘合剂的组合物，包括含有邻苯二酚基团的多聚糖和氧化剂。
根据本发明，所述含有邻苯二酚基团的多聚糖是通过对多聚糖改性获得的。
所述多聚糖可为羧甲基淀粉(又称羧甲基淀粉钠)、海藻酸钠、羧甲基纤维素、果胶、阿拉伯胶中的一种或两种以上的混合物。
根据本发明的实施方案，所述含有邻苯二酚基团的多聚糖的粘度为20-1500mPa·s，例如为20-50mPa·s，50-100mPa·s，100-200mPa·s，200-400mPa·s，400-700mPa·s，700-1000mPa·s，1000-1200mPa·s，1200-1500mPa·s。
根据本发明，所述含有邻苯二酚基团的多聚糖中，邻苯二酚基团的取代度为1％～20％，优选地，所述邻苯二酚基团的取代度为5％～15％。
根据本发明，所述含有邻苯二酚基团的多聚糖通过如下方法制备得到：
(a)将多聚糖与盐酸多巴胺在反应助剂的存在下进行反应，得到含有邻苯二酚基团的多聚糖。所述反应助剂为2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪和N-甲基吗啉。优选的，所述反应在水中进行。
根据本发明，步骤(a)中，所述盐酸多巴胺与多聚糖中羧基的摩尔比为1:10～5:1。
根据本发明，所述2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪与盐酸多巴胺的摩尔比为1:10～5:1，优选为1:3～3:1。
根据本发明，所述N-甲基吗啉与2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的摩尔比为1:3～3:1，优选为1:2～2:1。
根据本发明，所述方法还包括如下步骤：
(b)向步骤(a)中得到的溶液中加入沉淀剂，分离出白色固体，即获得含有邻苯二酚基团的多聚糖。
根据本发明的实施方案，所述方法还包括如下步骤：
(c)将步骤(b)中所述白色固体溶于水中，加入沉淀剂，分离出白色固体。
任选的，
(d)重复步骤(c)3-4次，将最后一次分离出的白色固体真空干燥，得到所述含有邻苯二酚基团的多聚糖。
根据本发明，步骤(a)中，所述多聚糖的加入量占混合体系(多聚糖和缓冲液)总质量的0.5％～10％，优选地，所述多聚糖的加入量占混合体系总质量的1％～5％。
根据本发明，步骤(a)中所述反应在惰性气氛下进行，所述反应的温度为20-40℃，所述反应的时间为2～24h。
优选地，所述惰性气氛例如为氮气、氩气或氦气。
优选地，所述反应的温度为25-35℃，所述反应的时间为10～20h。
根据本发明，步骤(b)、步骤(c)中所述沉淀剂相同或不同，选自甲醇、无水乙醇、异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的至少一种。
根据本发明，所述沉淀剂与缓冲液的体积比为1:1～5:1。
根据本发明，步骤(d)中，所述真空干燥的温度为30-70℃，时间为4～24h。
根据本发明，所述氧化剂选自双氧水、氯化铁、高碘酸钠、过硫酸铵中的至少一种。
根据本发明，所述氧化剂的质量占含有邻苯二酚基团的多聚糖的质量的0.1％～12％；例如，0.2％、1％、3％、5％、10％。
根据本发明，当氧化剂为双氧水时，任选还包括酶，如过氧化氢酶或辣根过氧化物酶。所述酶的用量例如为10-400U/mL，或100-200U/mL。
根据本发明，所述组合物还包括碱性溶液。
根据本发明，所述碱性溶液的pH值为7～12，优选地，所述碱性溶液的pH值为7～10。
根据本发明，所述碱性溶液包括三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液，饱和碳酸氢钠溶液、碳酸氢钠-氢氧化钠溶液、氢氧化钠溶液、PBS缓冲液中的至少一种。
根据本发明，所述邻苯二酚基团的多聚糖质量占所述碱性溶液质量的0.5％～15％，优选地，所述邻苯二酚基团的多聚糖质量占所述碱性溶液质量的2％～10％，例如为5％～8％。
优选地，所述碱性溶液、氧化剂和含有邻苯二酚基团的多聚糖分别独立存放。
本发明还提供上述组合物的用途，其用于制备医用水凝胶粘合剂。
本发明还提供一种医用粘合剂，所述医用粘合剂是由上述的用作医用粘合剂的组合物制备得到的。
根据本发明，所述医用粘合剂是通过将含有邻苯二酚基团的多聚糖与碱性溶液混合，再加入氧化剂制备得到。
本发明还提供上述医用粘合剂的制备方法，包括以下步骤：将含有邻苯二酚基团的多聚糖与碱性溶液混合后，再加入氧化剂，进行反应得到医用粘合剂。
优选地，加入氧化剂后，将混合体系经注射、挤压或涂抹于所需部位，形成胶状物。
优选地，将所述混合体系涂抹于所需部位后，成胶的时间为20s-40min，例如为20s、30s、1min、3min、8min、12min、18min、23min、40min。
优选地，所述含有邻苯二酚基团的多聚糖与碱性溶液混合后呈溶液或“浆糊”状态。
本发明还提供一种上述医用粘合剂在组织黏合、填充、密封和止血中的应用。
本发明多聚糖侧链上连接的邻苯二酚基团在碱性环境和氧化剂存在的条件下，会加速自聚过程，使多聚糖的高分子链交联形成三维网络结构；同时邻苯二酚还能与生物组织表面的蛋白质上的胺基、巯基进行迈克尔加成反应，增加其黏附性，得到医用水凝胶粘合剂。
有益效果
(1)本发明的医用粘合剂主体成分为含有邻苯二酚基团的多聚糖，其在氧化剂的作用下能够自聚成胶。而常见的含有醛基、琥珀酰亚胺基等官能团的原位聚合水凝胶都需要与含有胺基的第二组分联合使用，以达到成胶的目的。在大批量生产中，本发明中单组份水凝胶的原料种类、工艺过程、纯化步骤等均比双组分水凝胶简便，更利于形成商业化产品。临床上来说，本发明中的水凝胶具有更好的生物相容性和安全性。
(2)本发明的医用粘合剂主体成分邻苯二酚基团修饰的多聚糖，其原料为多聚糖均属于植物来源的材料，比之动物源性材料，如壳聚糖、胶原蛋白、明胶等具有明显的安全性优势。动物源性材料应用到人体会增加病毒传播风险、引起免疫原性反应(如过敏、发热、局部水肿、感染等)，植物来源的材料可以完全避开这些风险。另外，本发明的多聚糖来源广、成本低，在医疗卫生领域有广泛的研究与应用。
(3)本发明的医用粘合剂，制备方法简单，成本低廉，环境友好，以水溶性的多聚糖为原料，反应在水相进行，提纯时仅用到无毒的无水乙醇，不仅成本低、环境友好，且相比于多聚糖反应常用的透析2-3天的提纯方式，极大的节省了时间，能明显缩短生产周期，为产品的商业化批量生产奠定基础。并且，本发明中含有邻苯二酚基团的多聚糖是通过多聚糖与盐酸多巴胺在反应助剂的存在下制备的，可以获得更高的取代度。
(4)本发明的医用粘合剂具有制备简单，成本低，性能可调，使用方便等特点，且制备得到的医用粘合剂具有良好的黏附性和生物相容性，可体内降解吸收，兼具组织粘合、填充、密封、止血功能，具备广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1制备产品的扫描电镜图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的粘合剂及其制备方法和应用做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1
(1)将2.0g羧甲基纤维素溶于80mL pH 5.0的PBS缓冲液中，再加入2.0gN-甲基吗啉、4.0g 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、4.0g盐酸多巴胺，通入氮气，在35℃下搅拌反应，20h后停止反应。
(2)向反应混合液中加入200mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(3)将白色固体溶于80mL水中，再加入200mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(4)重复步骤(3)3次，将最后一次分离出的白色固体在50℃下真空干燥12h，得到含邻苯二酚基团的羧甲基纤维素。用紫外分光光度计法测得邻苯二酚的取代度为7.6％。
(5)将0.08g上述含邻苯二酚基团的羧甲基纤维素加入1mL饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌均匀，再加入0.01g过硫酸铵，室温静置，12分钟内可成胶。
参见图1可知，本实施例制备的凝胶内部具有10微米的孔隙结构。
实施例2
(1)将2.0g羧甲基纤维素溶于100mL pH 5.5的Mes缓冲液中，再加入1.0g N-甲基吗啉、2.0g 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、1.0g盐酸多巴胺，通入氮气，在35℃下搅拌进行反应，20h后停止反应。
(2)向反应混合液中加入200mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(3)将白色固体溶于80mL水中，再加入200mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(4)重复步骤(3)3次，将最后一次分离出的白色固体在50℃下真空干燥12h，得到含邻苯二酚基团的羧甲基纤维素。用紫外分光光度计法测得邻苯二酚的取代度为4.2％。
(5)将0.08g上述含邻苯二酚基团的羧甲基纤维素加入1mL pH 8.5的三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液中，搅拌均匀，再加入0.01g氯化铁，室温静置，23分钟内可成胶。
实施例3
(1)将1.6g海藻酸钠溶于80mL pH 5.5的Mes缓冲液中，再加入0.8g N-甲基吗啉、1.6g 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、1.5g盐酸多巴胺，通入氮气，在25℃下搅拌进行反应，12h后停止反应。
(2)向反应混合液中加入160mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(3)将白色固体溶于80mL水中，再加入160mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(4)重复步骤(3)3次，将最后一次分离出的白色固体在60℃下真空干燥10h，得到含邻苯二酚基团的海藻酸钠。用紫外分光光度计法测得邻苯二酚的取代度为13.1％。
(5)将0.08g上述含邻苯二酚基团的海藻酸钠加入1mL pH 8.5的三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液中，搅拌均匀，再加入0.008g过硫酸铵，室温静置，3分钟内即可成胶。
实施例4
(1)将2.4g海藻酸钠溶于150mL pH 5.0的PBS缓冲液中，再加入1.2g N-甲基吗啉、2.4g 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、2.4g盐酸多巴胺。通入氮气，在30℃下搅拌进行反应，12h后停止反应。
(2)向反应混合液中加入400mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(3)将白色固体溶于150mL水中，再加入300mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(4)重复步骤(3)3次，将最后一次分离出的白色固体在60℃下真空干燥10h，得到含邻苯二酚基团的海藻酸钠。用紫外分光光度计法测得邻苯二酚的取代度为8.8％。
(5)将0.08g上述含邻苯二酚基团的海藻酸钠加入1mL pH 8.5的三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液中，搅拌均匀，再加入100μL浓度1.2％的双氧水，室温静置，8分钟内即可成胶。
实施例5
(1)将2.4g海藻酸钠溶于150mL pH 5.0的PBS缓冲液中，再加入1.2g N-甲基吗啉、2.4g 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、2.4g盐酸多巴胺。通入氮气，在30℃下搅拌进行反应，12h后停止反应。
(2)向反应混合液中加入400mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(3)将白色固体溶于150mL水中，再加入300mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(4)重复步骤(3)3次，将最后一次分离出的白色固体在60℃下真空干燥10h，得到含邻苯二酚基团的海藻酸钠。用紫外分光光度计法测得邻苯二酚的取代度为8.8％。
(5)将0.08g上述含邻苯二酚基团的海藻酸钠加入1mL pH 8.5的三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液中，搅拌均匀，再加入100μL浓度1.2％的双氧水和100μL浓度300U/mL的过氧化氢酶，室温静置，30秒内即可成胶。
实施例6
将2.0g果胶溶于200mL pH 5.5的Mes缓冲液中，再加入1.0g N-甲基吗啉、2.0g 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、1.0g盐酸多巴胺，通入氮气，在35℃下搅拌进行反应，20h后停止反应。
(2)向反应混合液中加入300mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(3)将白色固体溶于200mL水中，再加入300mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(4)重复步骤(3)3次，将最后一次分离出的白色固体在50℃下真空干燥10h，得到含邻苯二酚基团的果胶。用紫外分光光度计法测得邻苯二酚的取代度为4.7％。
(5)将0.08g上述含邻苯二酚基团的果胶加入1mL饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌均匀，再加入100μL浓度1.2％的双氧水，室温静置，18分钟内即可成胶。
实施例7
将2.0g果胶溶于200mL pH 5.5的Mes缓冲液中，再加入1.0g N-甲基吗啉、2.0g 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、1.0g盐酸多巴胺，通入氮气，在35℃下搅拌进行反应，20h后停止反应。
(2)向反应混合液中加入300mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(3)将白色固体溶于200mL水中，再加入300mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(4)重复步骤(3)3次，将最后一次分离出的白色固体在50℃下真空干燥10h，得到含邻苯二酚基团的果胶。用紫外分光光度计法测得邻苯二酚的取代度为4.7％。
(5)将0.08g上述含邻苯二酚基团的果胶加入1mL饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌均匀，再加入100μL浓度1.2％的双氧水和100μL浓度200U/mL的辣根过氧化物酶，室温静置，1分钟内即可成胶。
实施例8
将2.0g羧甲基淀粉钠溶于150mL pH 5.0的PBS缓冲液中，再加入1.0g N-甲基吗啉、4.0g 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪、1.5g盐酸多巴胺，通入氮气，在30℃下搅拌进行反应，20h后停止反应。
(2)向反应混合液中加入300mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(3)将白色固体溶于150mL水中，再加入300mL无水乙醇，抽滤，得到白色固体。
(4)重复步骤(3)3次，将最后一次分离出的白色固体在50℃下真空干燥12h，得到含邻苯二酚基团的羧甲基淀粉钠。用紫外分光光度计法测得邻苯二酚的取代度为4.4％。
(5)将0.08g上述含邻苯二酚基团的羧甲基淀粉钠加入1mL饱和碳酸氢钠溶液中，搅拌均匀，再加入0.008g高碘酸钠，室温静置，40分钟内可成胶。
测试例1：采用猪皮进行粘接能力的测试。
将猪皮切成2条长×宽为30mm×10mm的条状。测试前，分别向实施例1-8制备的含有邻苯二酚基团的多糖中加入缓冲液和氧化剂，搅拌均匀后分别涂抹于猪皮一端约10mm×10mm的面积上。最后，将2条猪皮的涂覆区域对接到一起，置于湿润的环境中，在20N压力作用下放置2小时。采用万能拉力机测试医用粘接剂对猪皮的粘接强度，测试结果如表1所示。
表1粘接强度测试表
Figure BDA0003364085960000111
参见表1可知，本发明实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例8制备的粘合胶，粘合能力分别为32.6kPa、27.7kPa、41.9kPa、37.3kPa、37.0kPa、32.4kPa，黏附性能均优于市售聚乙二醇胶(27.2kPa)和纤维蛋白胶(16.3kPa)，且最高可达到41.9kPa，说明本发明的医用水凝胶粘合剂具有良好的应用潜力。
由实施例4与5，实施例6与7对比可知，加入辣根过氧化物酶或者过氧化氢酶可以使成胶时间明显缩短，且不会影响凝胶的猪皮黏附性能。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用作医用粘合剂的组合物，其中，所述组合物包括含有邻苯二酚基团的多聚糖和氧化剂。
所述含有邻苯二酚基团的多聚糖是通过对多聚糖改性获得的。例如，将多聚糖与盐酸多巴胺进行反应而获得。
2.根据权利要求1所述的用作医用粘合剂的组合物，其中，所述多聚糖可为羧甲基淀粉、海藻酸钠、羧甲基纤维素、果胶、阿拉伯胶中的一种或两种以上的混合物。
优选地，所述含有邻苯二酚基团的多聚糖的粘度为20-1500mPa·s。
优选地，所述含有邻苯二酚基团的多聚糖中，邻苯二酚基团的取代度为1％～20％，优选所述邻苯二酚基团的取代度为5％～15％。
3.根据权利要求1所述的用作医用粘合剂的组合物，其中，所述含有邻苯二酚基团的多聚糖通过如下方法制备得到，包括：
(a)将多聚糖与盐酸多巴胺在反应助剂的存在下进行反应，得到含有邻苯二酚基团的多聚糖，所述反应助剂为2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪和N-甲基吗啉；
优选的，步骤(a)中，所述盐酸多巴胺与多聚糖中羧基的摩尔比为1:10～5:1。
优选的，所述2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪与盐酸多巴胺的摩尔比为1:10～5:1，优选为1:3～3:1。
优选的，所述N-甲基吗啉与2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪的摩尔比为1:3～3:1，优选为1:2～2:1。
4.根据权利要求3所述的用作医用粘合剂的组合物，其中，所述方法还包括如下步骤：
(b)向步骤(a)中得到的溶液中加入沉淀剂，分离出白色固体，即获得含有邻苯二酚基团的多聚糖；
优选的，所述方法还包括如下步骤：
(c)将步骤(b)中所述白色固体溶于水中，加入沉淀剂，分离出白色固体；
任选的，
(d)重复步骤(c)3-4次，将最后一次分离出的白色固体真空干燥，得到所述含有邻苯二酚基团的多聚糖。
5.根据权利要求3或4所述的用作医用粘合剂的组合物，其中，步骤(a)中所述反应在惰性气氛下进行，所述反应的温度为20-40℃，所述反应的时间为2～24h。
优选的，步骤(b)、步骤(c)中所述沉淀剂相同或不同，选自甲醇、无水乙醇、异丙醇、丙酮和四氢呋喃中的至少一种。
6.根据权利要求1-5任一项所述的用作医用粘合剂的组合物，其中，所述氧化剂选自双氧水、氯化铁、高碘酸钠、过硫酸铵中的至少一种。
优选地，所述氧化剂的质量占含有邻苯二酚基团的多聚糖的质量的0.1％～12％。
优选地，当氧化剂为双氧水时，任选还包括酶，例如过氧化氢酶或辣根过氧化物酶。
7.根据权利要求1-6任一项所述的用作医用粘合剂的组合物，其中，所述组合物还包括碱性溶液；例如所述碱性溶液的pH值为7～12，优选所述碱性溶液的pH值为7～10。
优选地，所述碱性溶液包括三羟甲基氨基甲烷-盐酸缓冲液，饱和碳酸氢钠溶液、碳酸氢钠-氢氧化钠溶液、氢氧化钠溶液、PBS缓冲液中的至少一种。
优选地，所述邻苯二酚基团的多聚糖质量占所述碱性溶液质量的0.5％～15％，优选所述邻苯二酚基团的多聚糖质量占所述碱性溶液质量的2％～10％。
优选地，所述碱性溶液、氧化剂、含有邻苯二酚基团的多聚糖分别独立存放。
8.一种权利要求1至7任一项所述组合物的用途，其特征在于，其用于制备医用水凝胶粘合剂。
9.一种医用粘合剂，所述医用粘合剂是通过权利要求1至7任一项所述的用作医用粘合剂的组合物制备得到的。
优选地，所述医用粘合剂是通过将含有邻苯二酚基团的多聚糖与碱性溶液混合，再加入氧化剂制备得到。
10.一种权利要求9所述的医用粘合剂的制备方法，包括以下步骤：将含有邻苯二酚基团的多聚糖与碱性溶液混合后，再加入氧化剂，进行反应得到医用粘合剂。
优选地，加入氧化剂后，将混合体系经注射、挤压或涂抹于所需部位，形成胶状物。
优选地，将所述混合体系涂抹于所需部位后，成胶的时间为20s-40min。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115581795A (zh) * 2022-10-27 2023-01-10 吴帅 抗菌软组织粘合保护剂及其制备方法和应用
CN116350835A (zh) * 2023-03-24 2023-06-30 中国海洋大学 一种生物止血海绵及其制备方法
WO2023234747A1 (ko) * 2022-06-02 2023-12-07 연세대학교 산학협력단 페놀기 유도체가 수식된 펙틴 및 그의 용도

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104056300A (zh) * 2014-05-30 2014-09-24 浙江大学 一种多糖-多巴胺复合生物胶及应用
JP2014530739A (ja) * 2011-11-21 2014-11-20 イノ セラピー インコーポレイテッド カテコール基が結合したキトサンまたはポリアミン及び末端にチオール基が結合したポロキサマーを含むヒドロゲル及びこれの製造方法及びこれを利用した止血剤
CN106390185A (zh) * 2016-12-02 2017-02-15 上海其胜生物制剂有限公司 一种生物仿生型组织粘合剂的制备方法
CN113425890A (zh) * 2021-07-16 2021-09-24 华东理工大学 一种仿生水凝胶组织粘合剂及其制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014530739A (ja) * 2011-11-21 2014-11-20 イノ セラピー インコーポレイテッド カテコール基が結合したキトサンまたはポリアミン及び末端にチオール基が結合したポロキサマーを含むヒドロゲル及びこれの製造方法及びこれを利用した止血剤
CN104056300A (zh) * 2014-05-30 2014-09-24 浙江大学 一种多糖-多巴胺复合生物胶及应用
CN106390185A (zh) * 2016-12-02 2017-02-15 上海其胜生物制剂有限公司 一种生物仿生型组织粘合剂的制备方法
CN113425890A (zh) * 2021-07-16 2021-09-24 华东理工大学 一种仿生水凝胶组织粘合剂及其制备方法

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023234747A1 (ko) * 2022-06-02 2023-12-07 연세대학교 산학협력단 페놀기 유도체가 수식된 펙틴 및 그의 용도
CN115581795A (zh) * 2022-10-27 2023-01-10 吴帅 抗菌软组织粘合保护剂及其制备方法和应用
CN115581795B (zh) * 2022-10-27 2023-08-18 清泽医疗科技(广东)有限公司 抗菌软组织粘合保护剂及其制备方法和应用
CN116350835A (zh) * 2023-03-24 2023-06-30 中国海洋大学 一种生物止血海绵及其制备方法
CN116350835B (zh) * 2023-03-24 2023-09-15 中国海洋大学 一种生物止血海绵及其制备方法

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