CN114601958A - 一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶及其制备方法 - Google Patents

一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶及其制备方法，包括以下步骤：将干蚕茧加入碳酸钠溶液中，加热煮沸处理，得到脱胶的蚕丝，将脱胶的蚕丝加入恒温的钙盐溶液中，恒温搅拌至脱胶的蚕丝溶解，溶液冷却后，得到丝素蛋白；将醛基化透明质酸溶解于去离子水中，搅拌使其溶解，加入多巴胺盐酸盐，搅拌反应后，得到多巴胺接枝醛基化透明质酸；将多巴胺接枝醛基化透明质酸和丝素蛋白溶液加入明胶溶液中，并加入可溶性铁盐，搅拌混合均匀后，恒温处理得到透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶。该方法组分设计合理，方法简单，合成的水凝胶具有优异的力学性能、良好的韧性、生物相容性、生物可降解性以及粘附力，有利于人体组织修复。

Description

一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用粘合剂制备方法学领域，涉及一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶及其制备方法。
背景技术
水凝胶是一类拥有特殊三维网络结构的胶类聚合物，水凝胶的结构之间通常是建立在物理作用或者化学键交联作用基础上连接的，这种网络结构为细胞生长提供了生理环境。它含有大量的亲水分子并且具有多孔结构，因此在水中可以吸收大量水分并且能保持一定的形状不破裂。目前学术和医学领域的研究学者们一致认为水凝胶是与人体较为相似的一类软组织高分子材料。近年来，可注射水凝胶作为生物材料的重要一类，在组织工程中备受关注。可注射水凝胶不但保持着传统水凝胶的生物相容性好、成分与组织细胞高度相似以及高含水量的特点，还具有其他的优势，比如完全填充不规则形状的缺损、生物活性分子的原位复合以及在微创外科手术中的应用潜力，在组织工程领域备受关注，是一种令人满意的生物材料。
透明质酸对人体皮肤有调节作用，不仅起到保水的作用，还能加快皮肤代谢，提高伤口愈合能力。透明质酸分子单元上具有羟基、羧基等多种活性官能团，因此可以利用化学改性的方法如接枝、开环、复合等制备能满足人们不同需求的多种粘合剂。在医药方面，透明质酸成为关节炎治疗、眼科、外科手术的辅助品，在人造皮肤方面也有着独特作用。目前研究学者主要开发的透明质酸水凝胶包含聚多巴胺/巯基化透明质酸水凝胶、β-环糊精/金刚烷/透明质酸水凝胶、甲基纤维素/透明质酸水凝胶和儿茶酚/透明质酸水凝胶等。现有透明质酸水凝胶机械性能差，容易被降解，粘附能力较差，影响材料的使用性能。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶及其制备方法，从而有效解决现有技术中透明质酸聚合物水凝胶机械性能差，易降解，粘附能力较差的问题。
本发明是通过以下技术方案来实现：
一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：将干蚕茧加入碳酸钠溶液中，加热煮沸处理，待洗涤干燥后得到脱胶的蚕丝，将脱胶的蚕丝加入恒温的钙盐溶液中，恒温搅拌至所述脱胶的蚕丝溶解，溶液冷却后，进行透析抽滤处理，得到丝素蛋白；
S2：将醛基化透明质酸溶解于去离子水中，搅拌使其溶解，加入多巴胺盐酸盐，搅拌反应后，进行透析以及冷冻干燥处理，得到多巴胺接枝醛基化透明质酸；
S3：将所述多巴胺接枝醛基化透明质酸和所述丝素蛋白溶液加入明胶溶液中，并加入可溶性铁盐，搅拌混合均匀后，恒温处理得到所述透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶。
优选的，所述干蚕茧选自桑蚕干茧、柞蚕干茧、蓖麻蚕干茧、天蚕干茧、樟蚕干茧、木薯蚕干茧和柳蚕干茧中的任意一种。
优选的，所述步骤S1中加热煮沸处理60～120min。
优选的，透析时采用纯化水、注射用水和生理盐水中的任意一种，透析3～5天。
优选的，所述钙盐溶液包括可溶性钙盐、乙醇以及水，所述可溶性钙盐、乙醇以及水的摩尔质量比为1:2:8。
优选的，所述步骤S1恒温搅拌的温度为65～80℃。
优选的，所述醛基化透明质酸通过氧化剂氧化透明质酸得到，所述氧化剂为高碘酸钠、碱式碳酸铜、铬酐吡啶盐酸盐和四乙酸铅中的任意一种或两种的混合物。
优选的，所述步骤S3中多巴胺接枝醛基化透明质酸、丝素蛋白与明胶的质量比为(1～7):(2～7):(10～20)。
优选的，所述S3中可溶性铁盐中Fe3+与多巴胺中邻苯二酚的摩尔比为1:(2～5)。
一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶，通过上述的方法制得，所述透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶粘附力为25±0.6～36±2.3KPa。
与现有技术相比，本发明具有以下有益的技术效果：
一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的制备方法，通过多巴胺接枝醛基化透明质酸(DAHA)中醛基与丝素蛋白(SF)/明胶(Gel)的席夫碱反应以及DAHA中邻苯二酚与Fe3+的配位交联制备而成。丝素蛋白(SF)与明胶(Gel)之间具有氢键作用力，各组分之间形成双交联网状结构，具有良好粘附性能以及生物降解性能。该方法组分设计合理，操作便捷。
进一步的，干蚕茧在碳酸钠溶液中加热煮沸处理60～120min，可使得干蚕茧充分有效的溶解脱胶。
进一步的，采用透析对得到的丝素蛋白进行提取纯化，方法简单，成本可控，提取物的纯度高。
进一步的，脱胶的蚕丝在65～80℃的钙盐溶液中恒温搅拌处理，温度过高会破坏丝素蛋白的结构，温度过低，会造成反应效率的降低。
进一步的，醛基化透明质酸通过氧化剂氧化透明质酸得到，可以有效保证透明质酸上的醛基的活性，该醛基和丝素蛋白或者明胶上的伯胺发生席夫碱反应，形成化学键，有效构建交联网状结构。
进一步的，多巴胺接枝醛基化透明质酸、丝素蛋白与明胶的质量比为(1～7):(2～7):(10～20)，可以有效确保多巴胺接枝醛基化透明质酸中醛基与丝素蛋白/明胶的充分反应，使多巴胺接枝醛基化透明质酸与丝素蛋白/明胶之间有效交联。
进一步的，可溶性铁盐中Fe3+与多巴胺中邻苯二酚的摩尔比为1:(2～5)，可以使得多巴胺接枝醛基化透明质酸中邻苯二酚与Fe3+的充分配位交联。
一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶，采用上述的方法制得，该水凝胶中丝素蛋白具有优异的力学性能、良好的韧性、良好的生物相容性和生物可降解性，有利于人体组织修复。在细胞中透明质酸可以传递各种生理信号，可以调节各种溶质分子的扩散及运转，以促进细胞伤口的愈合等，同时多巴胺的接枝改性有效确保了水凝胶的粘附性能。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明合成透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的流程框图；
图2为丝素蛋白的分子结构示意图；
图3为本发明实施例1中提取的丝素蛋白的紫外可见光吸收光谱图；
图4为本发明中多巴胺接枝醛基化透明质酸的合成路径；
图5为本发明实施例1中透明质酸、醛基化透明质酸以及多巴胺接枝醛基化透明质酸的1H NMR谱图；
图6为本发明实施例1、2、4制得的透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的含水率柱状图；
图7为本发明实施例1、2、4制得的透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的溶胀率曲线图。
具体实施方式
为使本领域技术人员可了解本发明的特点及效果，以下谨就说明书及权利要求书中提及的术语及用语进行一般性的说明及定义。除非另有指明，否则文中使用的所有技术及科学上的字词，均为本领域技术人员对于本发明所了解的通常意义，当有冲突情形时，应以本说明书的定义为准。
本文描述和公开的理论或机制，无论是对或错，均不应以任何方式限制本发明的范围，即本发明内容可以在不为任何特定的理论或机制所限制的情况下实施。
本文中，所有以数值范围或百分比范围形式界定的特征如数值、数量、含量与浓度仅是为了简洁及方便。据此，数值范围或百分比范围的描述应视为已涵盖且具体公开所有可能的次级范围及范围内的个别数值(包括整数与分数)。
本文中，若无特别说明，“包含”、“包括”、“含有”、“具有”或类似用语涵盖了“由……组成”和“主要由……组成”的意思，例如“A包含a”涵盖了“A包含a和其他”和“A仅包含a”的意思。
本文中，为使描述简洁，未对各个实施方案或实施例中的各个技术特征的所有可能的组合都进行描述。因此，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，各个实施方案或实施例中的各个技术特征可以进行任意的组合，所有可能的组合都应当认为是本说明书记载的范围。
本发明提供了一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶及其制备方法，如图1所示，其制备方法包括以下步骤：
S1：将干蚕茧剪成小片并加入浓度为5～50g/L碳酸钠溶液中，干蚕茧与碳酸钠水溶液的质量比为1:50，加热煮沸处理60～120min，用去离子水洗涤干燥后得到脱胶的蚕丝，将脱胶的蚕丝加入65～80℃恒温的钙盐溶液中，脱胶的蚕丝与钙盐溶液的质量比为1:20，恒温搅拌2h，使脱胶的蚕丝溶解，反应液冷却后，采用纯化水、注射用水和生理盐水中的任意一种，透析3～5天，透析后进行抽滤处理，得到丝素蛋白(SF)溶液；
其中，干蚕茧选自桑蚕干茧、柞蚕干茧、蓖麻蚕干茧、天蚕干茧、樟蚕干茧、木薯蚕干茧和柳蚕干茧中的任意一种。
钙盐溶液包括可溶性钙盐、乙醇以及水，其中钙盐、乙醇以及水的摩尔质量比为1:2:8。可溶性钙盐选自氯化钙或者硝酸钙。
S2：将醛基化透明质酸溶解于去离子水中，在25～30℃下搅拌1h使醛基化透明质酸完全溶解，溶解后溶液的pH＝5～6。然后加入多巴胺盐酸盐，在25～30℃的温度下反应10h，反应结束后，将反应液装入透析袋中用去离子水透析3～5天，冷冻干燥后，得到海绵状的多巴胺接枝醛基化透明质酸(DAHA)固体；
其中，醛基化透明质酸通过氧化剂氧化透明质酸得到，所述氧化剂为高碘酸钠、碱式碳酸铜、铬酐吡啶盐酸盐和四乙酸铅中的任意一种或两种的混合物。
S3：在室温下用PBS配制20％(w/v)明胶(Gel)溶液，预溶胀30min后调节温度为50℃，使明胶完全溶解。将多巴胺接枝醛基化透明质酸和丝素蛋白溶液加入明胶溶液中，多巴胺接枝醛基化透明质酸、丝素蛋白与明胶的质量比为(1～7):(2～7):(10～20)，然后加入可溶性铁盐，其中Fe3+与多巴胺中邻苯二酚的摩尔比为1:3。搅拌混合均匀后，用注射器转移至自制玻璃模具中，放入35～40℃恒温箱中处理，得到透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶。
图2为丝素蛋白的分子结构示意图，已知丝素蛋白含有18种氨基酸，其中约80％的氨基酸由甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)和丝氨酸(Ser)组成。
图4为本发明中多巴胺接枝醛基化透明质酸的合成路径。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
下列实施例中使用本领域常规的仪器设备。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。下列实施例中使用各种原料，除非另作说明，都使用常规市售产品，其规格为本领域常规规格。在本发明的说明书以及下述实施例中，如没有特别说明，“％”都表示重量百分比，“份”都表示重量份，比例都表示重量比。
实施例1
一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：将桑蚕干茧剪成小片，并加入浓度为5g/L碳酸钠溶液中，干蚕茧与碳酸钠水溶液的质量比为1:50，加热煮沸处理60min，用去离子水洗涤干燥后得到脱胶的蚕丝，将脱胶的蚕丝加入80℃恒温的钙盐溶液中，钙盐溶液为氯化钙、乙醇以及水的混合溶液，其中氯化钙、乙醇以及水的摩尔质量比为1:2:8。脱胶的蚕丝与钙盐溶液的质量比为1:20，恒温搅拌2h，使脱胶的蚕丝溶解，反应液冷却后，采用纯化水透析3天，透析袋的规格为8000-14000D，透析后进行抽滤处理，得到SF溶液；
S2：通过高碘酸钠氧化得到的醛基化透明质酸溶解于100mL去离子水中，在25℃下搅拌1h使醛基化透明质酸完全溶解，溶解后溶液的pH＝5。然后加入多巴胺盐酸盐，在25℃的温度下反应10h，反应结束后，将反应液装入透析袋中用去离子水透析3天，冷冻干燥后，得到海绵状DAHA固体；
S3：在室温下用PBS配制20％(w/v)明胶(Gel)溶液，预溶胀30min后调节温度为50℃，使明胶完全溶解。将多巴胺接枝醛基化透明质酸和丝素蛋白溶液加入明胶溶液中，多巴胺接枝醛基化透明质酸、丝素蛋白与明胶的质量比为1:4:16，然后加入FeCl3，其中Fe3+与多巴胺中邻苯二酚的摩尔比为1:3。搅拌混合均匀后，用注射器转移至自制玻璃模具中，放入37℃恒温箱中处理，得到透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶。
本实施例中制得的透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的性能测试结果见表1。
图3为本发明中提取的丝素蛋白溶液的紫外可见光吸收光谱图。由于Gly和Ala没有明显的紫外吸收特征，图中波长275nm处主要为Ser和其他诸如络氨酸等的紫外吸收特征峰。
图5为本发明中透明质酸、醛基化透明质酸以及多巴胺接枝醛基化透明质酸的1HNMR谱图。由图可知，δ＝6.5-6.7ppm处出现邻苯二酚芳族质子峰，δ＝2.7ppm处为邻苯二酚亚甲基质子峰。DAHA的邻苯二酚基团的取代度(Degree of substitution,DS)可以根据下式确定：
Figure BDA0003566204690000081
其中，A2.为δ＝2.7ppm处的信号峰积分面积。即邻苯二酚部分的亚甲基信号，图中4号峰。
A1.为δ＝1.8ppm处的信号峰积分面积。即透明质酸中的甲基信号，图中5号峰。
经计算，实验所得的DAHA的DS约为0.29。1H NMR证实了多巴胺接枝醛基化透明质酸(DAHA)的成功制备。
实施例2
一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：将柞蚕干茧剪成小片，并加入浓度为10g/L碳酸钠溶液中，干蚕茧与碳酸钠水溶液的质量比为1:50，加热煮沸处理75min，用去离子水洗涤干燥后得到脱胶的蚕丝，将脱胶的蚕丝加入65℃恒温的钙盐溶液中，钙盐溶液为硝酸钙、乙醇以及水的混合溶液，其中硝酸钙、乙醇以及水的摩尔质量比为1:2:8。脱胶的蚕丝与钙盐溶液的质量比为1:20，恒温搅拌2h，使脱胶的蚕丝溶解，反应液冷却后，采用纯化水透析4天，透析袋的规格为8000-14000D，透析后进行抽滤处理，得到SF溶液；
S2：通过碱式碳酸铜氧化得到的醛基化透明质酸溶解于100mL去离子水中，在23℃下搅拌1h使醛基化透明质酸完全溶解，溶解后溶液的pH＝5.5。然后加入多巴胺盐酸盐，在27℃的温度下反应10h，反应结束后，将反应液装入透析袋中用去离子水透析4天，冷冻干燥后，得到海绵状DAHA固体；
S3：在室温下用PBS配制20％(w/v)明胶(Gel)溶液，预溶胀30min后调节温度为50℃，使明胶完全溶解。将多巴胺接枝醛基化透明质酸和丝素蛋白溶液加入明胶溶液中，多巴胺接枝醛基化透明质酸、丝素蛋白与明胶的质量比为2:4:16，然后加入FeCl3，其中Fe3+与多巴胺中邻苯二酚的摩尔比为1:3。搅拌混合均匀后，用注射器转移至自制玻璃模具中，放入37℃恒温箱中处理，得到透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶。
本实施例中制得的透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的性能测试结果见表1。
实施例3
一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：将蓖麻蚕干茧剪成小片，并加入浓度为30g/L碳酸钠溶液中，干蚕茧与碳酸钠水溶液的质量比为1:50，加热煮沸处理80min，用去离子水洗涤干燥后得到脱胶的蚕丝，将脱胶的蚕丝加入70℃恒温的钙盐溶液中，钙盐溶液为硝酸钙、乙醇以及水的混合溶液，其中硝酸钙、乙醇以及水的摩尔质量比为1:2:8。脱胶的蚕丝与钙盐溶液的质量比为1:20，恒温搅拌2h，使脱胶的蚕丝溶解，反应液冷却后，采用纯化水透析5天，透析袋的规格为8000-14000D，透析后进行抽滤处理，得到SF溶液；
S2：通过碱式碳酸铜氧化得到的醛基化透明质酸溶解于100mL去离子水中，在27℃下搅拌1h使醛基化透明质酸完全溶解，溶解后溶液的pH＝5.5。然后加入多巴胺盐酸盐，在27℃的温度下反应10h，反应结束后，将反应液装入透析袋中用去离子水透析5天，冷冻干燥后，得到海绵状DAHA固体；
S3：在室温下用PBS配制20％(w/v)明胶(Gel)溶液，预溶胀30min后调节温度为50℃，使明胶完全溶解。将多巴胺接枝醛基化透明质酸和丝素蛋白溶液加入明胶溶液中，多巴胺接枝醛基化透明质酸、丝素蛋白与明胶的质量比为3:4:16，然后加入FeCl3，其中Fe3+与多巴胺中邻苯二酚的摩尔比为1:3。搅拌混合均匀后，用注射器转移至自制玻璃模具中，放入40℃恒温箱中处理，得到透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶。
实施例4
一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：将樟蚕干茧剪成小片，并加入浓度为40g/L碳酸钠溶液中，干蚕茧与碳酸钠水溶液的质量比为1:50，加热煮沸处理110min，用去离子水洗涤干燥后得到脱胶的蚕丝，将脱胶的蚕丝加入80℃恒温的钙盐溶液中，钙盐溶液为氯化钙、乙醇以及水的混合溶液，其中氯化钙、乙醇以及水的摩尔质量比为1:2:8。脱胶的蚕丝与钙盐溶液的质量比为1:20，恒温搅拌2h，使脱胶的蚕丝溶解，反应液冷却后，采用纯化水透析4天，透析袋的规格为8000-14000D，透析后进行抽滤处理，得到SF溶液；
S2：通过碱式碳酸铜氧化得到的醛基化透明质酸溶解于100mL去离子水中，在30℃下搅拌1h使醛基化透明质酸完全溶解，溶解后溶液的pH＝6。然后加入多巴胺盐酸盐，在30℃的温度下反应10h，反应结束后，将反应液装入透析袋中用去离子水透析4天，冷冻干燥后，得到海绵状DAHA固体；
S3：在室温下用PBS配制20％(w/v)明胶(Gel)溶液，预溶胀30min后调节温度为50℃，使明胶完全溶解。将多巴胺接枝醛基化透明质酸和丝素蛋白溶液加入明胶溶液中，多巴胺接枝醛基化透明质酸、丝素蛋白与明胶的质量比为4:4:16，然后加入FeCl3，其中Fe3+与多巴胺中邻苯二酚的摩尔比为1:3。搅拌混合均匀后，用注射器转移至自制玻璃模具中，放入40℃恒温箱中处理，得到透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶。
本实施例中制得的透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的性能测试结果见表1。
表1.不同样品的性能汇总表
Figure BDA0003566204690000101
图6是本发明中实施例1、2、4制得的透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的含水率柱状图。从图中可以看出，随着DAHA含量的增多，含水率由82.9％降至62.5％，即交联度的提升使得水凝胶三维网络结构更为致密，该特质有助于未来水凝胶内包覆促生长因子等的缓慢控制和释放，以达到对患者长效治疗的目的。
图7是本发明实施例1、2、4制得的透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的溶胀动力学曲线图。从图中可以看出，所有的水凝胶在初始2小时内均表现出快速的溶胀行为，在4小时后基本达到平衡状态，之后溶胀率保持恒定或者小幅度增加。随着DAHA比例的增加，溶胀率依次下降，表明水凝胶网络交联度有所改善，实施例4得到的水凝胶具有更加致密的三维网状结构。此外，实施例4得到的水凝胶在溶胀率达到溶胀平衡后仍会增大，这是由于制备的水凝胶内部交联点减少，网络间距增大，未参加反应的邻苯二酚基团与水氢键结合，从而吸附更多的水分。
实施例5
一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：将天蚕干茧剪成小片，并加入浓度为50g/L碳酸钠溶液中，干蚕茧与碳酸钠水溶液的质量比为1:50，加热煮沸处理120min，用去离子水洗涤干燥后得到脱胶的蚕丝，将脱胶的蚕丝加入80℃恒温的钙盐溶液中，钙盐溶液为氯化钙、乙醇以及水的混合溶液，其中氯化钙、乙醇以及水的摩尔质量比为1:2:8。脱胶的蚕丝与钙盐溶液的质量比为1:20，恒温搅拌2h，使脱胶的蚕丝溶解，反应液冷却后，采用纯化水透析3天，透析袋的规格为8000-14000D，透析后进行抽滤处理，得到SF溶液；
S2：通过铬酐吡啶盐酸盐氧化得到的醛基化透明质酸溶解于100mL去离子水中，在30℃下搅拌1h使醛基化透明质酸完全溶解，溶解后溶液的pH＝5。然后加入多巴胺盐酸盐，在30℃的温度下反应10h，反应结束后，将反应液装入透析袋中用去离子水透析3天，冷冻干燥后，得到海绵状DAHA固体；
S3：在室温下用PBS配制20％(w/v)明胶(Gel)溶液，预溶胀30min后调节温度为50℃，使明胶完全溶解。将多巴胺接枝醛基化透明质酸和丝素蛋白溶液加入明胶溶液中，多巴胺接枝醛基化透明质酸、丝素蛋白与明胶的质量比为5:4:16，然后加入FeCl3，其中Fe3+与多巴胺中邻苯二酚的摩尔比为1:3。搅拌混合均匀后，用注射器转移至自制玻璃模具中，放入37℃恒温箱中处理，得到透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶。
实施例6
一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：将天蚕干茧剪成小片，并加入浓度为50g/L碳酸钠溶液中，干蚕茧与碳酸钠水溶液的质量比为1:50，加热煮沸处理60min，用去离子水洗涤干燥后得到脱胶的蚕丝，将脱胶的蚕丝加入80℃恒温的钙盐溶液中，钙盐溶液为氯化钙、乙醇以及水的混合溶液，其中氯化钙、乙醇以及水的摩尔质量比为1:2:8。脱胶的蚕丝与钙盐溶液的质量比为1:20，恒温搅拌2h，使脱胶的蚕丝溶解，反应液冷却后，采用注射用水透析3天，透析袋的规格为8000-14000D，透析后进行抽滤处理，得到SF溶液；
S2：通过铬酐吡啶盐酸盐氧化得到的醛基化透明质酸溶解于100mL去离子水中，在25℃下搅拌1h使醛基化透明质酸完全溶解，溶解后溶液的pH＝5。然后加入多巴胺盐酸盐，在25℃的温度下反应10h，反应结束后，将反应液装入透析袋中用去离子水透析3天，冷冻干燥后，得到海绵状DAHA固体；
S3：在室温下用PBS配制20％(w/v)明胶(Gel)溶液，预溶胀30min后调节温度为50℃，使明胶完全溶解。将多巴胺接枝醛基化透明质酸和丝素蛋白溶液加入明胶溶液中，多巴胺接枝醛基化透明质酸、丝素蛋白与明胶的质量比为6:4:16，然后加入FeCl3，其中Fe3+与多巴胺中邻苯二酚的摩尔比为1:2。搅拌混合均匀后，用注射器转移至自制玻璃模具中，放入37℃恒温箱中处理，得到透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶。
实施例7
一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：将木薯蚕干茧剪成小片，并加入浓度为43g/L碳酸钠溶液中，干蚕茧与碳酸钠水溶液的质量比为1:50，加热煮沸处理60min，用去离子水洗涤干燥后得到脱胶的蚕丝，将脱胶的蚕丝加入80℃恒温的钙盐溶液中，钙盐溶液为氯化钙、乙醇以及水的混合溶液，其中氯化钙、乙醇以及水的摩尔质量比为1:2:8。脱胶的蚕丝与钙盐溶液的质量比为1:20，恒温搅拌2h，使脱胶的蚕丝溶解，反应液冷却后，采用注射用水透析3天，透析袋的规格为8000-14000D，透析后进行抽滤处理，得到SF溶液；
S2：通过四乙酸铅氧化得到的醛基化透明质酸溶解于100mL去离子水中，在25℃下搅拌1h使醛基化透明质酸完全溶解，溶解后溶液的pH＝5。然后加入多巴胺盐酸盐，在25℃的温度下反应10h，反应结束后，将反应液装入透析袋中用去离子水透析3天，冷冻干燥后，得到海绵状DAHA固体；
S3：在室温下用PBS配制20％(w/v)明胶(Gel)溶液，预溶胀30min后调节温度为50℃，使明胶完全溶解。将多巴胺接枝醛基化透明质酸和丝素蛋白溶液加入明胶溶液中，多巴胺接枝醛基化透明质酸、丝素蛋白与明胶的质量比为7:4:16，然后加入FeCl3，其中Fe3+与多巴胺中邻苯二酚的摩尔比为1:2.2。搅拌混合均匀后，用注射器转移至自制玻璃模具中，放入37℃恒温箱中处理，得到透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶。
实施例8
一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：将柳蚕干茧剪成小片，并加入浓度为35g/L碳酸钠溶液中，干蚕茧与碳酸钠水溶液的质量比为1:50，加热煮沸处理85min，用去离子水洗涤干燥后得到脱胶的蚕丝，将脱胶的蚕丝加入65℃恒温的钙盐溶液中，钙盐溶液为氯化钙、乙醇以及水的混合溶液，其中氯化钙、乙醇以及水的摩尔质量比为1:2:8。脱胶的蚕丝与钙盐溶液的质量比为1:20，恒温搅拌2h，使脱胶的蚕丝溶解，反应液冷却后，采用注射用水透析3天，透析袋的规格为8000-14000D，透析后进行抽滤处理，得到SF溶液；
S2：通过高碘酸钠氧化得到的醛基化透明质酸溶解于100mL去离子水中，在25℃下搅拌1h使醛基化透明质酸完全溶解，溶解后溶液的pH＝5。然后加入多巴胺盐酸盐，在25℃的温度下反应10h，反应结束后，将反应液装入透析袋中用去离子水透析3天，冷冻干燥后，得到海绵状DAHA固体；
S3：在室温下用PBS配制20％(w/v)明胶(Gel)溶液，预溶胀30min后调节温度为50℃，使明胶完全溶解。将多巴胺接枝醛基化透明质酸和丝素蛋白溶液加入明胶溶液中，多巴胺接枝醛基化透明质酸、丝素蛋白与明胶的质量比为2:2:10，然后加入FeCl3，其中Fe3+与多巴胺中邻苯二酚的摩尔比为1:2.5。搅拌混合均匀后，用注射器转移至自制玻璃模具中，放入35℃恒温箱中处理，得到透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶。
实施例9
一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S1：将蓖麻蚕干茧剪成小片，并加入浓度为33g/L碳酸钠溶液中，干蚕茧与碳酸钠水溶液的质量比为1:50，加热煮沸处理100min，用去离子水洗涤干燥后得到脱胶的蚕丝，将脱胶的蚕丝加入80℃恒温的钙盐溶液中，钙盐溶液为硝酸钙、乙醇以及水的混合溶液，其中硝酸钙、乙醇以及水的摩尔质量比为1:2:8。脱胶的蚕丝与钙盐溶液的质量比为1:20，恒温搅拌2h，使脱胶的蚕丝溶解，反应液冷却后，采用注射用水透析3天，透析袋的规格为8000-14000D，透析后进行抽滤处理，得到SF溶液；
S2：通过铬酐吡啶盐酸盐氧化得到的醛基化透明质酸溶解于100mL去离子水中，在28℃下搅拌1h使醛基化透明质酸完全溶解，溶解后溶液的pH＝6。然后加入多巴胺盐酸盐，在30℃的温度下反应10h，反应结束后，将反应液装入透析袋中用去离子水透析3天，冷冻干燥后，得到海绵状DAHA固体；
S3：在室温下用PBS配制20％(w/v)明胶(Gel)溶液，预溶胀30min后调节温度为50℃，使明胶完全溶解。将多巴胺接枝醛基化透明质酸和丝素蛋白溶液加入明胶溶液中，多巴胺接枝醛基化透明质酸、丝素蛋白与明胶的质量比为3:2.7:12.5，然后加入FeCl3，其中Fe3+与多巴胺中邻苯二酚的摩尔比为1:2.8。搅拌混合均匀后，用注射器转移至自制玻璃模具中，放入37℃恒温箱中处理，得到透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶。
实施例10
与实施例1的区别为步骤S3中多巴胺接枝醛基化透明质酸、丝素蛋白与明胶的质量比为4.5:3.5:15.5，同时，Fe3+与多巴胺中邻苯二酚的摩尔比为1:2.7。
实施例11
与实施例1的区别为步骤S3中多巴胺接枝醛基化透明质酸、丝素蛋白与明胶的质量比为5.5:5.8:16.5，同时，Fe3+与多巴胺中邻苯二酚的摩尔比为1:3.5。
实施例12
与实施例1的区别为步骤S3中多巴胺接枝醛基化透明质酸、丝素蛋白与明胶的质量比为5.7:6.5:18.5，同时，Fe3+与多巴胺中邻苯二酚的摩尔比为1:4.6。
实施例13
与实施例1的区别为步骤S3中多巴胺接枝醛基化透明质酸、丝素蛋白与明胶的质量比为6.5:6.5:19.5，同时，Fe3+与多巴胺中邻苯二酚的摩尔比为1:4.5。
实施例14
与实施例1的区别为步骤S3中多巴胺接枝醛基化透明质酸、丝素蛋白与明胶的质量比为7:7:20，同时，Fe3+与多巴胺中邻苯二酚的摩尔比为1:5。
本发明首次合成了透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶。其优点在丝素蛋白来自于蚕丝，对人体无副作用，有良好的透气性，对细胞有粘附性；透明质酸广泛存在于人体细胞中，其拥有高保水能力和高粘弹性，两者都是天然的高分子材料，良好的生物相容性使得它们更有利于人体组织的修复，这是其他材料无可比拟的优势。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：将干蚕茧加入碳酸钠溶液中，加热煮沸处理，待洗涤干燥后得到脱胶的蚕丝，将脱胶的蚕丝加入恒温的钙盐溶液中，恒温搅拌至所述脱胶的蚕丝溶解，溶液冷却后，进行透析抽滤处理，得到丝素蛋白；
S2：将醛基化透明质酸溶解于去离子水中，搅拌使其溶解，加入多巴胺盐酸盐，搅拌反应后，进行透析以及冷冻干燥处理，得到多巴胺接枝醛基化透明质酸；
S3：将所述多巴胺接枝醛基化透明质酸和所述丝素蛋白溶液加入明胶溶液中，并加入可溶性铁盐，搅拌混合均匀后，恒温处理得到所述透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶。
2.根据权利要求1所述的一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，所述干蚕茧选自桑蚕干茧、柞蚕干茧、蓖麻蚕干茧、天蚕干茧、樟蚕干茧、木薯蚕干茧和柳蚕干茧中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中加热煮沸处理60～120min。
4.根据权利要求1所述的一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，透析时采用纯化水、注射用水和生理盐水中的任意一种，透析3～5天。
5.根据权利要求1所述的一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，所述钙盐溶液包括可溶性钙盐、乙醇以及水，所述可溶性钙盐、乙醇以及水的摩尔质量比为1:2:8。
6.根据权利要求1所述的一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤S1恒温搅拌的温度为65～80℃。
7.根据权利要求1所述的一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，所述醛基化透明质酸通过氧化剂氧化透明质酸得到，所述氧化剂为高碘酸钠、碱式碳酸铜、铬酐吡啶盐酸盐和四乙酸铅中的任意一种或两种的混合物。
8.根据权利要求1所述的一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中多巴胺接枝醛基化透明质酸、丝素蛋白与明胶的质量比为(1～7):(2～7):(10～20)。
9.根据权利要求1所述的一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶的制备方法，其特征在于，所述S3中可溶性铁盐中Fe3+与多巴胺中邻苯二酚的摩尔比为1:(2～5)。
10.一种透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶，其特征在于，通过权利要求1-9任意一项所述的方法制得，所述透明质酸/丝素蛋白双交联可注射水凝胶粘附力为25±0.6～36±2.3KPa。
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