CN104910396A - 一种可注射性双交联透明质酸水凝胶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种可注射性双交联透明质酸水凝胶及其制备方法，先合成醛基化透明质酸及侧链中含有二硫键的氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸，然后将二者和水溶性光引发剂一起混合均匀，进行光化学聚合，即可获得可注射性双交联透明质酸水凝胶。该方法具有原料易得、反应条件温和、反应时间短、工艺简单等优点。制得的水凝胶由希夫碱交联和光交联两种交联机制形成，且这两种交联网络是连接在一起的。该水凝胶交联网链中含二硫键和希夫碱，具有还原和pH双重敏感性。本发明制得的透明质酸水凝胶力学性能、微观结构、降解性能、溶胀性能等可灵活调控，且具有可注射性，在细胞递送、组织工程和三维细胞培养等方面具有应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种可注射性双交联透明质酸水凝胶及其制备方法。
背景技术
由于先天畸形、肿瘤、创伤和手术导致的人体组织器官功能衰退或者丧失，是临床中经常遇到的问题，现状是组织修复用供体供应不足，导致很多患者无法得到及时治疗。近年发展起来的组织工程技术在组织修复及器官功能重建方面发挥着越来越重要的作用。透明质酸水凝胶具有可降解、生物相容性良好、溶胀比高、结构高度类似于细胞外基质等特点，是很有发展潜力的组织工程支架材料，在生物医用材料领域引起人们巨大兴趣。透明质酸是由(β-l-4)D-葡萄糖醛酸和(β-l-3)N-乙酰基-D-氨基葡萄糖为二糖单位的以β-l,3和β-l,4糖苷链交替连接组成的一种线性粘多糖，广泛存在于人体皮肤、关节液、细胞外基质等中，在体内具有保持水分、促进细胞自我修复和软骨形成等作用。透明质酸能与众多细胞受体(如CD44，CD54等)特异结合，可以调节细胞黏附、增殖与分化。透明质酸可修饰位点多，可在简单温和条件下改性，在体内可被透明质酸酶降解为可被人体吸收的葡糖糖，使透明质酸及其改性产物在药物控制释放，以及软骨、血管、神经、皮肤等组织修复中具有良好应用前景。然而，透明质酸在体内吸收速度太快，在组织中易扩散、停留时间短、难以稳定存在，极大限制了透明质酸的实际应用，因此，需要对透明质酸进行功能化修饰改性，拓展其应用范围，最大限度地发挥其价值。
传统透明质酸水凝胶是采用小分子交联剂通过化学交联形成的，普遍存在机械强度低、网络结构不均匀、降解速度可控性差等问题，尤其是小分子交联剂存在一定的细胞毒性[Zhu B,GeCL,Gu QS.Gas chromatography analysis of divinylsulfone in cross-linked hyaluronan gels.Progress in Biomedical Engineering,2008,29:26-28]，限制了透明质酸水凝胶在组织修复中的应用。为克服这些缺点，人们致力于开发高分子交联剂、双网络或互穿网络型水凝胶。常用的大分子交联剂为经氧化得到的醛基化多糖分子，如醛基化纤维素、醛基化海藻酸酸钠、醛基化壳聚糖、醛基化透明质酸等，以及一些可与透明质酸衍生物发生点击化学或可逆结合-断裂化学键的多官能团大分子，如双/多端羰基、双键、巯基的聚乙二醇等。这些大分子交联剂不仅起到交联透明质酸或其衍生物的作用，还可有效降低或避免小分子交联剂的潜在毒性。为了提高透明质酸水凝胶强度和模量，利用合成高分子与透明质酸一起制备双网络或互穿网络结构的复合水凝胶，是目前主流的技术手段[Jha AK,Xu X,Duncan RL,et al.Controlling the adhesion anddifferentiation of mesenchymal stem cells using hyaluronic acid-based,doubly crosslinked networks.Biomaterials,2011,32:2466-2478]。与单一交联水凝胶相比，复合水凝胶在微观结构均匀性、机械性能、弹性能力等方面均可得到明显改善，如由聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)和甲基丙烯酸甘油酯改性透明质酸形成的双网络水凝胶的断裂应力比纯透明质酸水凝胶高10倍作用[WengLH,Gouldstone A,WuYH,et al.Mechanically strong double network photocrosslinked hydrogels fromN,N-dimethylacrylamide and glycidyl methacrylated hyaluronan.Biomaterials,2008,29:2153-2163]。然而，这种双网络水凝胶中含有大量不可降解的高分子材料聚(N,N-二甲基丙烯酰胺)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可注射性双交联透明质酸水凝胶及其制备方法。该方法中水凝胶的两种交联反应过程可一步完成，制得的水凝胶具有良好的力学性能和微观结构均匀性，以及还原/pH敏感的降解特性，可满足注射型细胞递送、组织工程和细胞三维培养等对水凝胶性能的要求。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种可注射性双交联透明质酸水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸和水溶性光引发剂溶于蒸馏水中，得到氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸溶液，然后加入醛基化透明质酸水溶液，混合均匀后经紫外光辐照，即得到可注射性双交联透明质酸水凝胶；其中氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸的侧链中含有二硫键，水溶性光引发剂的用量为氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸质量的0.05％～0.5％，氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸与醛基化透明质酸水溶液中的醛基化透明质酸的质量比为(4～16)：1。
所述的氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸溶液的质量百分浓度为2.5％～3.5％，氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸溶液和醛基化透明质酸水溶液的体积比为9：1。
所述的紫外光辐照时间为30s～8min，紫外光辐照时的中心波长为365nm、光能量密度为1200mJ/cm2～1500mJ/cm2、辐照距离为5～20cm。
所述的水溶性光引发剂为2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、2-氧化戊二酸或1-羟基环己基苯基丙酮。
所述的氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸的制备方法如下：
1)配制透明质酸水溶液，再向其中依次加入用量为透明质酸重复单元摩尔数0.24～0.72倍的N-羟基琥珀酰亚胺、2～10倍的氨基化剂和0.2～0.6倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，然后将pH值调至5.0～5.5，在室温下搅拌反应24～60小时；反应结束后，反应体系依次经透析和冷冻干燥，得到氨基功能化透明质酸；
2)配制氨基功能化透明质酸水溶液，然后加入透明质酸重复单元摩尔数0.1～0.4倍的甲基丙烯酸缩水甘油酯，将pH值调至8.0，在65℃～85℃下搅拌反应3～8小时，反应结束后，反应体系依次经透析和冷冻干燥，得到氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸。
所述的氨基化剂为含二硫键的二元胺(如胱胺、胱氨酸二甲酯或3,3'-二硫代二丙酰肼)。
所述的氨基功能化透明质酸水溶液的质量百分浓度为0.2％～2％；
所述步骤1)中用NaOH溶液和盐酸调节pH值，步骤2)中用NaOH溶液调节pH值。
所述的醛基化透明质酸制备方法如下：
配制透明质酸水溶液，然后向其中加入高碘酸钠水溶液，得到混合溶液，其中混合溶液中高碘酸钠的摩尔量与透明质酸的摩尔量相同，将混合溶液在室温下避光搅拌反应6～18小时，再加入混合溶液体积2％的乙二醇，继续反应0.5～2小时，反应结束后，反应体系依次经透析和冷冻干燥，得到醛基化透明质酸。
所述的透明质酸水溶液的质量百分浓度为0.2％～2％，透明质酸的分子量为30万～100万；
所述透析是用去离子水透析3天，透析所用的透析袋的截留分子量为3500Da；
所述冷冻干燥为先在零下20℃保持72小时，再在20℃保持4小时。
制得的可注射性双交联透明质酸水凝胶为多孔结构，其平均孔径为100μm，压缩模量为7.4kPa～18.9kPa。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明提供的可注射性双交联透明质酸水凝胶的制备方法，以生物相容性优异的醛基化透明质酸作为大分子交联剂，将其与侧链中含有二硫键的氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸和水溶性光引发剂混合均匀后实施紫外光辐照交联，即可直接得到可注射性双交联透明质酸水凝胶。该方法具有原料易得、反应条件温和(室温进行)、反应时间短(数分钟内完成)、工艺简单(一步完成)等优点。该双交联透明质酸水凝胶由希夫碱交联和光交联两种交联机制形成，两种交联反应过程可一步完成，该双交联透明质酸水凝胶具有双交联网络结构，并且构成这两种交联网络结构的物质均为透明质酸，两种交联网络之间通过化学键连接在一起，具有良好的力学性能和微观结构均匀性。该水凝胶具有可注射性及还原/pH敏感的降解特性，与交联密度结合，能够很好地实现透明质酸水凝胶降解性能的调控。
本发明提供的可注射性双交联透明质酸水凝胶，其交联网链中含有对pH敏感的希夫碱和对还原敏感的二硫键，可响应其变化而发生降解/解离，具有还原和pH双重敏感性。该双交联透明质酸水凝胶独特的双网络结构和pH/还原敏感的解离机制，赋予其优异的生物相容性、良好的力学性能和结构稳定性、灵活可调的降解性能等。因此本发明制得的双交联透明质酸水凝胶的力学性能、微观结构、降解性能、溶胀性能等可灵活调控，且具有可注射性，还原/pH敏感性、高强度、降解速度可控等特点。该双交联透明质酸水凝胶既可用于体外培养细胞，也可实现体内注射应用，可满足注射型细胞递送、组织工程和细胞三维培养等生物医用领域对水凝胶性能的要求，具有广阔的应用前景。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸的氢核磁共振图谱。
图2为本发明实施例1制备的双交联透明质酸水凝胶的微观结构照片。
图3为本发明实施例1制备的双交联透明质酸水凝胶压缩应力-应变曲线。
图4为本发明实施例1制备的双交联透明质酸水凝胶和单纯希夫碱交联水凝胶流变学性能对比图。
图5为本发明实施例1制备的双交联透明质酸水凝胶和原料透明质酸在透明质酸酶作用下的降解性能。
具体实施方式
下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明并不限于此。
实施例1
氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸的制备：
1)配制质量百分浓度为1％的透明质酸(分子量为60万)水溶液，接着依次加入N-羟基琥珀酰亚胺、3,3'-二硫代二丙酰肼和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，其用量分别为透明质酸重复单元摩尔数的0.7、4和0.6倍；然后，利用浓度为1mol/L的NaOH溶液和盐酸将pH调至5.2，在室温下搅拌反应36小时；反应结束后，反应体系用去离子水透析3天(透析袋截留分子量为3500Da，以下同)，经零下20℃/72小时和20℃/4小时冷冻干燥得到氨基功能化透明质酸；
2)配制质量百分浓度为1％的氨基功能化透明质酸水溶液，然后加入透明质酸重复单元数0.2倍的甲基丙烯酸缩水甘油酯，用浓度为1mol/L的NaOH溶液将pH调至8.0，在70℃下磁力搅拌反应6小时，再经去离子水透析3天；最后，对透析后的产物溶液进行冷冻干燥(零下20℃保持72小时、20℃保持4小时)，得到氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸。
醛基化透明质酸的制备：
在质量百分浓度为1％的透明质酸(分子量为60万)水溶液中，加入等摩尔量的高碘酸钠水溶液，在磁力搅拌下室温避光反应8小时，接着加入溶液体积2％的乙二醇，继续反应1小时，再用去离子水透析3天，最后经零下20℃/72小时和20℃/4小时冷冻干燥，得到醛基化透明质酸。
可注射双交联透明质酸水凝胶的制备：
将氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸和水溶性光引发剂2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮溶于蒸馏水中，得到质量百分浓度为3.5％的氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸溶液，然后加入醛基化透明质酸水溶液，混合均匀后紫外光(中心波长为365nm、光能量密度为1200mJ/cm2、辐照距离为15cm)辐照5分钟，即得到可注射性双交联透明质酸水凝胶。其中，水溶性光引发剂用量为氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸质量的0.5％，氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸溶液和醛基化透明质酸溶液的体积比为9：1，氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸和醛基化透明质酸质量比为4.4：1。
图1为实施例1制备的氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸的氢核磁共振图谱。由图1可以看出，1.9ppm、3.30～3.90ppm和4.40～4.60ppm处的质子信号分别为透明质酸中C(＝O)CH3、H-2,3,4,5,6和H-1的化学位移；2.58ppm、3.02ppm和1.82ppm、5.63ppm、5.92ppm处的质子信号为碳碳双键相邻质子以及3,3'-二硫代二丙酰肼中各质子的化学位移。这些结果证实合成了氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸。
图2为实施例1制备的双交联透明质酸水凝胶的微观结构照片。由图2可以看出，该水凝胶呈现多孔结构形貌，孔径大小比较均匀，平均孔径约为100μm。
图3为实施例1制备的双交联透明质酸水凝胶的压缩应力-应变曲线。由图3可以看出，该水凝胶的压缩模量为16.1kPa，具有较好的弹性形变恢复能力。
图4为实施例1制备的双交联透明质酸水凝胶和单纯希夫碱交联水凝胶流变学性能对比图。由图4可以看出，这两种水凝胶的储能模量均远大于损耗模量，说明它们均具有良好的弹性性能；其中，本发明制得的双交联透明质酸水凝胶储能模量显著大于希夫碱交联形成的水凝胶，说明本发明制得的双交联形成的透明质酸水凝胶具有更好的弹性性能。
图5为实施例1制备的双交联透明质酸水凝胶和原料透明质酸在透明质酸酶作用下的降解性能。由图5可以看出，透明质酸原料第1天降解率就高达60％，远大于水凝胶的降解速度；在降解期间，水凝胶降解速度较为恒定。这说明，可以利用交联度灵活控制水凝胶降解速度。
实施例2
氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸的制备：
1)配制质量百分浓度为0.2％的透明质酸(分子量为100万)水溶液，接着依次加入N-羟基琥珀酰亚胺、胱胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，其用量分别为透明质酸重复单元摩尔数的0.24、10和0.2倍；然后，利用浓度为1mol/L的NaOH溶液和盐酸将pH调至5.0，在室温下搅拌反应24小时；反应结束后，反应体系用去离子水透析3天(透析袋截留分子量为3500Da，以下同)，经零下20℃/72小时和20℃/4小时冷冻干燥得到氨基功能化透明质酸；
2)配制质量百分浓度为0.5％的氨基功能化透明质酸水溶液，然后加入透明质酸重复单元数0.15倍的甲基丙烯酸缩水甘油酯，用浓度为1mol/L的NaOH溶液将pH调至8.0，在85℃下磁力搅拌反应3小时，再经去离子水透析3天；最后，对透析后的产物溶液进行冷冻干燥(零下20℃保持72小时、20℃保持4小时)，得到氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸。
醛基化透明质酸的制备：
在质量百分浓度为1％的透明质酸(分子量为100万)水溶液中，加入等摩尔量高碘酸钠的水溶液，在磁力搅拌下室温避光反应18小时，接着加入溶液体积2％的乙二醇，继续反应2小时，再用去离子水透析3天，最后经零下20℃/72小时和20℃/4小时冷冻干燥，得到醛基化透明质酸。
可注射双交联透明质酸水凝胶的制备：
将氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸和水溶性光引发剂2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮溶于蒸馏水中，得到质量百分浓度为3.5％的溶液，然后加入醛基化透明质酸水溶液，混合均匀后紫外光(中心波长为365nm、光能量密度为1200mJ/cm2、辐照距离为15cm)辐照3分钟，即得到可注射性双交联透明质酸水凝胶。其中，水溶性光引发剂用量为氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸质量的0.3％，氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸溶液和醛基化透明质酸溶液的体积比为9：1，氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸和醛基化透明质酸质量比为8：1。
实施例3
氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸的制备：
1)配制质量百分浓度为2％的透明质酸(分子量为80万)水溶液，接着依次加入N-羟基琥珀酰亚胺、胱氨酸二甲酯和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，其用量分别为透明质酸重复单元摩尔数的0.5、6和0.4倍；然后，利用浓度为1mol/L的NaOH溶液和盐酸将pH调至5.5，在室温下搅拌反应60小时；反应结束后，反应体系用去离子水透析3天(透析袋截留分子量为3500Da，以下同)，经零下20℃/72小时和20℃/4小时冷冻干燥得到氨基功能化透明质酸；
2)配制质量百分浓度为1.5％的氨基功能化透明质酸水溶液，然后加入透明质酸重复单元数0.4倍的甲基丙烯酸缩水甘油酯，用浓度为1mol/L的NaOH溶液将pH调至8.0，在70℃下磁力搅拌反应6小时，再经去离子水透析3天；最后，对透析后的产物溶液进行冷冻干燥(零下20℃保持72小时、20℃保持4小时)，得到氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸。
醛基化透明质酸的制备：
在质量百分浓度为0.8％的透明质酸(分子量为80万)水溶液中，加入等摩尔量高碘酸钠的水溶液，在磁力搅拌下室温避光反应6小时，接着加入溶液体积2％的乙二醇，继续反应0.5小时，再用去离子水透析3天，最后经零下20℃/72小时和20℃/4小时冷冻干燥，得到醛基化透明质酸。
可注射双交联透明质酸水凝胶的制备：
将氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸和水溶性光引发剂2-氧化戊二酸溶于蒸馏水中，得到质量百分浓度为3％的溶液，然后加入醛基化透明质酸水溶液，混合均匀后紫外光(中心波长为365nm、光能量密度为1500mJ/cm2、辐照距离为15cm)辐照6分钟，即得到可注射性双交联透明质酸水凝胶。其中，水溶性光引发剂用量为氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸质量的0.2％，氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸溶液和醛基化透明质酸溶液的体积比为9：1，氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸和醛基化透明质酸质量比为7：1。
实施例4
氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸的制备：
1)配制质量百分浓度为1.2％的透明质酸(分子量为100万)水溶液，接着依次加入N-羟基琥珀酰亚胺、胱胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，其用量分别为透明质酸重复单元摩尔数的0.72、10和0.6倍；然后，利用浓度为1mol/L的NaOH溶液和盐酸将pH调至5.3，在室温下搅拌反应24小时；反应结束后，反应体系用去离子水透析3天(透析袋截留分子量为3500Da，以下同)，经零下20℃/72小时和20℃/4小时冷冻干燥得到氨基功能化透明质酸；
2)配制质量百分浓度为0.5％的氨基功能化透明质酸水溶液，然后加入透明质酸重复单元数0.4倍的甲基丙烯酸缩水甘油酯，用浓度为1mol/L的NaOH溶液将pH调至8.0，在65℃下磁力搅拌反应8小时，再经去离子水透析3天；最后，对透析后的产物溶液进行冷冻干燥(零下20℃保持72小时、20℃保持4小时)，得到氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸。
醛基化透明质酸的制备：
在质量百分浓度为1％的透明质酸(分子量为100万)水溶液中，加入等摩尔量高碘酸钠的水溶液，在磁力搅拌下室温避光反应18小时，接着加入溶液体积2％的乙二醇，继续反应1.5小时，再用去离子水透析3天，最后经零下20℃/72小时和20℃/4小时冷冻干燥，得到醛基化透明质酸。
可注射双交联透明质酸水凝胶的制备：
将氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸和水溶性光引发剂1-羟基环己基苯基丙酮溶于蒸馏水中，得到质量百分浓度为2.5％的溶液，然后加入醛基化透明质酸水溶液，混合均匀后紫外光(中心波长为365nm、光能量密度为1400mJ/cm2、辐照距离为15cm)辐照3分钟，即得到可注射性双交联透明质酸水凝胶。其中，水溶性光引发剂用量为氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸质量的0.5％，氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸溶液和醛基化透明质酸溶液的体积比为9：1，氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸和醛基化透明质酸质量比为12：1。
实施例5
氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸的制备：
1)配制质量百分浓度为0.6％的透明质酸(分子量为50万)水溶液，接着依次加入N-羟基琥珀酰亚胺、3,3'-二硫代二丙酰肼和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，其用量分别为透明质酸重复单元摩尔数的0.6、7.5和0.5倍；然后，利用浓度为1mol/L的NaOH溶液和盐酸将pH调至5.4，在室温下搅拌反应48小时；反应结束后，反应体系用去离子水透析3天(透析袋截留分子量为3500Da，以下同)，经零下20℃/72小时和20℃/4小时冷冻干燥得到氨基功能化透明质酸；
2)配制质量百分浓度为0.8％的氨基功能化透明质酸水溶液，然后加入透明质酸重复单元数0.3倍的甲基丙烯酸缩水甘油酯，用浓度为1mol/L的NaOH溶液将pH调至8.0，在75℃下磁力搅拌反应5小时，再经去离子水透析3天；最后，对透析后的产物溶液进行冷冻干燥(零下20℃保持72小时、20℃保持4小时)，得到氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸。
醛基化透明质酸的制备：
在质量百分浓度为1.3％的透明质酸(分子量为50万)水溶液中，加入等摩尔量高碘酸钠的水溶液，在磁力搅拌下室温避光反应10小时，接着加入溶液体积2％的乙二醇，继续反应1小时，再用去离子水透析3天，最后经零下20℃/72小时和20℃/4小时冷冻干燥，得到醛基化透明质酸。
可注射双交联透明质酸水凝胶的制备：
将氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸和水溶性光引发剂2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮溶于蒸馏水中，得到质量百分浓度为2.8％的溶液，然后加入醛基化透明质酸水溶液，混合均匀后紫外光(中心波长为365nm、光能量密度为1300mJ/cm2、辐照距离为10cm)辐照4.5分钟，即得到可注射性双交联透明质酸水凝胶。其中，水溶性光引发剂用量为氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸质量的0.5％，氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸溶液和醛基化透明质酸溶液的体积比为9：1，氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸和醛基化透明质酸质量比为16：1。
实施例6
氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸的制备：
1)配制质量百分浓度为1.5％的透明质酸(分子量为30万)水溶液，接着依次加入N-羟基琥珀酰亚胺、胱胺和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，其用量分别为透明质酸重复单元摩尔数的0.3、2和0.3倍；然后，利用浓度为1mol/L的NaOH溶液和盐酸将pH调至5.1，在室温下搅拌反应30小时；反应结束后，反应体系用去离子水透析3天(透析袋截留分子量为3500Da，以下同)，经零下20℃/72小时和20℃/4小时冷冻干燥得到氨基功能化透明质酸；
2)配制质量百分浓度为2％的氨基功能化透明质酸水溶液，然后加入透明质酸重复单元数0.1倍的甲基丙烯酸缩水甘油酯，用浓度为1mol/L的NaOH溶液将pH调至8.0，在80℃下磁力搅拌反应4小时，再经去离子水透析3天；最后，对透析后的产物溶液进行冷冻干燥(零下20℃保持72小时、20℃保持4小时)，得到氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸。
醛基化透明质酸的制备：
在质量百分浓度为2％的透明质酸(分子量为30万)水溶液中，加入等摩尔量高碘酸钠的水溶液，在磁力搅拌下室温避光反应12小时，接着加入溶液体积2％的乙二醇，继续反应1.8小时，再用去离子水透析3天，最后经零下20℃/72小时和20℃/4小时冷冻干燥，得到醛基化透明质酸。
可注射双交联透明质酸水凝胶的制备：
将氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸和水溶性光引发剂1-羟基环己基苯基丙酮溶于蒸馏水中，得到质量百分浓度为3.2％的溶液，然后加入醛基化透明质酸水溶液，混合均匀后紫外光(中心波长为365nm、光能量密度为1350mJ/cm2、辐照距离为5cm)辐照30秒，即得到可注射性双交联透明质酸水凝胶。其中，水溶性光引发剂用量为氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸质量的0.05％，氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸溶液和醛基化透明质酸溶液的体积比为9：1，氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸和醛基化透明质酸质量比为4：1。
实施例7
氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸的制备：
1)配制质量百分浓度为1.8％的透明质酸(分子量为40万)水溶液，接着依次加入N-羟基琥珀酰亚胺、3,3'-二硫代二丙酰肼和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，其用量分别为透明质酸重复单元摩尔数的0.4、5和0.35倍；然后，利用浓度为1mol/L的NaOH溶液和盐酸将pH调至5.25，在室温下搅拌反应42小时；反应结束后，反应体系用去离子水透析3天(透析袋截留分子量为3500Da，以下同)，经零下20℃/72小时和20℃/4小时冷冻干燥得到氨基功能化透明质酸；
2)配制质量百分浓度为0.2％的氨基功能化透明质酸水溶液，然后加入透明质酸重复单元数0.25倍的甲基丙烯酸缩水甘油酯，用浓度为1mol/L的NaOH溶液将pH调至8.0，在68℃下磁力搅拌反应7小时，再经去离子水透析3天；最后，对透析后的产物溶液进行冷冻干燥(零下20℃保持72小时、20℃保持4小时)，得到氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸。
醛基化透明质酸的制备：
在质量百分浓度为0.2％的透明质酸(分子量为40万)水溶液中，加入等摩尔量高碘酸钠的水溶液，在磁力搅拌下室温避光反应15小时，接着加入溶液体积2％的乙二醇，继续反应1.2小时，再用去离子水透析3天，最后经零下20℃/72小时和20℃/4小时冷冻干燥，得到醛基化透明质酸。
可注射双交联透明质酸水凝胶的制备：
将氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸和水溶性光引发剂2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮溶于蒸馏水中，得到质量百分浓度为2.7％的溶液，然后加入醛基化透明质酸水溶液，混合均匀后紫外光(中心波长为365nm、光能量密度为1450mJ/cm2、辐照距离为20cm)辐照8分钟，即得到可注射性双交联透明质酸水凝胶。其中，水溶性光引发剂用量为氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸质量的0.1％，氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸溶液和醛基化透明质酸溶液的体积比为9：1，氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸和醛基化透明质酸质量比为10：1。
Claims (10)
1.一种可注射性双交联透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸和水溶性光引发剂溶于蒸馏水中，得到氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸溶液，然后加入醛基化透明质酸水溶液，混合均匀后经紫外光辐照，即得到可注射性双交联透明质酸水凝胶；其中氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸的侧链中含有二硫键，水溶性光引发剂的用量为氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸质量的0.05％～0.5％，氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸与醛基化透明质酸水溶液中的醛基化透明质酸的质量比为(4～16)：1。
2.根据权利要求1所述的可注射性双交联透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸溶液的质量百分浓度为2.5％～3.5％，氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸溶液和醛基化透明质酸水溶液的体积比为9：1。
3.根据权利要求1所述的可注射性双交联透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的紫外光辐照时间为30s～8min，紫外光辐照时的中心波长为365nm、光能量密度为1200mJ/cm2～1500mJ/cm2、辐照距离为5～20cm。
4.根据权利要求1所述的可注射性双交联透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的水溶性光引发剂为2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、2-氧化戊二酸或1-羟基环己基苯基丙酮。
5.根据权利要求1所述的可注射性双交联透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸的制备方法如下：
1)配制透明质酸水溶液，再向其中依次加入用量为透明质酸重复单元摩尔数0.24～0.72倍的N-羟基琥珀酰亚胺、2～10倍的氨基化剂和0.2～0.6倍的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，然后将pH值调至5.0～5.5，在室温下搅拌反应24～60小时；反应结束后，反应体系依次经透析和冷冻干燥，得到氨基功能化透明质酸；
2)配制氨基功能化透明质酸水溶液，然后加入透明质酸重复单元摩尔数0.1～0.4倍的甲基丙烯酸缩水甘油酯，将pH值调至8.0，在65℃～85℃下搅拌反应3～8小时，反应结束后，反应体系依次经透析和冷冻干燥，得到氨基/甲基丙烯酰双功能化透明质酸。
6.根据权利要求5所述的可注射性双交联透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的氨基化剂为含二硫键的二元胺。
7.根据权利要求5所述的可注射性双交联透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的氨基功能化透明质酸水溶液的质量百分浓度为0.2％～2％；
所述步骤1)中用NaOH溶液和盐酸调节pH值，步骤2)中用NaOH溶液调节pH值。
8.根据权利要求1所述的可注射性双交联透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的醛基化透明质酸制备方法如下：
配制透明质酸水溶液，然后向其中加入高碘酸钠水溶液，得到混合溶液，其中混合溶液中高碘酸钠的摩尔量与透明质酸的摩尔量相同，将混合溶液在室温下避光搅拌反应6～18小时，再加入混合溶液体积2％的乙二醇，继续反应0.5～2小时，反应结束后，反应体系依次经透析和冷冻干燥，得到醛基化透明质酸。
9.根据权利要求5或8所述的可注射性双交联透明质酸水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的透明质酸水溶液的质量百分浓度为0.2％～2％，透明质酸的分子量为30万～100万；
所述透析是用去离子水透析3天，透析所用的透析袋的截留分子量为3500Da；
所述冷冻干燥为先在零下20℃保持72小时，再在20℃保持4小时。
10.权利要求1-9中任意一项所述的可注射性双交联透明质酸水凝胶的制备方法制得的可注射性双交联透明质酸水凝胶，其特征在于：该双交联透明质酸水凝胶为多孔结构，其平均孔径为100μm，压缩模量为7.4kPa～18.9kPa。
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