CN113425890A - 一种仿生水凝胶组织粘合剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种仿生水凝胶组织粘合剂及其制备方法，包括如下步骤：将多糖与高碘酸钠混合溶解于磷酸盐缓冲溶液中反应；加入乙二醇搅拌，装入透析袋中对超纯水透析并冻干，得到醛基多糖；将醛基多糖溶于磷酸盐缓冲溶液中，加入盐酸多巴胺反应，装入透析袋中对超纯水透析并冻干，得到接枝多巴胺的醛基多糖；将多巴胺醛基多糖和氨基多糖分别溶解在磷酸盐缓冲溶液中得到溶液；采用反应装置将溶液进行混合成胶，得到水凝胶粘合剂。本发明将促进潮湿粘附的接枝小分子接枝到多糖分子上，进而与氨基多糖反应制备了可注射、可自愈合，粘附性能优异的仿生水凝胶组织粘合剂，克服了现有技术中机械性能较差，体液条件下粘结强度不高的问题。
Description
技术领域
本发明涉及生物组织粘合剂技术领域，尤其涉及一种仿生水凝胶组织粘合剂及其制备方法。
背景技术
在组织修复领域，传统的伤口治疗手段包括缝合线、骨针、固定器等，这些方法不仅侵入性大、治疗痛苦、生物相容性差，还容易造成二次伤害。缝合还容易造成异物反应，结扎部位被感染的风险很大，容易造成慢性伤口，甚至威胁到病人的生命。因此，操作简单、创伤小、不易感染或造成二次伤害的组织粘合剂有望逐步取代缝合线与骨针，成为伤口治疗的新型材料。
针对组织粘合剂的开发列出了五个主要要求有安全性、可用性、功效、成本以及政府监管机构的批准。更具体的要求包括生物相容性，生物降解性，可接受的溶胀指数，保存稳定性以及与下层组织的机械顺应性等。另一方面，根据应用部位的需求，对组织粘合剂有更高的要求，如可调节的粘附力，湿态粘附性能，甚至是通过生长因子的输送来增强机体愈合过程的能力。目前，由于医用粘合剂的粘合强度不足、机械性能较差、生物相容性欠佳和在潮湿与动态表面(包括生物组织)之间粘合性能的限制，目前临床上的医用粘合剂仍不能完全替代传统的伤口闭合材料来满足医学应用。
在潮湿环境或水下使用组织粘合剂是一个巨大的难点。吸水会降低粘结表面物理附着力，降低粘合剂之间的化学键，导致作用力发生变化。基于自然界动物脚或海洋生物的粘附机制制备的仿生粘合剂可有效解决潮湿环境粘附的问题，实现组织粘合剂领域的重大突破，在生物工程、医药、国防等方向均有广阔的发展前景。如贻贝仿生组织粘合剂就是一类通过人工模仿、合成海洋贻贝粘附蛋白中的关键成分(多巴，DOPA)而开发得到的具有耐湿粘附能力的新型仿生材料。
水凝胶(hydrogel)是一类具有三维网状结构的交联聚合物，因其合成方式多样且易于改性的特点，已成为组织粘合剂、药物缓释载体、组织工程支架等领域的热门研究材料。可降解天然高分子水凝胶具有良好的生物相容性且安全无毒，部分生物高分子还具有抗菌、止血性能，是医用粘合剂的理想材料，但存在机械性能较差，体液条件下粘结强度不高等不足。
有鉴于此，基于仿生粘附机理，开发一种生物相容性更好、湿态能力强的仿生水凝胶组织粘合剂，是推动医用组织粘合剂领域发展，推动伤口恢复手术革新的重要命题。
发明内容
本发明的发明目的是提供一种仿生水凝胶组织粘合剂及其制备方法。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种仿生水凝胶组织粘合剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、制备醛基多糖
配制磷酸盐缓冲溶液；
将多糖与高碘酸钠混合溶解于磷酸盐缓冲溶液中，并在室温下、在黑暗条件下反应5～72h；
反应结束后，向反应液中加入乙二醇以中和过量的高碘酸钠并搅拌至少0.5h，得到反应混合物；
将反应混合物装入透析袋中对超纯水透析至少24h并冻干；得到水凝胶前驱体醛基多糖；
S2、醛基多糖接枝多巴胺
将醛基多糖溶于磷酸盐缓冲溶液中，加入盐酸多巴胺，并在室温下、在避光避氧条件下反应2～10h，得到反应产物；
将反应产物装入透析袋中对超纯水透析至少24h并冻干，得到接枝多巴胺的醛基多糖；
S3、制备水凝胶粘合剂
将多巴胺醛基多糖溶解在磷酸盐缓冲溶液中得到多巴胺醛基多糖溶液；
将氨基多糖溶解在磷酸盐缓冲溶液中得到氨基多糖溶液；
采用反应装置将多巴胺醛基多糖溶液与氨基多糖溶液进行混合进行成胶，得到水凝胶粘合剂。
优选地，所述多糖包括透明质酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素，硫酸软骨素中的一种或几种。
优选地，所述氨基多糖包括壳聚糖及其衍生物中的一种；更优选地为羧甲基壳聚糖、羟乙基壳聚糖中的一种。
优选地，所述磷酸盐缓冲溶液的pH为5.0或7.4。
优选地，所述步骤S1和所述步骤S2采用的磷酸盐缓冲溶液的pH值为5.0，所述步骤S3采用的磷酸盐缓冲溶液的pH值为7.4。
优选地，所述步骤S1中，所述多糖与所述高碘酸钠的混合比例为2:3～2:1；更优选地为1:1、2:3、2:1、3:2中的一个。
优选地，所述透析袋的分子截留量为至少1万分子量。
对于步骤S1中的反应时间，本发明不做具体限定，典型但非限制性的可以是5h、10h、12h、14h、15h、16h、18h、21h、24h、32h、36h、42h、45h、48h、60h、66h、72h；反应时间越长，多糖的氧化程度越高。
优选地，所述室温为20～30℃，更优选地为25℃，所述黑暗条件指避光，由于氧化剂高碘酸钠容易被氧化影响反应进程和产品质量，因此需要在避光条件下进行。
优选地，所述步骤S2中，醛基多糖与盐酸多巴胺的摩尔比为5:1～1:2，最优选地为2:1。
对于步骤S2中的反应时间，本发明不做具体限定，典型但非限制性的可以是2h、2.5h、3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、8h、8.5h、9h、9.5h、10h；最优选地为5h。
对于步骤S1中的超纯水透析时间，本发明不做具体限定，典型但非限制性的可以是24h、30h、36h、42h、48h、54h；最优选地为48h。
对于步骤S2中的超纯水透析时间，本发明不做具体限定，典型但非限制性的可以是24h、30h、36h、42h、48h、54h、60h、66h、72h；最优选地为72h。
优选地，所述步骤S3中，所述多巴胺醛基多糖溶液的浓度为10mg/mL～100mg/mL，更优选地为20mg/mL；所述多氨基多糖溶液的浓度为10mg/mL～100mg/mL，更优选地为20mg/mL。
优选地，所述多巴胺醛基多糖与氨基多糖的体积比分别为2:1～1:5，更优选地为1:3。
优选地，所述步骤S3中的反应装置包括反应容器和设置在反应容器上的若干个注射泵，每个所述注射泵上可拆卸地连接有一个注射器，所述注射泵的数量与反应溶液的数量相同。
优选地，所述注射泵的数量为2，分别位于所述反应容器的两侧，将多巴胺醛基多糖溶液和氨基多糖溶液分别装入两个注射器中，再将注射器各固定在一个注射泵中，设定注射速度，将溶液匀速注射去不断搅拌的反应容器中；反应液全部注射完成后停止搅拌，静止1min，观察到反应器中液体不流动，即生成水凝胶粘合剂。
优选地，多巴胺醛基多糖注射速度为1～5mL/min，更优选地为1mL/min；氨基多糖注射速度为1～5mL/min；更优选地为3mL/min。
本申请还要求保护一种仿生水凝胶组织粘合剂，根据上文所述的制备方法制得。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1.本发明通过共混、接枝等改性方法，将促进潮湿粘附的接枝小分子接枝到多糖分子上，进而与氨基多糖反应制备了可注射、可自愈合，粘附性能优异的仿生水凝胶组织粘合剂，克服了现有技术中机械性能较差，体液条件下粘结强度不高的问题；
2.本发明的制备方法不进行氨基化反应，简化了制备过程，简单易行，且非常环保，适合规模化生产。
附图说明
图1是本发明实施例1中水凝胶外观图；
图2是本发明实施例1中水凝胶SEM图；
图3是本发明实施例1中水凝胶粘合剂与对照组粘附强度图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例1
如附图1-2所示，一种仿生水凝胶组织粘合剂，其制备方法，包括如下步骤：
S1、制备醛基多糖
配制磷酸盐缓冲溶液，pH为5.0和7.4；
将2.0g分子量为200万的透明质酸和1g高碘酸钠溶解在200mL、pH＝5.0的磷酸盐缓冲溶液中，并在室温下、在黑暗条件下搅拌10小时；
反应结束后，向反应液中加入2mL乙二醇以中和过量的高碘酸钠并搅拌1h，得到反应混合物；
将反应混合物装入透析袋中对超纯水透析48h并冻干；得到醛基透明质酸；
S2、醛基透明质酸接枝多巴胺
将1.0g醛基透明质酸溶于100mL、pH＝5.0的磷酸盐缓冲溶液中，加入0.5g盐酸多巴胺；
向密闭反应器中通氮气半小时以排尽其中空气；
将反应溶液在25℃下搅拌10h；
将反应溶液对超纯水透析48h并冻干，得到多巴胺透明质酸；
S3、制备水凝胶粘合剂
将0.04g多巴胺透明质酸溶解在2mL、pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液中得到多巴胺透明质酸溶液；
将0.18g羧甲基壳聚糖溶解在2mL、pH＝7.4磷酸盐缓冲溶液中得到羧甲基壳聚糖溶液；
将多巴胺透明质酸溶液装入5mL注射器后固定在注射泵中，设置溶液滴加速度为1mL/min；将羧甲基壳聚糖溶液装入5mL注射器后固定在注射泵中，设置溶液滴加速度为3mL/min；将两种溶液匀速注入不断搅拌的反应容器中，静置1min，观察到反应器中液体不流动，有淡粉色水凝胶粘合剂生成。
对照组为：
S1、制备醛基多糖
配制磷酸盐缓冲溶液，pH为5.0和7.4；
将2.0g分子量为200万的透明质酸和1g高碘酸钠溶解在200mL、pH＝5.0的磷酸盐缓冲溶液中，并在室温下、在黑暗条件下搅拌10小时；
反应结束后，向反应液中加入2mL乙二醇以中和过量的高碘酸钠并搅拌1h，得到反应混合物；
将反应混合物装入透析袋中对超纯水透析48h并冻干；得到醛基透明质酸；
S2、制备水凝胶粘合剂
将0.04g醛基透明质酸溶解在2mL、pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液中得到透明质酸溶液；
将0.18g羧甲基壳聚糖溶解在2mL、pH＝7.4磷酸盐缓冲溶液中得到羧甲基壳聚糖溶液；
将透明质酸溶液装入5mL注射器后固定在注射泵中，设置溶液滴加速度为1mL/min；将羧甲基壳聚糖溶液装入5mL注射器后固定在注射泵中，设置溶液滴加速度为3mL/min；将两种溶液匀速注入不断搅拌的反应容器中，静置1min，观察到反应器中液体不流动，有水凝胶粘合剂生成。
附图3为对照组的与本实施例的水凝胶个表面的粘附强度示意图，从图中明显可以看出，采用本实施例制备的水凝胶的粘附强度明显比对照组更强。
实施例2
本实施例是在上述实施例的基础上进行的，与上述实施例相同之处不予赘述，本实施例中所述氨基多糖为羟乙基壳聚糖。
一种仿生水凝胶组织粘合剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、制备醛基多糖
配制磷酸盐缓冲溶液，pH为5.0和7.4；
将2.0g分子量为200万的透明质酸和1g高碘酸钠溶解在200mL、pH＝5.0的磷酸盐缓冲溶液中，并在室温下、在黑暗条件下搅拌10小时；
反应结束后，向反应液中加入2mL乙二醇以中和过量的高碘酸钠并搅拌1h，得到反应混合物；
将反应混合物装入透析袋中对超纯水透析48h并冻干；得到醛基透明质酸；
S2、醛基透明质酸接枝多巴胺
将1.0g醛基透明质酸溶于100mL、pH＝5.0的磷酸盐缓冲溶液中，加入0.8g盐酸多巴胺；
向密闭反应器中通氮气半小时以排尽其中空气；
将反应溶液在25℃下搅拌10h；
将反应溶液对超纯水透析48h并冻干，得到多巴胺透明质酸；
S3、制备水凝胶粘合剂
将0.04g多巴胺透明质酸溶解在2mL、pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液中得到多巴胺透明质酸溶液；
将0.04g羟乙基壳聚糖溶解在2mL、pH＝7.4磷酸盐缓冲溶液中得到羟乙基壳聚糖溶液；
将多巴胺透明质酸溶液装入5mL注射器后固定在注射泵中，设置溶液滴加速度为1mL/min；将羟乙基壳聚糖溶液装入5mL注射器后固定在注射泵中，设置溶液滴加速度为1mL/min；将两种溶液匀速注入不断搅拌的反应容器中，静置1min，观察到反应器中液体不流动，有淡粉色水凝胶粘合剂生成。
实施例3
本实施例是在上述实施例1或2的基础上进行的，与上述实施例相同之处不予赘述，本实施例中，所述多糖为海藻酸钠，所述氨基多糖为羧甲基壳聚糖。
一种仿生水凝胶组织粘合剂的制备方法，包括如下步骤：
S1、制备醛基多糖
配制磷酸盐缓冲溶液，pH为5.0和7.4；
将2.0g分子量为200万的海藻酸钠和1g高碘酸钠溶解在200mL、pH＝5.0的磷酸盐缓冲溶液中，并在室温下、在黑暗条件下搅拌10小时；
反应结束后，向反应液中加入2mL乙二醇以中和过量的高碘酸钠并搅拌1h，得到反应混合物；
将反应混合物装入透析袋中对超纯水透析48h并冻干；得到醛基海藻酸钠；
S2、醛基海藻酸钠接枝多巴胺
将1.0g醛基海藻酸钠溶于100mL、pH＝5.0的磷酸盐缓冲溶液中，加入0.5g盐酸多巴胺；
向密闭反应器中通氮气半小时以排尽其中空气；
将反应溶液在25℃下搅拌10h；
将反应溶液对超纯水透析48h并冻干，得到多巴胺海藻酸钠；
S3、制备水凝胶粘合剂
将0.04g多巴胺海藻酸钠溶解在2mL、pH＝7.4的磷酸盐缓冲溶液中得到多巴胺透明质酸溶液；
将0.04g羧甲基壳聚糖溶解在2mL、pH＝7.4磷酸盐缓冲溶液中得到羧甲基壳聚糖溶液；
将多巴胺海藻酸钠溶液装入5mL注射器后固定在注射泵中，设置溶液滴加速度为1mL/min；将羧甲基壳聚糖溶液装入5mL注射器后固定在注射泵中，设置溶液滴加速度为3mL/min；将两种溶液匀速注入不断搅拌的反应容器中，静置1min，观察到反应器中液体不流动，有淡粉色水凝胶粘合剂生成。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种仿生水凝胶组织粘合剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、制备醛基多糖
配制磷酸盐缓冲溶液；
将多糖与高碘酸钠混合溶解于磷酸盐缓冲溶液中，并在室温下、在黑暗条件下反应5～72h；
反应结束后，向反应液中加入乙二醇以中和过量的高碘酸钠并搅拌至少0.5h，得到反应混合物；
将反应混合物装入透析袋中对超纯水透析至少24h并冻干；得到水凝胶前驱体醛基多糖；
S2、醛基多糖接枝多巴胺
将醛基多糖溶于磷酸盐缓冲溶液中，加入盐酸多巴胺，并在室温下、在避光避氧条件下反应2～10h，得到反应产物；
将反应产物装入透析袋中对超纯水透析至少24h并冻干，得到接枝多巴胺的醛基多糖；
S3、制备水凝胶粘合剂
将多巴胺醛基多糖溶解在磷酸盐缓冲溶液中得到多巴胺醛基多糖溶液；
将氨基多糖溶解在磷酸盐缓冲溶液中得到氨基多糖溶液；
采用反应装置将多巴胺醛基多糖溶液与氨基多糖溶液进行混合进行成胶，得到水凝胶粘合剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述多糖包括透明质酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素，硫酸软骨素中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氨基多糖包括壳聚糖及其衍生物中的一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述磷酸盐缓冲溶液的pH为5.0或7.4。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，所述多糖与所述高碘酸钠的混合比例为2:3～2:1；所述透析袋的分子截留量为至少1万分子量。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，醛基多糖与盐酸多巴胺的摩尔比为5:1～1:2。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中，所述多巴胺醛基多糖溶液的浓度为10mg/mL～100mg/mL；所述多氨基多糖溶液的浓度为10mg/mL～100mg/mL。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤S3中的反应装置包括反应容器和设置在反应容器上的若干个注射泵，每个所述注射泵上可拆卸地连接有一个注射器，所述注射泵的数量与反应溶液的数量相同。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：所述注射泵的数量为2，分别位于所述反应容器的两侧，将多巴胺醛基多糖溶液和氨基多糖溶液分别装入两个注射器中，再将注射器各固定在一个注射泵中，设定注射速度，将溶液匀速注射去不断搅拌的反应容器中。
10.一种仿生水凝胶组织粘合剂，其特征在于，根据权利要求1至9中任一所述的制备方法制得。
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